Besremi 250mcg/0,5mL seringa preenchida de 0,5mL solucão injetavel subcutânea + 1 agulha

O Besremi contém a substância ativa alfarropeginterferona 2b, que pertence à classe de medicamentos denominados interferons. Os interferons são produzidos pelo sistema imunológico para bloquear o crescimento de células cancerígenas, além de outras funções.

O Besremi é usado como monoterapia para o tratamento de policitemia vera sem esplenomegalia sintomática em adultos. A policitemia vera é um tipo de câncer no qual a medula óssea produz um número excessivo de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular).

Como o Besremi funciona?

A alfarropeginterferona 2b pertence à classe dos interferons do tipo I que produzem efeitos através da ligação a um receptor transmembrana denominado receptor de interferon alfa (IFNAR). A ligação ao IFNAR inicia uma cascata de sinalização a jusante através da ativação de quinases, em particular Janus quinase 1 (JAK1) e tirosina quinase 2 (TYK2) e ativador de proteínas de transcrição (STAT). A translocação nuclear de proteínas STAT controla a expressão de vários genes resultando em diferentes efeitos celulares.
 

O interferon alfa demonstrou ter um efeito inibitório na proliferação de fibroblastos hematopoiéticos e da medula óssea em células progenitoras e antagonizou a ação de fatores de crescimento e outras citocinas que têm um papel no desenvolvimento da mielofibrose. Essas ações podem estar envolvidas nos efeitos terapêuticos do alfarropeginterferona 2b na policitemia vera. Além disso, foi demonstrado que o alfarropeginterferona 2b é capaz de diminuir a carga de mutação do alelo JAK2V617F em pacientes com policitemia vera (essa mutação pontual V617F no gene JAK2 é uma marca registrada da policitemia vera e está presente em aproximadamente 95% dos pacientes). O alfarropeginterferona 2b, como outros produtos de interferon alfa, suprime o clone maligno, responsável por causar a policitemia vera, podendo adiar o início ou evitar a longo prazo sequelas da doença.
 

Não use Besremi se você

• tem ou teve problemas graves de saúde mental, especialmente depressão grave, pensamentos suicidas ou tentativa de suicídio;
• tem ou teve uma doença autoimune grave ou não tratada;
• teve uma reação alérgica grave a outro produto com interferon ou qualquer um dos componentes deste medicamento (leia item “Composição”). Os sintomas de uma reação alérgica grave ao interferon alfa podem incluir coceira, inchaço do rosto, língua, garganta, dificuldade para respirar, tontura ou desmaio e dor no peito;
• tem certos tipos de problemas hepáticos;
• foi submetido a transplante de órgãos e toma medicamentos que suprimem o sistema imunológico.

Fale com o seu médico antes de tomar Besremi se tiver alguma destas condições.

Utilize sempre este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. 

A dose será determinada individualmente para você, pelo seu médico, para a sua doença. A dose inicial habitual de Besremi é de 100 mcg a cada 2 semanas. Depois o seu médico aumentará gradualmente a dose e pode ajustá-la durante o tratamento.
O seu médico reduzirá a sua dose inicial para 50 mcg se tiver problemas renais graves.

Este medicamento destina-se a uso subcutâneo, o que significa que é injetado no tecido debaixo da pele. Não deve ser injetado numa área do corpo onde a pele esteja irritada, vermelha, com manchas negras, infectada ou com cicatrizes.

Se você for aplicar o medicamento sozinho, receberá instruções claras sobre como prepará-lo e injetálo. Detalhes sobre como preparar e injetar Besremi são fornecidos nas instruções de utilização. Leia-as antes de começar a utilizar Besremi.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Advertências e precauções

Consulte o seu médico antes de iniciar o tratamento com Besremi:

• se tem doença de tireoide;
• se tem diabetes ou tensão arterial alta (seu médico pode pedir-lhe que faça um exame oftalmológico);
• se tem problemas de fígado – você terá que realizar exames de sangue regularmente para verificar como seu fígado está funcionando caso o tratamento com Besremi seja a longo prazo;
• se tem problemas de rins;
• se tem psoríase ou outros problemas de pele, porque o quadro poderá agravar durante o tratamento com
  Besremi.

