Bula do Ácido Carglúmico

Ácido Carglúmico é indicado no tratamento de:

• Hiperamonemia provocada por uma deficiência primária de N-acetilglutamato sintase;
• Hiperamonemia provocada por acidemia isovalérica;
• Hiperamonemia provocada por acidemia metilmalônica;
• Hiperamonemia provocada por acidemia propiônica.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.

Este medicamente destina-se exclusivamente a administração por via oral (ingestão ou através de uma seringa via um tubo nasogástrico, se necessário).

Com base em dados farmacocinéticos e na experiência clínica, recomenda-se distribuir a dose diária total em duas a quatro doses, a administrar antes das refeições. A divisão dos comprimidos em metades possibilita a maior parte dos ajustes posológicos necessários. Ocasionalmente, o uso de um quarto dos comprimidos pode ser igualmente útil para ajustar a posologia indicada pelo médico.

Os comprimidos têm de ser dissolvidos num mínimo de 5-10 ml de água e ingeridos de imediato ou administrados através de uma pressão rápida através de uma seringa via um tubo nasogástrico.

A suspensão apresenta um sabor ligeiramente ácido.

O tratamento com Ácido Carglúmico deverá ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de alterações do metabolismo.

Posologia do Ácido Carglúmico

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Para deficiência de N-acetilglutamato sintase

Com base na experiência clínica, o tratamento pode ser iniciado logo no primeiro dia de vida.

A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.

A dose deve ser ajustada individualmente, de forma a manter concentrações plasmáticas normais de amônia.

A longo prazo, talvez não seja necessário aumentar a dose de acordo com o peso corporal, desde que o controle metabólico adequado seja assegurado; as doses diárias variam entre 10 mg/kg e 100 mg/kg.

Teste de resposta ao ácido carglúmico

É aconselhável testar individualmente a capacidade de resposta ao ácido carglúmico antes de iniciar qualquer tratamento a longo prazo. Como exemplos:

• Numa criança comatosa, iniciar com uma dose de 100 a 250 mg/kg/dia e determinar a concentração de amônia no plasma, pelo menos antes de cada administração; deverá normalizar no prazo de algumas horas após início do Ácido Carglúmico;
• Num paciente com hiperamonemia moderada, administrar uma dose de teste de 100 a 200 mg/kg/dia, durante 3 dias com um consumo constante de proteínas e realização de repetidas determinações da concentração plasmática de amônia (antes e 1 hora depois da refeição); ajustar a dose de forma a manter concentrações normais de amônia no plasma.

Para acidemia isovalérica, acidemia metilmalônica e acidemia propiônica

O tratamento deve ser iniciado quando ocorre hiperamonemia em pacientes com acidemia orgânica. A dose diária inicial deve ser de 100 mg/kg, até 250 mg/kg, se necessário.

A dose deverá então ser ajustada individualmente, para manter níveis plasmáticos normais de amônia.

As reações adversas relatadas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1000 a <1/100);
• Rara (≥ 1/10000 a < 1/1000);
• Muito rara (< 1/10000); ou
• Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Efeitos indesejáveis na deficiência de N-acetilglutamato sintase
Exames Complementares de Diagnóstico	Incomum: aumento das transaminases
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas	Comum: aumento da sudação
	Desconhecido: erupção cutânea
Efeitos indesejáveis na acidemia orgânica
Cardiopatias	Incomum: bradicardia
Doenças gastrointestinais	Incomum: diarreia, vômitos
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Incomum: pirexia
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas	Desconhecido: erupção cutânea

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed , ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Num paciente tratado com ácido carglúmico, no qual a dose foi aumentada até 750 mg/kg/dia, ocorreram sintomas de intoxicação que podem ser caracterizados como uma reação simpatomimética: taquicardia, sudorese profusa, aumento da secreção brônquica, aumento da temperatura do corpo e agitação. Estes sintomas são sanados com a redução da dose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos de interação.

Monitoramento terapêutico

As concentrações plasmáticas de amônia e aminoácidos deverão ser mantidas dentro dos limites normais.

Qualquer episódio de hiperamonemia sintomática aguda deve ser tratado como uma emergência com risco de vida.

