Bula do Alpelisibe

Alpelisibe é indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa e homens com câncer de mama avançado ou metastático com mutação PIK3CA, receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo, em combinação com fulvestranto após progressão da doença que tenha ocorrido durante ou após o uso de terapia inicial de base endócrina.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, imediatamente após as refeições.

A dose recomendada é 300 mg (2 comprimidos revestidos na concentração de 150 mg).

As reações adversas mais comum nos pacientes tratados com Alpelisibe mais fulvestranto foram hiperglicemia, diarreia, erupção cutânea, náuseas, fadiga e astenia, diminuição do apetite, estomatite, vomito e perda de peso.

Outros eventos adversos graves e eventos classificados como importantes

Hiperglicemia

No estudo clínico de fase lIl, hiperglicemia (GPJ > 160 mg/dl) foi relatada em 184 (64,8%) pacientes. Um evento de hiperglicemia resolvido para grau ≤l (GPJ < 160 mg/dl) em 166 (88,8%) dos 187 pacientes.

Interrupções e ajustes de dose decorrentes de eventos hiperglicêmicos foram relatados em 26,8% e 28,9% dos pacientes, respectivamente no braço de Piqray mais fulvestranto.

Eventos hiperglicêmicos levando à descontinuação de Piqray e/ou do fulvestranto foram relatados em 19 (6,7%) pacientes.

Erupcão cutânea

No estado clínico de fase III, eventos de erupção cutânea (incluindo erupção maculopapular, erupção macular, erupção generalizada, erupção papular, erupção pruriginosa, dermatite e dermatite acneiforme) foram relatados em 153 (53,9%) pacientes. A erupção cutânea pode ser acompanhada de prurido e ressecamento da pele em alguns casos. A erupção cutânea foipredominantemente leve ou moderada (grau 1 ou 2) e respondeu ao tratamento. Eventos de erupção cutânea de grau máximo 2 e 3 foram relatados em 13,7% e 20,1% dos pacientes, respectivamente.

Não houve casos de erupção cutânea de grau 4 relatados. Dentre os pacientes com erupção cutânea de grau 2 ou 3, o tempo mediano até o primeiro surgimento de erupção cutânea de grau 2 ou 3 foi de 12 dias (intervalo: 2 a 220 dias). Interrupções e ajustes de dose decorrentes de erupções cutâneas foram relatados em 21,8% e 9,2% dos pacientes, respectivamente, no braço de Piqray mais fulvestranto. O tratamento com corticosteroides tópicos deve ser iniciado aos primeiros sinais de erupção cutânea e deve-se considerar o uso de corticosteroides orais em casos de erupções cutâneas moderadas a graves. Além disso, recomenda-se o uso de anti-histamínicos para o manejo dos sintomas da erupção cutânea. No estudo de fase III, dentre os pacientes que desenvolveram uma erupção cutânea, 73,9% (113/153) relataram uso de pelo menos um corticosteroide tópico e 67,3% (106/153) usaram pelo menos um anti-histamínico oral.

Corticosteroides sistêmicos foram administrados para eventos de erupção cutânea em 23% (66/284) dos pacientes. Dos pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos, 55% (36/66) receberam corticosteroides orais para erupção cutânea. Pelo menos um evento de erupção cutânea se resolveu na maioria dos pacientes (92%, 141/153). A descontinuação do tratamento com Piqray e/ou fulvestranto em decorrência de eventos de erupção cutânea ocorreu em 12 pacientes (4,2%). Um subgrupo de 86 pacientes recebeu tratamento contra a erupção cutânea, incluindo anti-histamínicos, antes do surgimento da erupção cutânea. Nesses pacientes, a erupção cutânea foi relatada com menos frequência que na população geral para todos os graus de erupção cutânea (26,7% vs. 53,9%), erupção cutânea de grau 3(11,6% vs. 20,1%) e erupção cutânea que levou à descontinuação permanente de Piqray (3,5% vs. 4,2%). Portanto, a administração de anti-histamínicos pode ser considerada como medida profilática, no
momento do início do tratamento com Piqray. Com base na gravidade da erupção cutânea, pode ser necessário interromper, reduzir ou descontinuar a dose de Piqray.