Depois de ter iniciado o tratamento com Besremi, fale com o seu médico:

• se desenvolver sintomas de depressão, como sentimentos de tristeza, melancolia e pensamentos suicidas;
• se desenvolver sinais de reação alérgica grave (como dificuldade para respirar, chiado ou urticária) enquanto utiliza Besremi – se for este o caso, terá de procurar ajuda médica imediatamente;
• se desenvolver sintomas gripais ou outra infecção respiratória , como dificuldade para respirar, tosse, febre e dor no peito;
• se tiver alterações de visão - deve informar o seu médico e fazer um exame oftalmológico imediato.

Podem ocorrer problemas oculares graves durante a terapia com Besremi. O seu médico normalmente irá verificar a sua visão antes de iniciar o tratamento. Se tiver problemas de saúde que possam causar problemas oculares, como diabetes ou tensão arterial elevada, o seu médico deverá verificar a sua visão também durante o tratamento. Se a sua visão piorar, o seu médico pode decidir interromper o tratamento.

Com medicamentos com interferon podem ocorrer doenças nos dentes e gengivas, que podem levar à perda de dentes. Além disso, a boca seca poderá danificar os dentes e o revestimento bucal durante o tratamento prolongado com Besremi. Você deve escovar bem os dentes três vezes por dia e fazer exames dentários regularmente.

Será necessário um certo tempo para atingir a sua dose ideal de Besremi. O seu médico decidirá se é necessário incluir outro medicamento para obter a redução do número de células sanguíneas de forma a prevenir a formação de coágulos sanguíneos e hemorragias.

Capacidade de dirigir e operar máquinas
Não conduza e nem utilize máquinas caso sinta tonturas, sonolência ou confusão enquanto utilizar Besremi.

Besremi contém álcool benzílico
Este medicamento contém 5 mg de álcool benzílico em cada 0,5 ml. O álcool benzílico pode causar reações alérgicas.
Consulte o seu médico ou farmacêutico:

• se está grávida ou amamentando;
• se tem doença no fígado ou rins.

Isto porque pode haver acúmulo de grandes quantidades de álcool benzílico no seu corpo e causar efeitos indesejáveis (denominado “acidose metabólica”).

Este medicamento contém álcool benzílico, que pode ser tóxico, principalmente para recém-nascidos e crianças de até 3 anos.

Besremi contém sódio
Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ml, o que significa que é praticamente “isento de sódio”.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
 

Assim como qualquer medicamento, o Besremi também pode causar eventos adversos, mas nem todas as pessoas sentirão os sintomas.

Contate o seu médico imediatamente se notar algum dos seguintes eventos adversos graves durante o tratamento com Besremi:

 

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas) 
 

• Alteração no ritmo cardíaco (quando o coração bate muito depressa e de forma irregular).

Comum (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Tentativa de suicídio, pensamentos suicidas;
• Perda de visão que pode ser causada por sangramentos na retina (a retina é a camada sensível à luz do olho) ou pelo acúmulo de gordura dentro ou sob a retina.

Incomum (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas)

• Perda de visão por acúmulo de danos a retina (como obstruções dos vasos sanguíneos no olho) ou no nervo ótico.

Raro (podem afetar até 1 em cada 10 000 pessoas)

• cegueira;
• problemas respiratórios, que incluem falta de ar, tosse e dor no peito, que podem ser causados por infiltração pulmonar, pneumonia (infeção dos pulmões), hipertensão arterial pulmonar (tensão alta nos vasos sanguíneos que levam o sangue do coração aos pulmões) e fibrose pulmonar (uma doença dos pulmões onde se formam cicatrizes no tecido pulmonar) Desconhecido (não pode ser estimado com as informaçõ

Desconhecido (não pode ser estimado com as informações disponíveis)

• descolamento da retina (pode apresentar problemas oculares, que incluem alterações na visão).

Outros eventos adversos

Muito comum (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• diminuição do número de um tipo de glóbulos brancos (denominados leucócitos) e células que coagulam o sangue (denominados plaquetas);
• dores articulares ou musculares;
• sintomas de tipo gripal, sensação de cansaço;
• análises de sangue: aumento da enzima gama- glutamiltransferase.

