Resultados de Eficácia
Leucemia linfocítica crônica (LLC)
A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a bendamustina com a clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m2 por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.
Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p< 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p< 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16). A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.
Referências Bibliográficas
1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine versus chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2009:27(26):4378-84.
2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia - consistent superiority over chlorambucil in elderly patients and across clinically defined risk groups. American Society of Hematology, 51st Annual Meeting, New Orleans, Louisiana, 5 – 8 December 2009 [poster 2367].
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A Bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A Bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.
O mecanismo de ação exato da Bendamustina permanece desconhecido.
O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).
Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de Bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.
Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da Bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.
Propriedades farmacocinéticas
Distribuição
Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.
Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).
Metabolismo
A principal via de depuração da Bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxibendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da Bendamustina envolve a conjugação com glutationa.
In vitro, a Bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.
Eliminação
A meia-vida de eliminação, t½ß, depois da infusão de 120 mg/m2 por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m2 da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas.
As quantidades excretadas na urina foram, na ordem:
- Monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabólito oxidado > N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são eliminados na bile.
Insuficiência hepática
Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t½ß, volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da Bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.
Insuficiência renal
Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à Cmáx, tmáx, AUC, t½ß, volume de distribuição e depuração.
Pacientes idosos
Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da Bendamustina.
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