Osteonecrose da mandíbula (ONM)

No estudo clínico de fase III, foi relatada ONM em 4,2% dos pacientes (12/284) no braço de Piqray mais fulvestranto em comparação com 1,4% dos pacientes (4/287) no braço do placebo mais fulvestranto. Todos os pacientes que apresentaram ONM também haviam sido expostos a bisfosfonatos previamente ou concomitantes (por exemplo, ácido zoledrônico). Portanto, em pacientes que receberam Piqray e bisfosfonatos, um risco aumentado de desenvolvimento de ONM não pode ser excluído.

Toxicidade gastrointestinal (náusea, diarreia, vômito)

No estudo de fase III, diarreia, náusea e vômito foram relatados em 57,7%, 44,7% e 27,1% dos pacientes, respectivamente, e levaram à descontinuação de Piqray e/ou do fulvestranto em 8 (2,8%), 5 (1,8%) e 3 (1,1%) dos pacientes, respectivamente.

Eventos de diarreia de grau máximo 2 e 3 foram relatados em 18,3% e 6,7% dos pacientes, respectivamente. Não foram relatados casos de diarreia de grau 4 no estudo clínico de fase III.

Dentre os pacientes com diarreia de grau ≥ 2, o tempo mediano até o surgimento de diarreia de grau ≥ 2 foi de 46 dias (intervalo: 1 a 442 dias).

Diarreia severa e consequências clínicas, como desidratação e lesão renal aguda, foram relatadas durante o tratamento com Piqray e se resolveram com intervenção apropriada. Os pacientes devem ser tratados de acordo com o padrão de tratamento clínico local, incluindo monitoramento de eletrólitos, administração de antieméticos e medicamentos antidiarreicos e/ou reposição de líquidos e suplementos de eletrólitos, conforme clinicamente indicado. No estudo clínico de fase III, antieméticos (por exemplo, ondansetrona) e medicamentos antidiarreicos (por exemplo, loperamida) foram usados em 27/149 (18,1%) e 104/164 (63,4%) pacientes para o manejo dos sintomas.

Exames clínicos e laboratoriais

Em pacientes tratados com alpelisibe mais fulvestranto no estudo clínico de fase III, as proporções de pacientes que apresentaram anormalidades laboratoriais séricas (para as quais a frequência com Piqray mais fulvestranto excedeu à frequência com placebo mais fulvestranto em> 5%) foram as seguintes:

78,5%para glicemia aumentada, 66,9% para creatinina aumentada, 52,1% para gamaglutamil transferase aumentada, 51,8% para redução dos linfócitos, 43,7% para alanina aminotransferase aumentada, 41,5% para redução da hemoglobina, 41,9%para lipase aumentada, 26,8% para redução do cálcio corrigido, 25,7%para redução da glicose, 21,1% para aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada, 13,7% para redução do potássio, 13,7% para redução da contagem de plaquetas, 13,7% para redução da albumina e10,9% para redução do magnésio.

Há experiência limitada com superdosagem com Alpelisibe em estudos clínicos. Nos estudos clínicos, o Alpelisibe foi administrado em doses de até 450 mg uma vez ao dia. Em casos de relatos de superdosagem acidental com Alpelisibe nos estudos clínicos, os eventos adversos associados à superdosagem foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de Alpelisibe e incluíram hiperglicemia, náusea, astenia e erupção cutânea. Medidas sintomáticas gerais e de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de superdosagem, conforme o caso. Não há antídoto conhecido para o Alpelisibe.

A eliminação do alpelisibe é impulsionada principalmente por hidrólise não hepática (45%) mediada por múltiplas enzimas (esterases, amidases, colinesterase) e excreção por exportação hepatobiliar e secreção intestinal (40%). Demonstrou-se que a contribuição do CYP3A4 para o metabolismo c a eliminação geral do alpelisibe é baixa em humanos (< 15%) e, portanto, o Alpelisibe pode ser administrado sem quaisquer ajustes de dose com medicamentos inibidores ou indutores do CYP3A4.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de alpelisibe

Inibidores da BCRP

O alpelisibe é um substrato sensível da BCRP in vitro, expressa predominantemente no figado, no intestino e na barreira hematoencefálica. A BCRP está envolvida na exportação hepatobiliar e na secreção intestinal do alpelisibe, portanto, a inibição da BCRP no fígado e no intestino durante a eliminação pode levar a um aumento na exposição sistêmica de Alpelisibe. Deve-se evitar o uso de inibidores da BCRP em pacientes tratados com Alpelisibe. Se não for possível usar medicamentos alternativos, quando Alpelisibe for utilizado em combinação com inibidores da BCRP, deve-se monitorar cuidadosamente as reações adversas aumentadas.