Comum (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Infeção do trato respiratório, corrimento nasal ou nariz entupido, infeções fúngicas, gripe
• Diminuição do tamanho ou número de glóbulos vermelhos;
• Aumento ou diminuição da atividade da glândula tiroide, aumento do hormônio estimulador da tiroide, inflamação da glândula tiroide;
• Aumento dos triglicérides (um tipo de lipídio) no sangue, diminuição do apetite;
• Comportamento agressivo, sentir-se deprimido;sentir-se ansioso, problemas para adormecer ou permanecer dormindo, alterações de humor, falta de energia corporal ou motivação;
• Dor de cabeça, tontura, diminuição de sensibilidade, sonolência, sensação de formigamento e picadas;
• Olhos secos;
• Lesões nos capilares (vasos sanguíneos muito pequenos) do corpo;
• Problemas respiratórios;
• Diarreia, náuseas, dor abdominal ou desconforto no estômago, prisão de ventre, boca seca;
• Doença no fígado, aumento em determinadas enzimas hepáticas (demonstrado em examos de sangue);
• Coceira, queda de cabelo, vermelhidão na pele, psoríase, pele seca e descamativa, acne, espessamento da camada externa da pele, aumento da transpiração.
• Um distúrbio denominado síndrome de Sjogren, em que o sistema imunológico do corpo ataca as glândulas que produzem fluidos (como as glândulas lacrimais e salivares), artrite, dor nos braços e nas pernas, dor óssea, contração dolorosa e repentina de um músculo.
• Febre, fraqueza, calafrios, problemas gerais de saúde, irritação ou vermelhidão no local da injeção, diminuição do peso corporal.
• Em exames de sangue: anticorpos produzidos pelo sistema imunológico do corpo, aumento de uma enzima chamada lactato desidrogenase.

Incomum (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Infeção e reinfeção com herpes, infeções bacterianas;
• Aumento do número de plaquetas;
• Doença autoimune da glândula tiroide, sarcoidose (áreas de tecido inflamado em diferentes partes do corpo);
• Diabetes;
• Ataque de pânico, alucinações (ver, ouvir ou sentir coisas que não existem), sentir-se estressado, sentir-se nervoso, falta de interesse em atividades, pesadelos, irritabilidade, confusão;
• Danos no tecido nervoso, enxaquecas, doenças mentais (problema de saúde envolvendo alterações nos pensamentos, emoções ou comportamento), alterações visuais ou sensoriais, mãos tremulas;
• Desconforto nos olhos, eczema das pálpebras;
• Perda de audição, campainhas nos ouvidos (tinido), sensação de estar girando (vertigens);
• Doenças cardíacas como bloqueio cardíaco (problema na atividade elétrica do coração), coágulos de sangue nos vasos sanguíneos do coração, vazamento da válvula aórtica;
• Pressão arterial elevada, fornecimento reduzido de sangue a certas partes do corpo, hematoma (acúmulo de sangue sob a pele), rubor;
• Inflamação pulmonar, tosse, sangramento nasal, dor de garganta;
• Inflamação no estomago, distúrbio da parede abdominal, gases intestinais, indigestão, dor ao engolir, sangramento nas gengivas;
• Inflamação no fígado, lesões no fígado, aumento do tamanho do fígado;
• Sensibilidade à luz solar, descamação da pele, alterações nas unhas;
• Fraqueza muscular, dor no pescoço, dor na virilha;
• Inflamação da bexiga, dor ao urinar, aumento da necessidade de urinar, incapacidade de urinar;
• Problemas sexuais;
• Dor ou coceira no local da injeção, sensibilidade às mudanças climáticas;
• Porfiria não aguda (um distúrbio no fígado em que substâncias denominadas porfirinas se acumulam na pele provocando lesões localizadas na pele, tais como erupções, bolhas, feridas ou desconforto, após exposição ao sol).
• Em exames de sangue: aumento do ácido úrico, anticorpos produzidos pelo sistema imunológico do corpo contra glóbulos vermelhos.

Raro (podem afetar até 1 em cada 1000 pessoas)

• Sintomas de bipolaridade (alterações de humor com episódios de tristeza e excitação), mania (excitação extrema ou entusiasmo sem razão);
• Cardiomiopatia (doenças que afetam o músculo cardíaco), angina de peito (uma dor grave no peito que resulta na obstrução dos vasos sanguíneos);
• Insuficiência hepática.

Muito Raro (podem afetar até 1 em cada 10 000 pessoas)

• Púrpura trombocitopênica idiopática ou trombótica (aumento de hematomas, sangramentos, diminuição das plaquetas, anemia e fraqueza extrema);
• Isquemia do miocárdio (redução do fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco).

