Bula do Arexvy

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) é indicada para imunização ativa para a prevenção da doença do trato respiratório inferior (DTRI) causada pelos subtipos do vírus sincicial respiratório VSR-A e VSR-B em adultos com 60 anos de idade ou mais.

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) é contraindicada nos casos de hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer componente da vacina.

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) é apenas para injeção intramuscular, de preferência no músculo deltoide.

Para instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração.

Uso e Manuseio

O pó e a suspensão devem ser inspecionados visualmente quanto a qualquer partícula estranha e/ou variação de aparência. Se qualquer um deles for observado, não reconstituir a vacina.

Como preparar vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada)

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) deve ser reconstituída antes da administração.

1. Retirar todo o conteúdo do frasco-ampola que contém a suspensão com uma seringa.
2. Adicionar todo o conteúdo da seringa no frasco-ampola que contém o pó.
3. Agitar suavemente até que o pó esteja completamente dissolvido.

A vacina reconstituída é um líquido opalescente, incolor a castanho claro.

A vacina reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto a qualquer partícula estranha e/ou variação de aparência. Se qualquer um deles for observado, não administrar a vacina.

Após reconstituição, a vacina deve ser utilizada imediatamente; se não for possível.

Antes da administração

1. Retirar 0,5 mL da vacina reconstituída com uma seringa.
2. Trocar a agulha para usar uma agulha nova.

Administrar a vacina por via intramuscular.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Dosagem

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) é administrada em dose única de 0,5 mL. A necessidade de revacinação não foi estabelecida.

Antes da imunização

Assim como acontece com todas as vacinas injetáveis, o tratamento médico adequado e supervisão devem estar sempre disponíveis no caso de um evento anafilático após a administração da vacina. É recomendada a observação do vacinado por pelo menos 15 minutos após a vacinação.

Assim como com outras vacinas, a vacinação com vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) deve ser adiada em indivíduos que sofrem de uma enfermidade febril aguda severa. No entanto, a presença de uma infecção não grave, como resfriado, não deve resultar no adiamento da vacinação.

Como com qualquer vacina, uma resposta imune protetora pode não ser provocada em todos os vacinados.

A síncope (desmaio) pode ocorrer após, ou mesmo antes de qualquer vacinação como resposta psicogênica à injeção com agulha. É importante que existam procedimentos para evitar lesões causadas por desmaios.

Precauções de uso

Não administre a vacina por via intravenosa ou intradérmica. Não há dados disponíveis sobre a administração subcutânea de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada).

Assim como outras vacinas administradas por via intramuscular, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) deve ser administrado com cautela a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação, pois pode ocorrer sangramento após a administração intramuscular a esses indivíduos.

Medicamentos imunossupressores sistêmicos e imunodeficiência

Dados de segurança e imunogenicidade de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) não estão disponíveis para indivíduos imunocomprometidos. Pacientes recebendo tratamento imunossupressor ou pacientes com imunodeficiência podem ter uma resposta imune reduzida a vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada).

Gravidez e lactação

Fertilidade

Não há dados sobre os efeitos de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) na fertilidade humana. Os efeitos na fertilidade masculina ou feminina não foram avaliados em estudos com animais. Estudos em animais com uma vacina experimental de RSVPreF3 sem adjuvante ou vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) em mulheres grávidas. Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) não é recomendado durante a gravidez.

Após a administração em 3.557 mulheres grávidas num ensaio clínico único de uma vacina experimental de RSVPreF3 sem adjuvante, foi observado um aumento no número de nascimentos prematuros em comparação com o placebo. Atualmente, não é possível estabelecer uma relação causal entre a administração da vacina experimental RSVPreF3 sem adjuvante e os casos de nascimento prematuro.

Os resultados de estudos em animais com uma vacina experimental RSVPreF3 sem adjuvante e os resultados com vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) no leite humano ou animal. Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) não é recomendado em mulheres que amamentam/lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) na capacidade de dirigir e operar máquinas.

O perfil de segurança apresentado abaixo é baseado em um estudo clínico de Fase III, controlado por placebo (realizado na Europa, América do Norte, Ásia e hemisfério sul) em adultos ≥ 60 anos de idade em que 12.467 adultos receberam uma dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 12.499 receberam placebo com período de acompanhamento de aproximadamente 12 meses. Nos participantes com 60 anos de idade ou mais, as reações adversas mais comumente relatadas foram dor no local da injeção (61%), fadiga (34%), mialgia (29%), dor de cabeça (28%) e artralgia (18%). Estas reações adversas foram geralmente de intensidade leve ou moderada e resolveram-se alguns dias após a vacinação.

A maioria das outras reações adversas foram incomuns e relatadas de forma semelhante entre os grupos de estudo.

As reações adversas ao medicamento (RAs) estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos do MedDRA e por frequência.