Medicamentos que podem ter a concentração plasmática alterada pelo alpelisibe

Substratos da CYP3A4

Não são necessários ajustes de dose quando o Alpelisibe é coadministrado com substratos da CYP3A4 (por exemplo, everolimo, midazolam). Recomenda-se cautela quando o Alpelisibe é usado em combinação com substratos da CYP3A4 que também possuem uma inibição adicional dependente do tempo e indução potencial da CYP3A4 que afetam o seu próprio metabolismo (por exemplo,rifampicina, ribociclibe, encorafenibe). As exposições sistêmicas a tais autoinibidores e autoindutores de CYP3A4 podem ser diminuídas e aumentadas, respectivamente, quando o Alpelisibe é coadministrado de acordo com simulações de PBPK.

Substratos da CYP2C9 com índice terapêutico estreito

Com base em dados simulados, não são necessários ajustes de dose quando o Alpelisibe é coadministrado com substratos da CYP2C9 com um índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina). No entanto, na ausência de dados clínicos, recomenda-se cautela. Avaliações in vitro indicaram que a atividade farmacológica pode ser reduzida pelos efeitos de indução da CYP2C9 pelo alpelisibe. Com base em dados de modelos PBPK com o substrato sensível de CYP2C9 varfarina, após a coadministração do alpelisibe (300 mg uma vez ao dia por 20 dias), foi indicado que não houve indicação ou houve indução potencial fraca de alpelisibe sobre a CYP2C9.

Substratos sensíveis da CYP2B6 com índice terapêutico estreito

Substratos sensíveis da CYP2B6 (por exemplo, bupropiona) ou substratos da CYP2B6 com uma janela terapêutica estreita devem ser usados com cautela em combinação com o Alpelisibe, uma vez que o Alpelisibe pode reduzir a atividade clínica de tais medicamentos. Uma avaliação mecanística estática com substratos sensíveis da CYP2B6, como bupropiona, mostrou que se pode esperar umaredução de até 3 vezes na exposição quando coadministrados com alpelisibe. Com base em avaliação in vitro, nenhum estudo clínico foi realizado.

Interações do medicamento com alimentos

O Alpelisibe deve ser tomado imediatamente após as refeições, aproximadamente no mesmo horário todos os dias. Em indivíduos saudáveis, a coadministração do alpelisibe com alimentos resultou em aumento da ASC do alpelisibe em 77%.

Contraceptivos hormonais

Não se sabe atualmente se o alpelisibe pode reduzir a eficácia de contraceptivos hormonais de ação sistêmica.

A totalidade dos dados suporta um perfil risco-benefício favorável para alpelisibe em combinação com fulvestranto para o tratamento de mulheres na pós-menopausa e homens com câncer de mama avançado ou metastático, RH-positivo, HER2-negativo com mutação de PIK3CA após progressão da doença que tenha ocorrido durante ou após o uso de terapia inicial de base endócrina.

Segurança em grupos e situações especiais

Insuficiência renal

Com base na análise farmacocinética populacional, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal grave, uma vez que não há experiência com Alpelisibe nesta população.

Insuficiência hepática

Com base nos dados de um estudo de insuficiência hepática com participantes não oncológicos com comprometimento da função hepática, não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh A, B ou C, respectivamente).

Consultar as informações de prescrição completas do fulvestranto para modificações de dose relacionadas a insuficiência hepática.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Alpelisibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos ou mais.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

O alpelisibe é um inibidor α-específico de classe I da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3Kα). As quinases lipídicas P13K de classe I são componentes chave da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR. Mutações que promovem ganho de função no gene que codifica a subunidade αcatalítica da PI3K (PIK3CA) levam à ativação da PI3Kα manifestada pelo aumento da atividade da quinase lipídica, da ativação independente de fator de crescimento da sinalização da AKT, da transformação celular e da geração de tumores em diversos tipos de modelos pré-clínicos. In vitro, o tratamento com o alpelisibe inibiu de forma potente a fosforilação do alvo AKT no downstream da P13K, bem como de seus vários efetores downstream em células de câncer de mama e demonstrou seletividade em relação à linhagens celulares que abrigam uma mutação de PIK3CA.

In vivo, o alpelisibe mostrou tolerabilidade, bem como inibição dependente de dose e tempo da via da PI3K/AKT e inibição do crescimento tumoral dependente da dose em modelos de xenoenxertos tumorais relevantes, inclusive modelos de câncer de mama.