Desconhecido (não pode ser estimado com as informações disponíveis)

• Doença de Vogt- Koysnsgi – Harada (doença rara que pode levar a perda de visão, audição e pigmentação da pele), reação alérgica grave;
• Descoloração da pele;
• Doenças periodontais (que afetam as gengivas) e dentais, alteração da cor da língua.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Crianças e adolescentes

Não administrar este medicamento a crianças e adolescentes, uma vez que não existe informação disponível sobre a utilização de Besremi neste grupo etário.

Gravidez e amamentação

Se vocês está grávida ou amamentando, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar este medicamento.

Gravidez

Não se conhece o efeito de Besremi durante a gravidez. Não se recomenda a utilização de Besremi durante a gravidez. Se você for uma mulher com potencial para engravidar, o seu médico irá conversar com você sobre o uso de métodos contraceptivos durante o tratamento com Besremi.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se Besremi passa através do leite materno. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deve interromper a amamentação durante o uso deste medicamento.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Besremi 250mcg em seringa preenchida com 0,5mL de solução. Cada 0,5 mL de solução da seringa preenchida contém 250mcg de alfarropeginterferona 2b, medida em uma base de proteína, que corresponde a 500 mcg/mL.

Besremi 500mcg em seringa preenchida com 1,0mL de solução. Cada mL de solução da seringa preenchida contém 500 mcg de alfarropeginterferona 2b, medida em uma base de proteína, que corresponde a 500 mcg/mL.

A concentração indica a quantidade da porção de alfa interferona 2b do alfarropeginterferona 2b sem considerar a peguilação.

A alfarropeginterferona 2b é um conjugado covalente da proteína alfa interferona 2b, produzida em células de Escherichia coli por tecnologia de DNA recombinante, com uma porção de metoxipolietilenoglicol (mPEG).

A potência desse medicamento não deve ser comparada à de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica.

Excipientes: Cada seringa preenchida contém 10 mg de álcool benzílico por mL. Cloreto de sódio, acetato de sódio, ácido acético, álcool benzílico, polissorbato 80, água para injetáveis.

Apresentação do Besremi

• Besremi 250mcg/0,5mL: Cartucho contendo 1 seringa preenchida com 0,5 mL de solução injetável e 1 agulha para injeção.
• Besremi 500mcg/mL: Cartucho contendo 1 seringa preenchida com 1,0 mL de solução e 1 agulha para injeção.
  
  VIA SUBCUTÂNEA
  USO ADULTO

A superdosagem de Besremi pode resultar em sintomas semelhantes aos da gripe ou outras reações adversas. Não há antídoto para a superdosagem de Besremi. Em caso de superdosagem, monitore frequentemente os sinais e sintomas de reações adversas. Informe o seu médico logo que seja possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou vier a usar outros medicamentos.

Não use Besremi se estiver tomando telbivudina (para tratamento para hepatite B), já que a combinação destes medicamentos aumenta o risco de neuropatia periférica (dormência, formigamento ou sensação de queimação nos braços e pernas). Informe o seu médico se estiver em tratamento com telbivudina.

Informe o seu médico especialmente se estiver tomando algunm dos seguintes medicamentos:

• teofilina (medicamento utilizado para tratar doenças respiratórias como asma);
• metadona (medicamento utilizado para tratar a dor ou a dependência de opiáceos);
• vortioxetina ou risperidona (medicamentos utilizados para tratar doenças mentais);
• medicamentos anticancerígenos, como os que interrompem ou retardam o crescimento de células que formam o sangue na medula óssea (p. ex., hidroxicarbamida);
• medicamentos que atuam no sistema nervoso central para aliviar a dor, ajudá-lo a dormir ou ter um efeito calmante (p. ex., morfina, midazolam).

Resultados de Eficácia

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Estudos clínicos

Hepatite C Crônica

Pacientes sem tratamento prévio:

Os resultados de um estudo clínico Fase III, multicêntrico e randomizado de grande porte demonstraram a eficácia e a segurança de Alfapeginterferona 2B para o tratamento de hepatite C crônica. O objetivo desse estudo, incluindo 1.219 pacientes, foi avaliar a segurança e a eficácia em 48 semanas de tratamento com 3 doses de Alfapeginterferona 2B (0,5; 1,0; 1,5 mcg/kg administradas uma vez por semana por via subcutânea) vs alfainterferona 2b (3 milhões de UIs – MUI - administradas por via subcutânea três vezes por semana).