• Muito comum ≥1/10.
• Comum ≥1/100 a <1/10.
• Incomum ≥1/1.000 a <1/100.
• Raro ≥1/10.000 a <1/1.000.
• Muito raro <1/10.000.

Classe de sistema de órgãos	Frequência	Reações adversas
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Incomum	Linfadenopatia
Distúrbios do sistema imunológico	Incomum	Reações de hipersensibilidade (como erupção cutânea)
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Cefaleia
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Comum	Rinorreia
Distúrbios gastrointestinais	Incomum	Náusea, dor abdominal e vômito
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Muito comum	Mialgia, artralgia
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Muito comum	Dor no local da injeção, fadiga
	Comum	Eritema no local da injeção, edema no local da injeção, febre, calafrios
	Incomum	Prurido no local da injeção, dor, mal-estar

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não foram reportados casos de superdose durante os estudos clínicos com a vacina.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Uso com outras vacinas

Quando da coadministração de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) com a vacina influenza quadrivalente (fragmentada, inativada) em um estudo clínico de fase 3, não foi verificada interferência na resposta imune a ambas as vacinas.

Não há dados de coadministração de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) com outras vacinas.

Se vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) for administrada ao mesmo tempo que outra vacina injetável, as vacinas sempre devem ser administradas em locais de injeção diferentes.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) contra a DTRI associada ao VSR em adultos com 60 anos de idade ou mais foi avaliada no estudo RSV OA=ADJ-006, um estudo clínico em andamento, Fase III, randomizado, controlado por placebo, cego para o observador, conduzido em 17 países dos hemisférios norte e sul. Conforme o planejamento, os participantes serão acompanhados por até 36 meses.

A população primária para análise de eficácia (referida como Conjunto Exposto modificado, incluiu adultos com 60 anos de idade ou mais recebendo 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) ou placebo e que não relataram doença respiratória aguda por VSR confirmada antes do Dia 15 após vacinação) compreende 24.960 participantes randomizados igualmente para receber 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) (N = 12.466) ou placebo (N = 12.494). No momento da análise de eficácia primária, os participantes foram acompanhados quanto ao desenvolvimento de DTRI associada ao VSR por até 10 meses (mediana de 6,7 meses).

A idade média dos participantes foi de 69 anos (variação: 59 a 102 anos), com aproximadamente 74% acima de 65 anos, aproximadamente 44% acima de 70 anos e aproximadamente 8% acima de 80 anos. Aproximadamente 52% eram mulheres. No período de recrutamento, 39,3% dos participantes tinham pelo menos uma comorbidade de interesse; 19,7% dos participantes tinham uma condição cardiorrespiratória subjacente (DPOC, asma, qualquer doença respiratória/pulmonar crônica ou insuficiência cardíaca crônica) e 25,8% dos participantes tinham condições endócrino-metabólicas (diabetes, doença hepática ou renal avançada).

Usando o teste de velocidade de marcha (TVM), 38,3% dos participantes foram classificados como pré-frágeis (velocidade de caminhada de 0,4-0,99 m/s) e 1,5% como frágeis (velocidade de caminhada <0,4 m/s ou que não conseguiram realizar o teste).

Eficácia contra DTRI associada ao VSR durante a primeira temporada

O objetivo primário foi demonstrar a eficácia de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) na prevenção de um primeiro episódio de DTRI associada ao VSR-A e/ou B confirmada durante a primeira sazonalidade. Os casos confirmados de VSR foram determinados por Transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase quantitativa (qRTPCR) em swab nasofaríngeo. A DTRI foi definida com base nos seguintes critérios: o participante deve ter apresentado pelo menos 2 sintomas/sinais respiratórios inferiores, incluindo pelo menos 1 sinal respiratório inferior por pelo menos 24 horas, ou apresentado pelo menos 3 sintomas respiratórios inferiores por pelo menos 24 horas. Os sintomas respiratórios inferiores incluíram: expectoração nova ou aumentada, tosse nova ou aumentada, dispneia nova ou aumentada. Os sinais respiratórios inferiores incluíram: sibilos novos ou aumentados, crepitações/roncos, frequência respiratória ≥ 20 respirações/min, saturação de oxigênio baixa ou diminuída (saturação de O2 <95% ou ≤90% se o valor basal for <95%) ou necessidade de suplementação de oxigênio.

Comparado com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em 82,6 % (IC de 96,95%: [57,9, 94,10]) em participantes com 60 anos de idade ou mais, que atenderam ao critério de sucesso pré-especificado para o objetivo primário do estudo (Tabela 1). A alta eficácia da vacina contra DTRI por VSR foi observada durante o período mediano de acompanhamento de 6,7 meses.

A eficácia da vacina contra casos de DTRI associada ao VSR-A e casos de DTRI associada ao VSR-B foi de 84,6% (IC de 95% [32,1, 98,3]) e 80,9% (IC de 95% [49,4, 94,3]), respectivamente.