Demonstrou-se que a inibição da PI3K pelo tratamento com alpelisibe induz um aumento na transcrição do receptor estrogênico (RE) em células de câncer de mama e, portanto, sensibiliza tais células à inibição do RE pelo tratamento com fulvestranto. A combinação de alpelisibe e fulvestranto demonstrou maior atividade antitumoral que qualquer um dos tratamentos isolados em modelos de xenoenxerto derivados de linhagens celulares de câncer de mama RE positivas e com mutação PIK3CA (MCF-7 e KPLl).

Estudos não clínicos

A maioria dos efeitos observados do alpelisibe estavam relacionados à atividade farmacológica do alpelisibe como um inibidor específico de p110a da via da P13K, como a influência sobre a homeostase da glicose, resultando em hiperglicemia e risco de aumento da pressão arterial. A medula óssea e o tecido linfoide, o pâncreas e alguns órgãos reprodutivos em ambos os sexos foram os principais órgãos alvo de efeitos adversos que, em geral, foram reversíveis com a interrupção do tratamento. O alpelisibe não demonstrou nenhum efeito sobre as funções neuronal e pulmonar. Não foi observada evidência de irritação ou corrosão cutânea com alpelisibe.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. O alpelisibe não foi mutagênico em um teste de mutação reversa de Salmonella em cinco cepas, nem aneugênico ou clastogênico em testes in vitro de micronúcleos de células humanas e de aberração cromossômica. Além disso, um teste de micronúcleo in vivo em reticulócitos de sangue periférico, obtidos na semana 4 de um estudo de 13 semanas de toxicidade de doses repetidas em ratos, com doses de até 20 mg/kg/dia, com níveis de exposição plasmática de cerca de 1,7 vezes a exposição em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg/dia com base na ASC, foi negativo.

Estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos demonstraram que a administração oral do alpelisibe durante a organogênese induziu à embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade. Em ratos e coelhos, após a exposição pré-natal ao alpelisibe, foram observadas incidências elevadas de perda pós implantação e redução do peso fetal, bem como incidências aumentadas de anormalidades fetais, começando em exposições de doses abaixo da exposição em humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg. Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, animais fêmeas grávidas receberam doses orais de alpelisibe de até 30 mg/kg/dia durante o período de organogênese. Em ratos, a administração oral do alpelisibe foi associada à perda ou estagnação do peso corporal materno, baixa ingestão alimentar e morte embrionária com 30 mg/kg/dia, cerca de 3,2 vezes (com base na ASC) a exposição em humanos na dose máxima recomendada de 300 mg.

Baixo ganho de peso corporal materno, incidências aumentadas de ventrículo cerebral aumentado em fetos, peso fetal reduzido, diminuição da ossificação e malformações esqueléticas foram observados com 10 mg/kg/dia, o que é igual a aproximadamente 0,9 vezes abaixo da exposição em humanos com a dose máxima recomendada. Em coelhos, com doses ≥ 25 mg/kg/dia, observou-se perda de peso corporal materno com redução da ingestão alimentar. Com 15 mg/kg/dia, observou-se uma pequena variação no peso corporal. Com ≥ 15 mg/kg/dia, houve aumento das mortes e malformações embriofetais, em sua maioria relacionadas à cauda e à cabeça, e foram associadas ao aumento dos níveis de glicose sérica nas gestantes. Com 25 mg/kg/dia, observou-se redução dopeso fetal médio. A dose de 15 mg/kg/dia em coelhos é equivalente a aproximadamente cerca de 5,5 vezes (com base na ASC) a exposição atingida na dose máxima recomendada em humanos.

Em ratos e coelhos, não foram observados efeitos fetais na dose de 3 mg/kg/dia e esta foi considerada como o nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) pare anormalidades fetais.

As exposições maternas sistêmicas (ASC) no NOAEL foram 0,12 (ratos) ou 0,86 (coelhos) vezes a exposição em humanos na dose máxima recomendada de 300 mg.

Estudos clínicos

Análise de Farmacologia Clínica

Farmacocinética

A farmacocinética do alpelisibe foi investigada em pacientes sob um regime de administração oral de doses variando de 30 a 450 mg diariamente. Indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 300 a 400 mg. A farmacocinética foi comparável em pacientes oncológicos e indivíduos saudáveis. Após a administração oral do alpelisibe, o tempo mediano para atingir o picode concentração plasmática (Tmáx) variou entre 2,0 a 4,0 horas, independentemente da dose, tempo ou regime. Com base em modelos de absorção, a biodisponibilidade foi estimada como muito alta (> 99%) em condições após refeições, mas mais baixa em condições de jejum (aprox. 68,7% com uma dose de 300 mg). Pode-se esperar que níveis plasmáticos de alpelisibe no estado estacionário, após a administração diária, sejam atingidos no terceiro dia após o início do tratamento na maioria dos pacientes.