O tratamento de hiperamonemia grave pode necessitar de diálise, preferencialmente hemodiálise e/ou hemofiltração, para reduzir a concentração plasmática de amônia. A hiperamonemia não tratada pode resultar em danos cerebrais e morte, e o uso imediato de todas as terapias necessárias para reduzir o nível de amônia plasmática e essencial.

Uma vez que o hiperamonemia na deficiência de NAGS e o resultado do desequilíbrio entre a capacidade de detoxificação da amônia e o catabolismo proteico, a restrição completa de proteína durante um episódio de hiperamonemia aguda e recomendada apenas por 12 a 36 horas enquanto maximiza a suplementação calórica para reverter o catabolismo. A proteína deve ser reintroduzida o mais cedo possível, após a melhora das anomalias metabólicas e clinicas neste contexto. Durante o tratamento a longo prazo, a restrição de proteínas na dieta deve ser instituída para manter o nível de amônia no sangue dentro de uma escala aceitável por idade.

Monitorização contínua do nível de amônia plasmática, estado neurológico, parâmetros de crescimento, ingestão de proteínas/estado nutricional (tanto durante episódios agudos de hiperamonemia como a longo prazo) e testes laboratoriais relevantes em pacientes fazendo uso de Ácido Carglúmico devem ser parte de avaliação da resposta clinica ao tratamento.

Como os dados de que dispomos sobre a segurança do ácido carglúmico são escassos, recomenda-se uma monitorização sistemática das funções hepática, renal e cardíaca e dos parâmetros hematológicos.

Controle nutricional

A restrição de proteínas e a administração de suplementos de arginina podem ser indicadas no caso de uma tolerância baixa às proteínas.

Populações especiais

Gravidez (Categoria C)

Não há dados clínicos sobre o uso de ácido carglúmico em mulheres grávidas.

Estudos em animais revelaram uma toxicidade mínima em relação ao desenvolvimento (ver dados de segurança préclínica). Este medicamento só deve ser receitado a mulheres grávidas com muita precaução.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Apesar de não se saber se o ácido carglúmico é excretado no leite humano, a sua presença foi detectada no leite de ratos fêmeas lactantes (ver dados de segurança pré-clínica). Por esta razão a amamentação está contraindicada durante a utilização de ácido carglúmico.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Resultados de Eficácia

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Dados de Segurança pré-clínica

Os estudos de segurança farmacológica demonstraram que Ácido Carglúmico administrado por via oral, nas doses de 250, 500, 1000 mg/kg, não tem qualquer efeito estatisticamente significativo sobre a respiração, sistema nervoso central e sistema cardiovascular.

Ácido Carglúmico não revelou qualquer atividade mutagênica significativa, numa bateria de testes de genotoxicidade realizada in vitro (teste de Ames, analise metafásica de linfócitos humanos) e in vivo (teste de micronúcleo no rato).

Doses únicas de ácido carglúmico até 2800 mg/kg, por via oral, e 239 mg/kg por via endovenosa, não induziram mortalidade ou quaisquer sinais clínicos anômalos em ratos adultos. Em ratos recém-nascidos a receber diariamente ácido carglúmico por sonda oral ao longo de 18 dias, bem como em ratos jovens a receber diariamente ácido carglúmico ao longo de 26 semanas, o Nível Sem Efeito Observável (NOEL - No Observed Effect Level) foi determinado como correspondendo a 500 mg/kg/dia e o Nível Sem Eventos Adversos Observáveis (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) foi determinado como correspondendo a 1000 mg/kg/dia.

Não foram observados quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade tanto em machos como em fêmeas. Em ratos e coelhos, não foi observada qualquer evidencia de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade em doses até a toxicidade materna que conduziram a uma exposição cinquenta vezes superior à humana em ratos e sete vezes em coelhos. O ácido carglúmico e excretado no leite de ratos fêmeas lactantes e, apesar de os parâmetros de desenvolvimento não estarem afetados, observaram-se alguns efeitos no peso corporal / ganho de peso corporal das crias amamentadas pelas mães tratadas com 500 mg/kg/dia e uma mortalidade mais elevada das crias de mães tratadas com 2000 mg/kg/dia, uma dose que provocou toxicidade materna. As exposições sistêmicas maternas após 500 e 2000 mg/kg/dia correspondiam, respectivamente, a vinte e cinco e setenta vezes a exposição humana esperada.

Não se procedeu a realização de qualquer estudo de carcinogenicidade com ácido carglúmico.