Tabela 1. Análise de Eficácia durante a primeira temporada: Primeira DTRI associada ao VSR em geral, por idade e subgrupos de comorbidade no RSV OA=ADJ-006 (conjunto exposto modificado)

Subgrupo	Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada)			Placebo			% Eficácia (IC)a
	N	n	Taxa de incidência por 1.000 pessoasano	N	n	Taxa de incidência por 1.000 pessoasano
Geral (≥ 60 anos)b	12.466	7	1,0	12.494	40	5,8	82,6 (57,9; 94,1)
60-69 anos	6.963	4	1,0	6.979	21	5,5	81,0 (43,6; 95,3)
70-79 anos	4.487	1	0,4	4.487	16	6,5	93,8 (60,2; 99,9)
Participantes com pelo menos 1 comorbidade de interesse	4.937	1	0,4	4.861	18	6,6	94,6 (65,9; 99,9)

^a IC = Intervalo de Confiança (96,95% para o total (≥ 60 anos) e 95% para todas as análises de subgrupo). O IC exato bilateral para a eficácia da vacina é obtido com base no modelo de Poisson ajustado por categorias de idade e regiões;
^b Objetivo confirmatório primário com critério de sucesso pré-especificado de limite inferior do IC bilateral para eficácia da vacina acima de 20%;
N = Número de participantes incluídos em cada grupo;
n = Número de participantes com primeira ocorrência de DTRI confirmada por VSR ocorrendo a partir do Dia 15 após a vacinação.

Comparada com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em 84,4 % (IC de 95%: [46,9, 97,04]) em participantes com 70 anos de idade ou mais. A eficácia da vacina no subgrupo de participantes com 80 anos de idade ou mais (1016 participantes que receberam vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) versus 1028 participantes que receberam placebo) não pode ser concluída devido ao baixo número total de casos acumulados (5 casos).

Comparada com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI associada ao VSR em participantes pré-frágeis em 92,9% (IC de 95% [53,44, 99,8]). A eficácia da vacina no subgrupo de participantes frágeis (189 participantes que receberam vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) versus 177 participantes que receberam placebo) não pode ser concluída devido ao baixo número total de casos acumulados (2 casos).

Eficácia contra DTRI grave associada ao VSR e IRA associada ao VSR durante a primeira temporada

No estudo RSV-OA=ADJ-006, DTRI grave associada ao VSR foi definida como DTRI associada ao VSR confirmada por RT-PCR com pelo menos 2 sinais respiratórios inferiores, ou como um episódio avaliado como grave pelo investigador de DTRI associada ao VSR confirmado por RT-PCR. Foram relatados um caso de DTRI grave associada ao VSR no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 17 casos no grupo placebo, entre os quais 2 casos necessitaram de terapia de suporte. Comparado com o placebo, vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver DTRI grave associada ao VSR em 94,1% (IC de 95% [62,4, 99,9]) em participantes com 60 anos de idade ou mais.

Infecção respiratória aguda (IRA) foi definida pela presença de pelo menos 2 sintomas/sinais respiratórios por pelo menos 24 horas, ou pelo menos 1 sintoma/sinal respiratório + 1 sintoma/sinal sistêmico (febre ou estado febril, fadiga, dores no corpo, cefaléia, anorexia) por pelo menos 24 horas. Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) reduziu significativamente o risco de desenvolver IRA associada ao VSR confirmada em adultos ≥ 60 anos de idade em 71,7% (IC de 95% [56,2, 82,3]).

Eficácia contra DTRI associada ao VSR durante duas temporadas

Durante duas temporadas de VSR (até o final da Segunda temporada no Hemisfério Norte), com um tempo médio de acompanhamento de 17,8 meses, a eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 67,2% (97.5% IC [48,2; 80,0]) em participantes com 60 anos ou mais (30 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 139 casos no grupo placebo).

Análises de subgrupos da eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR mostraram estimativas pontuais e semelhantes de eficácia. A eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 66,7% (95% IC [41,8; 82,0]) para participantes ao menos uma comorbidade de interesse. A eficácia da vacina contra DTRI associada ao VSR foi de 69,3% (95% IC [43,4; 84,6]) em participantes com 70 anos de idade ou mais. A eficácia da vacina no subgrupo de participantes a partir de 80 anos de idade não pode ser verificada devido ao baixo número de casos acumulados (4 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 10 casos no grupo placebo).

A eficácia da vacina contra DTRI grave associada ao VSR foi de 78,8% (95% IC [52,6; 92,0]) em participantes a partir de 60 anos de idade (7 casos no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 48 casos no grupo placebo, entre os quais 1 caso no grupo vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e 5 casos no grupo placebo necessitaram de terapia de suporte).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Classificação ATC

Grupo farmacoterapêutico: vacina contra vírus sincicial respiratório, código ATC J07BX05.