O alpelisibe se liga moderadamente a proteínas com uma função livre de 10,8% independentemente da concentração. O alpelisibe foi distribuído igualmente entre os glóbulos vermelhos do sangue e o plasma, com uma razão média sangue-plasma in vivo de 1,03. Não houve evidência de distribuição nos glóbulos vermelhos causada por metabólitos. O alpelisibe não penetrou na barreira hematoencefálica em ratos. Como o Alpelisibe é um substrato de transportadores de efluxo humano, não se espera que haja penetração da barreira hematoencefálica em humanos. O volume de distribuição do alpelisibe no estado estacionário (Vss/F) é estimado em 114 litros (CV% entre indivíduos 46%).

Estudos in vitro demonstraram que a formação por hidrólise do metabólito BZG791 por hidrólise química e enzimática de amida foi uma via metabólica importante, seguida de uma contribuiçãomenos significativa da CYP3A4. A hidrólise do alpelisibe ocorreu sistematicamente tanto por decomposição química como por hidrólise enzimática através de enzimas de alta capacidade ubiquamente expressas (esterases, amidases, colina esterase), não limitadas ao figado. Os metabólitos mediados pela CYP3A4 e as glicuronidas somaram aproximadamente 15% da dose; o BZG791 representou cerca de 40% 45% da dose. O restante da fração absorvida da dose foi excretada como alpelisibe.

O alpelisibe exibe taxa de eliminação baixa, com 9,21/h (CV% 21%), com base na análise de farmacocinética populacional em condições após refeição. A meia-vida derivada da população, independente de dose e tempo, foi de 8 a 9 horas no estado estacionário com uma dose de 300 mg uma vez ao dia. Em um estudo de equilíbrio de massa em humanos, após a administração oral, o alpelisibe e seus metabólitos foram excretados nas fezes (81,0%), principalmente através de exportação hepatobiliar e/ou secreção intestinal do alpelisibe, ou metabolizado em BZG791. A excreção na urina é pouco significativa (13,5%), com alpelisibe inalterado (2%). Após uma dose oral única de alpelisibe marcado com [14C], 94,5% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 8 dias.

Populações especiais

• Efeitos da Idade, Peso e Gênero: A análise farmacocinética populacional mostrou que não existem efeitos clinicamente relevantes da idade, do peso corporal ou do gênero sobre a exposição sistêmica do alpelisibe que possam requerer o ajuste de dose de Alpelisibe.
• Pacientes Pediátricos (abaixo de 18 anos): A farmacocinética de Alpelisibe em pacientes pediátricos não foi determinada.
• Pacientes idosos (65 anos ou mais): Dos 284 pacientes que receberam Alpelisibe no estudo de fase III (no braço de Alpelisibe mais fulvestranto), 117 pacientes tinham ≥ 65 anos de idade e 34 pacientes tinham ≥ 75 anos de idade. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e eficácia de Alpelisibe entre esses pacientes e pacientes mais jovens.
• Raça/Etnia: Análises farmacocinéticas populacionais e análises farmacocinéticas de um estudo de agente único em pacientes oncológicos japoneses mostraram que não há efeitos clinicamente relevantes da etnia sobre a exposição sistêmica de Alpelisibe. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentais após doses diárias únicas e múltiplas de Alpelisibe em pacientes japoneses foram bastante semelhantes aos parâmetros relatados na população caucasiana.
• Insuficiência renal: Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados e deve-se ter cautela. Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 117 pacientes com função renal normal (eGFR≥ 90 mL/min/1,73m²) /(CL_cr> 90 mL/min), 108 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a< 90 mL/min/1,73 m²) / (CL_cr 60 a< 90 mL/min) e 45 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a< 60 mL/min/1,73 m²), a insuficiência renal leve e moderada não teve efeito sobre a exposição ao alpelisibe.
• Insuficiência hepática: Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh A, B e C). Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática moderada e grave teve efeito negligenciável sobre a exposição ao alpelisibe. A exposição média ao alpelisibe aumentou em 1,26 vezes em pacientes com insuficiência hepática grave (IMG: 1,00 para C_máx; 1,26 para ASC_última/ASC_inf).