Características Farmacológicas 

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aminoácidos e derivados; Código ATC: A16AA05.

Mecanismo de ação

O ácido carglúmico é um análogo estrutural do N-acetilglutamato, que constitui o ativador natural da carbamoil fosfato sintetase, primeira enzima do ciclo da ureia.

Foi demonstrado in vitro que o ácido carglúmico ativa a carbamoil fosfato sintetase no fígado.

Apesar da afinidade da carbamoil fosfato sintetase ao ácido carglúmico ser menor do que ao N-acetilglutamato, o ácido carglúmico revelou, in vivo, estimular a carbamoil fosfato sintetase e ser mais eficaz do que o N-acetilglutamato no que diz respeito à proteção contra a intoxicação de amônia em ratos. Esta constatação foi explicada pelas seguintes observações:

• A membrana mitocondrial é mais rapidamente permeável ao ácido carglúmico do que ao N-acetilglutamato;
• O ácido carglúmico é mais resistente do que o N-acetilglutamato a hidrólise pela aminocilase presente no citossol.

Efeitos farmacodinâmicos

Foram conduzidos outros estudos em ratos, sob diferentes condições experimentais levando a uma maior disponibilidade de amônia (jejum, dieta sem proteínas ou dieta com alto teor proteico). O ácido carglúmico revelou reduzir as concentrações de amônia no sangue e aumentar as concentrações de ureia no sangue e na urina, enquanto que o teor hepático de ativadores de carbamoil fosfato sintetase aumentou significativamente.

Eficácia clínica e segurança

Em pacientes com deficiência da N-acetilglutamato sintase, ficou demonstrado que o ácido carglúmico induz uma normalização rápida das concentrações plasmáticas de amônia, geralmente dentro de 24 horas.

Quando o tratamento foi instituído antes de qualquer lesão cerebral permanente, os pacientes exibiram um crescimento e um desenvolvimento psicomotor normais.

Em pacientes com acidemia orgânica (recém-nascidos e não recém-nascidos), o tratamento com ácido carglúmico induziu uma rápida diminuição dos níveis plasmáticos de amônia, reduzindo o risco de complicações neurológicas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do ácido carglúmico foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino utilizando tanto produtos radiomarcados como não radiomarcados.

Absorção

Após uma única dose oral de 100 mg/kg peso corporal, estima-se que cerca de 30% de ácido carglúmico seja absorvido. Para este nível de dosagem, em 12 voluntários aos quais foi administrado Ácido Carglúmico comprimidos, as concentrações plasmáticas atingiram um máximo de 2,6 μg/ml (mediana; intervalo de 1,8-4,8) após 3 horas (mediana; intervalo 2-4).

Distribuição

A curva de eliminação plasmática do ácido carglúmico é bifásica com uma fase rápida ao longo das primeiras 12 horas após a administração seguida por uma fase lenta (meia-vida terminal até 28 horas).

A difusão para os eritrócitos é inexistente. A ligação a proteínas não foi determinada.

Metabolismo

Uma fração do ácido carglúmico é metabolizada. É sugerido que, dependendo da sua atividade, a flora bacteriana intestinal pode contribuir para o início do processo de degradação levando, desta forma, a uma extensão variável do metabolismo da molécula. Um metabolito que foi identificado nas fezes é o ácido glutâmico. São detectados metabolitos no plasma com um máximo às 36-48 horas e um declínio muito lento (tempo de meia-vida de cerca de 100 horas).

O produto final do metabolismo do ácido carglúmico é o dióxido de carbono, o qual é eliminado pelos pulmões.

Eliminação

Após uma dose oral única de 100 mg/kg peso corporal, 9% da dose é excretada na forma intacta na urina e até 60% nas fezes.

As concentrações plasmáticas de ácido carglúmico foram medidas em pacientes de todas as faixas etárias, dos recém-nascidos aos adolescentes, tratados com diversas doses diárias (7 – 122 mg/kg/dia). Este intervalo mostrou ser consistente com as taxas medidas em adultos saudáveis, e mesmo em recém-nascidos. Independentemente da dose diária, as concentrações diminuíram lentamente, ao longo de 15 horas, para concentrações aproximadas de 100 ng/ml.

• Bula do Profissional do Medicamento Carbaglu^®.