Mecanismo de ação

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) induz as respostas imunes humorais funcionais contra os subtipos de VSR-A e VSR-B e as respostas imunes celulares antigênicas específicas que contribuem para a proteção contra DTRI associada ao VSR.

Em um estudo clínico de Fase I/II, a formulação com o adjuvante AS01E mostrou a capacidade de restaurar as células T CD4+ específicas de RSVPreF3 em adultos de 60 a 80 anos de idade para níveis semelhantes aos observados em adultos jovens, apesar dos níveis basais mais baixos nos adultos mais velhos.

Dados não clínicos mostram que o AS01E induz uma ativação local e transitória do sistema imunológico inato através de vias moleculares específicas. O efeito adjuvante do AS01E é resultado de interações entre MPL e QS-21 formulado em lipossomas. Isso facilita o recrutamento e a ativação de células apresentadoras de antígenos transportando antígenos derivados de vacinas no linfonodo regional, o que, por sua vez, leva à geração de células T CD4+ específicas de RSVPreF3 e à indução de respostas de anticorpos neutralizantes de VSR-A e VSR-B. Além disso, RSVPreF3 formulado com AS01E pode induzir anticorpos de ligação específica direcionados ao sítio Ø, um epítopo sensível altamente neutralizante, exposto apenas na conformação de pré-fusão da proteína F.

Efeitos farmacodinâmicos

Imunogenicidade de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada)

Não foi estabelecida uma correlação imunológica de proteção; portanto, o nível de resposta imune que fornece proteção contra a DTRI associada ao VSR é desconhecido.

As respostas imunes a vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) foram avaliadas em um estudo de imunogenicidade e segurança de Fase III, estudo RSV OA=ADJ-004, em adultos de 60 anos de idade ou mais. As respostas imunes humorais funcionais pós-vacinação em comparação com as respostas pré-vacinação foram avaliadas com resultados de 940 participantes para VSR-A e 941 participantes para VSR-B para o mês 1 versus pré-vacinação, e 928 participantes para VSR-A e 929 participantes para VSRB no mês 6 versus pré-vacinação. As respostas imunes mediadas por células foram avaliadas com resultados de 471 participantes na pré-vacinação, 410 no mês 1 e 440 no mês 6.

Vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) produziu uma resposta imune humoral e celular específica para VSR. O aumento dos títulos geométricos médios de anticorpos neutralizantes do VSRA e VSR-B em comparação com a pré-vacinação foram de 10,5 vezes (IC de 95% [9,9, 11,2]) e 7,8 vezes (IC de 95% [7,4, 8,3]) em 1 mês após a vacinação, respectivamente, e 4,4 vezes (IC de 95% [4,2, 4,6]) e 3,5 vezes (IC de 95% [3,4, 3,7]) 6 meses após a vacinação, respectivamente. A frequência mediana (percentil [25º, 75º]) das células T CD4+ específicas de RSVPreF3 (por milhão de células T CD4+) foi de 1339,0 (829,0, 2136,0) 1 mês após a vacinação e 666,0 (428,0, 1049,5) 6 meses pós-vacinação em comparação com 191,0 (71,0, 365,0) pré-vacinação.

Imunogenicidade após vacinação concomitante

Em um estudo clínico aberto de Fase III, participantes com 60 anos de idade ou mais receberam 1 dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e vacina inativada contra influenza sazonal (vacina Influenza Quadrivalente contendo um total combinado de 60 microgramas de Hemaglutinina (HA) por dose) no mês 0 (N = 442), ou 1 dose de vacina Influenza Quadrivalente no mês 0, seguida por uma dose de vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) no mês 1 (N = 443).

Não houve evidência de interferência significativa na resposta imune a qualquer um dos antígenos contidos em ambas as vacinas administradas concomitantemente. Os critérios de não inferioridade das respostas imunes no grupo de controle versus grupo concomitante foram atendidos, pois os limites superiores do intervalo de confiança bilateral de 95% nas proporções de títulos médios geométricos do grupo estavam abaixo de 1,50 para os anticorpos neutralizantes de VSR-A e anticorpos de inibição de hemaglutinina contra as cepas da Influenza A/Hong Kong/H3N2, Influenza A/Victoria/H1N1, Influenza B/Phuket/Yamagata e Influenza B/Washington/Victoria. No entanto, foram observados títulos de neutralização de VSR A e B e títulos de inibição de hemaglutinação de influenza A e B numericamente mais baixos quando vacina vírus sincicial respiratório (recombinante, adjuvada) e a vacina inativada contra a gripe sazonal foram co-administradas do que quando foram administradas separadamente. A relevância clínica deste achado é desconhecida.

Farmacocinética

A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é necessária para as vacinas.