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 230 pacientes com função hepática normal, 45 pacientes com insuficiência hepática leve e nenhum paciente com insuficiência hepática moderada, o que corrobora com os achados do estudo específico de insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve e moderada não teve efeito sobre a exposição ao alpelisibe.

Interação farmacocinética

Com base nos resultados de estudos metabólicos in vitro de indução e inibição, o alpelisibe pode induzir à depuração metabólica de medicamentos coadministrados metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A e pode inibir a eliminação metabólica de medicamentos coadministrados metabolizados pelo CYP3A4 (inibição dependente do tempo) se concentrações suficientementealtas forem atingidas in vivo. Em um estudo de interação medicamentosa, a coadministração de alpelisibe com everolimo, um substrato sensível de CYP3A4, confirmou a ausência de interaçõesfarmacocinéticas clinicamente significativas (aumento na ASC em 11,2%) entre o alpelisibe e substratos do CYP3A4. Não foi observada alteração na exposição ao everolimo com doses de alpelisibe variando de 250 mg a 300 mg, o que também foi confirmado por modelagem PBPK com everolimo e midazolam (aumento ≤ 15% na ASC). Devido à indução concorrente e à inibição dependente do tempo pelo alpelisibe, simulações PBPK com substratos de CYP3A4, que também possuem inibição adicional dependente do tempo e potencial de indução da CYP3A4, que afeta o seu próprio metabolismo, preveem alterações na exposição (diminuição ou aumento) inferiores a 2 vezes, dependendo do substrato.

Substratos do CYP2C9A coadministração de Alpelisibe com substratos da CYP2C9 (por exemplo, varfarina) pode reduzir a concentração plasmática destes medicamentos com base em avaliações in vitro que indicaram efeitos de indução da CYP2C9 pelo alpelisibe.

O alpelisibe demonstrou apenas inibição fraca in vitro de transportadores de efluxo expressos ubiquamente (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transportadores carreadores de solutos na entrada do figado (OATP1B1, OATP1B3, OCTl) e transportadores carreadores de solutos no rim (OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K). Como as concentrações sistêmicas de alpelisibe não ligadasno estado estacionário (ou concentrações na entrada do figado), tanto na dose terapêutica e quanto na dose máxima tolerada, são significativamente menores do que as constantes de inibição não ligada ou CI50 determinadas experimentalmente, a inibição não se traduzirá em relevância clínica.

Pode-se excluir um efeito clinicamente relevante sobre os substratos de P-gp.

Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram nenhum efeito do fulvestranto sobre a exposição ao alpelisibe (e vice-versa) após a coadministração desses medicamentos.

Análise de Eficácia Clínica

Estudo principal

Estudo C2301 (SOLAR-1)

Alpelisibe foi avaliado em um estudo pivotal de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de alpelisibe em combinação com fulvestranto em homens e mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localmente avançado ou metastático positivo para HR e negativo para HER2, cuja doença havia progredido ou recidivado durante ou após um tratamento à base de inibidor da aromatase (com ou sem a combinação com inibidor de CDK4/6). Um total de 572 pacientes foram incluidos em duas coortes, uma coorte com câncer de mama com a mutação PIK3CA e uma coorte com câncer de mama sem a mutação P1K3CA. O status da mutação PIK3CA foi determinado por ensaios do estudo clínico. Os pacientes foram randomizados para receber 300 mg de Alpelisibe mais fulvestranto ou placebo mais fulvestranto na proporção de 1:1. A randomização foi estratificada com base na presença de metástases pulmonares e/ou hepáticas e tratamento anterior com inibidor(es) de CDK4/6. Na coorte com a mutação PIK3CA, 169 pacientes foram randomizados para receber Alpelisibe em combinação com fulvestranto e 172 pacientes foram randomizados parareceber placebo em combinação com fulvestranto. Nesta coorte, 170 (49,9%) pacientes tinham metástases hepáticas/pulmonares e 20 (5,9%) pacientes haviam recebido tratamento anterior com inibidor de CDK4/6. Na coorte sem mutação PIK3CA, 115 pacientes foram randomizados para receber Alpelisibe em combinação com fulvestranto e 116 pacientes foram randomizados para receber placebo em combinação com fulvestranto. Nesta coorte, 112 (48,5%) pacientes tinham metástases hepáticas/pulmonares e 15 (6,5%) pacientes haviam recebido tratamento anterior com inibidor de CDK4/6.

Na coorte com mutação PIK3CA, 97,7% dos pacientes haviam recebido terapia hormonal anterior. 47,8% dos pacientes haviam progredido doença já no cenário metastático, enquanto que 51,9% progrediram após tratamento de adjuvância. De modo geral, considerou-se que 85,6% dos pacientes tinham doença resistente a tratamento endócrino, resistência endócrina primária foi observada em 13,2% e resistência endócrina secundária em 72,4% dos pacientes. Em ambas as coortes (com ou sem mutação PIK3CA), as características demográficas e avaliação inicial da doença, status de desempenho ECOG, carga tumoral e terapia antineoplásica anterior foram bem equilibrados entre os braços do estudo. Durante a fase de tratamento randomizado, uma dose de 300 mg de Alpelisibe ou do placebo correspondente foi administrada oralmente, uma vez ao dia, em regime contínuo. Uma dose de 500 mg de fulvestranto foi administrada por via intramuscular nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e depois no dia 1 de um ciclo de 28 dias durante a fase de tratamento (administração ± 3 dias). Não foi permitida a troca de pacientes do braço do placebo para Alpelisibe durante o estudo ou após a progressão da doença. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão(SLP) usando os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST vl.l), com base na avaliação do investigador em pacientes com câncer de mama avançado com a mutação PIK3CA. O desfecho secundário principal foi a sobrevida global (SG) para pacientes com a mutação PIK3CA.

Outros desfechos secundários incluíram SLP para pacientes sem a mutação PIK3CA, SG para pacientes sem a mutação PIK3CA, bem como a taxa de resposta objetiva (TRO) e taxa de benefício clínico (TBC) na coorte de PIK3CA. 

Tabela 1. Estudo C2301 - Resumo dos resultados de eficácia com base nos critérios RECIST (coorte com mutação PIK3CA)

-	Alpelisibe fulvestranto (n=169)	Placebo + fulvestranto (n=172)	Razão de risco (RR)	Valor de pa
Sobrevida livre de progressão (SLPª) mediana (meses, IC de 95%)
Avaliação radiológica pelo investigador
Coorte com PIK3CA mutante (N=341)	11,0 7,5 (14,5)	5,7 3,7 (7,4)	0,65 (0,50 - 0,85)	0,00065
Coomitê de revisão independente em caráter cego*
Coorte com PIK3CA mutante (N=173)	11,1 7,3-16,8	3,7 2,1-5,6	0,48 (0,32-0,71)	N/A

IC= intervalo de confiança; N= número de paciente; N/A= não se aplica.
^a o valor de p é obtido a partir do teste de classificação lagarítmica estratificação unicaudal.
* com base na abordagem baseada em auditoria de 50%.

Tabela 2. Estudo C2301 - Resultados de eficácia (TRO, TBC) com base na avaliação do investigador (coorte com a mutação PIK3CA)

-	Alpelisibe + fulvestranto (%IC de 95%)	Placebo + fulvestranto (%IC de 95%)	Valor de pc
Conjunto completo de análise	N=169	N=172	-
Taxa de resposta onjetivaa	26,6 (20,1, 34,0)	12,8 (8,2, 18,7)	0,0006
Taxa de benefício clínicob	61,5 (53,8-68,9)	45,3 (37,8, 53,1)	0,002
Pacientes dom doença mensurável	N=126	N=136	-
Taxa de resposta objetivaa	35,7 (27,4, 44,7)	16,2 (10,4, 23,5)	0,0002
Taxa de benefício clínicob	57,1 (48,0-65,9)	44,1 (35,6 - 52,9)	0,02

^a TRO = proporção de indivíduos com resposta completa confirmada ou resposta parcial.
^b TBC = proporção de indivíduos com resposta completa confirmada ou resposta parcial ou, ainda, doença estável ou resposta não completa/ausência de progressão da doença em > 24 semanas.
^c Os valores de p são baseados no teste de Cochran Mantel Haenzel.

Coorte com a mutação PIK3CA

Os pacientes incluídos com uma mutação PIK3CA tinham idade mediana de 63 anos (intervalo: 25 a 92 anos). Desses pacientes, 44,9% tinham 65 anos ou mais e ≤85 anos. Os pacientes eram de etnia branca (66,3%), asiática (21,7%) e negra ou afro-americana (1,2%). A duração mediana do acompanhamento na coorte com a mutação PIK3CA foi de 20 meses. Os resultados de eficácia na coorte com a mutação PIK3CA demonstraram uma melhora estatisticamente significativa na SLP em pacientes que receberam Alpelisibe mais fulvestranto em comparação com pacientes que receberam placebo mais fulvestranto (razão de risco [RR] de 0,65 com IC de 95%: 0,50, 0,85, teste de classificação logarítmica (log-rank) estratificado unicaudal p= 0,00065), com estimativa de reduçãodo risco de progressão da doença ou óbito de 35%. Os resultados de eficácia do estudo estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1. Os resultados primários de SLP para a coorte com a mutação PI3K3CA foram corroborados pelos resultados consistentes de uma avaliação do comitê de revisão independente em caráter cego (CRIC) nesta coorte, a qual incluiu um subconjunto selecionadoaleatoriamente de 50%dos pacientes randomizados (RR: 0,48 com IC de 95%: 0,32, 0,71) (vide detalhes apresentados na Tabela 1 e Figura 2). As análises dos subgrupos de SLP pelos fatores de estratificação da randomização demonstraram um efeito do tratamento homogêneo e consistente de modo geral, segundo a avaliação do investigador, independente de tratamento anterior com CDK4/6 e presença ou ausência de metástases pulmonares/hepáticas, embora o número de pacientes com tratamento anterior com CDK4/6 tenha sido limitado.

• Embora o número de pacientes seja limitado para a análise do subgrupo de tratamento anterior com inibidor de CDK4/6, a razão de risco (IC de 95%) foi 0,48 (0,17, 1,36).
• No subgrupo de pacientes com presença de metástases pulmonares/hepáticas, a razão de risco (IC de 95%) foi de 0,62 (0,44, 0,89).

No momento da análise final de SLP, os dados de sobrevida global ainda não estavam maduros, com 92 de 178 óbitos para a análise final relatados, correspondendo a uma fração das informações de 51,7%. O limite de interrupção predefinido de O'Brien Fleming não foi ultrapassado na primeira análise preliminar da SG. O tratamento com a combinação de Alpelisibe mais fulvestranto foi associadocom melhoras bem definidas na TRO e TBC em relação á combinação de placebo com fulvestranto.

A TRO foi de 26,6% (IC de 95%: 20,1, 34,0) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 12,8% (IC de 95%: 8,2, 18,7) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0, 0006). A TBC foi de 61,5% (IC de 95%: 53,8, 68,9) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 45,3% (IC de 95%: 37,8, 53,1) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,002) (vide detalhes apresentados na Tabela 2). Em pacientes com doença mensurável na avaliação inicial, a TRO foi de 35,7% (IC de 95%: 27,4, 44,7) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 16,2% (IC de 95%: 10,4, 23,5) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,0002). A TBC foi de 57,1% (IC de 95%: 48,0, 65,9) no braço de Alpelisibe mais fulvestranto e 44,1% (IC de 95%: 35,6, 52,9) no braço do placebo mais fulvestranto (p = 0,02).

As análises de subgrupo de SLP também demonstraram um efeito de tratamento homogêneo e consistente de modo geral em todos os principais subgrupos demográficos e com outros prognósticos. Os resultados de estado geral de saúde/qualidade de vida (QoL - quality of life) foram similares entre o braço de Alpelisibe mais fulvestranto e o braço do placebo mais fulvestranto. O tempo até a deterioração (TTD) no estado geral de saúde, segundo o questionário EORTC QLQ-C30, foi definido como o tempo entre a avaliação inicial e a primeira ocorrência de agravamento ≥ 10 pontosdo estado geral de saúde (pontuação na escala de saúde geral EORTC QLQ-C30) em relação à avaliação inicial, sem melhora posterior acima desse limite durante o período de tratamento ou óbito por qualquer causa. A combinação de Alpelisibe com o fulvestranto não demonstrou diferença relevante no TTD na pontuação na escala dc saúde geral EORTC QLQ C30 em comparação com o placebo mais fulvestranto (RR=1,03 [0,72, 1,48]).

Coorte sem a mutação P1K3CA

Os critérios da prova de conceito para concluir que há um benefício no tratamento com Alpelisibe e fulvestranto com relação à SLP em indivíduos na coorte sem a mutação PIK3CA não foram atendidos (RR = 0,85; IC de 95%: 0,58, 1,25).

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão na coorte com a mutação PIK3CA segundo a avaliação do investigaor local

Figura 2. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão na coorte com a mutação PIK3CA segundo a avaliação do CRIC

• Parecer Público do Piqray.

Câncer de Mama, Pós-Menopausa, Reposição Hormonal