Os pacientes elegíveis para esses estudos apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

As medidas primárias de eficácia no estudo clínico foram: ausência de HCV-RNA (< 100 cópias/mL) (resposta virológica sustentada) e normalização da ALT (resposta bioquímica) 6 meses depois de completar 1 ano de tratamento. Usando-se a avaliação virológica, todas as doses de Alfapeginterferona 2B no estudo clínico foram estatisticamente superiores à alfainterferona 2b (Tabela 1).

* O HCV-RNA sérico é medido por reação em cadeia de polimerase quantitativa com um limite inferior de detecção de 100 cópias/mL (National Genetics Institute, Culver City, CA).
** Teste do qui-quadrado.

A qualidade de vida foi menos afetada com a dose de 0,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B do que com 1,0 mcg/kg, uma vez por semana, ou 3 milhões de UIs de alfainterferona 2b, três vezes por semana.

Alfapeginterferona 2B com ribavirina:

Um estudo clínico randomizado (C/I98-580) foi realizado com a combinação de Alfapeginterferona 2B e ribavirina. Nesse estudo, dois regimes de tratamento foram comparados com a combinação de alfainterferona 2b + ribavirina.

Os pacientes elegíveis apresentavam hepatite C crônica confirmada por ensaio de reação em cadeia de polimerase (PCR) positiva para HCV-RNA (> 100 cópias/mL), biópsia hepática compatível com o diagnóstico histológico de hepatite crônica sem nenhuma outra causa detectável, bem como por ALT sérica anormal.

Nesse estudo, 1.530 pacientes sem tratamento prévio foram submetidos por um ano a um dos seguintes regimes:

• Alfapeginterferona 2B (1,5 mcg/kg/semana) + ribavirina (800 mg/dia), (n = 511).
• Alfapeginterferona 2B (1,5 mcg/kg/semana no período de um mês, seguido por 0,5 mcg/kg/semana por mais 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 514).
• Alfainterferona 2b (3 MUI 3 vezes por semana) + ribavirina (1.000/1.200 mg/dia), (n = 505).

Alfapeginterferona 2B com ribavirina foi significativamente mais eficaz do que a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina, particularmente em pacientes genótipo 1 (Tabela 2). A resposta virológica sustentada foi analisada como sendo a taxa de resposta após 6 meses do final do tratamento.

O genótipo do vírus da hepatite C (HCV) e a carga viral basal são fatores conhecidos que afetam as taxas de resposta. Entretanto, as taxas de resposta desse estudo mostraram ser dependentes também da dose de ribavirina administrada na combinação.

As taxas de resposta naqueles pacientes que receberam > 10,6 mg/kg de ribavirina (dose de 800 mg em um paciente típico de 75 kg), independentemente da carga viral ou do genótipo, foram significativamente maiores do que naqueles pacientes que receberam 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabela 2). Nos pacientes que receberam > 13,2 mg/kg de ribavirina, as taxas foram ainda maiores.

O benefício do Alfapeginterferona 2B em combinação com ribavirina foi evidente nos pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose (55%) e para aqueles com fibrose mínima (61%). Em pacientes com cirrose em desenvolvimento, estabelecida ou fibrose, a taxa de resposta virológica sustentada foi maior com Alfapeginterferona 2B em combinação com ribavirina do que com alfainterferona 2b também combinada à ribavirina (55% vs 43%).

As taxas de resposta nesse estudo foram maiores nos pacientes aderentes ao tratamento.

Independentemente do genótipo, os pacientes que receberam a combinação de tratamento recomendada, durante um período > 80% do tempo total de tratamento com alfapeginterferona 2b e ribavirina, tiveram uma maior resposta sustentada 6 meses após o final do tratamento de 1 ano de duração comparada àqueles que receberam < 80% do seu tratamento (72% vs. 46%).

Em um estudo clínico não-comparativo, 235 pacientes com genótipo 1 e baixa carga viral 2.000.000 cópias/mL) receberam 1,5 mcg/kg de Alfapeginterferona 2B por via subcutânea, uma vez por semana, combinado com a ribavirina ajustada ao peso. A taxa de resposta sustentada global após 24 semanas de tratamento foi de 50%.

Quarenta e um por cento dos pacientes (97/235) tiveram níveis plasmáticos de HCV-RNA não-detectáveis na Semana 4 e 24 do tratamento. Nesse subgrupo, a taxa de resposta virológica sustentada foi de 92% (89/97). A alta taxa de resposta sustentada nesse subgrupo de pacientes foi identificada numa análise interina (n = 49) e confirmada prospectivamente (n = 48).

Dados históricos limitados indicam que o tratamento por 48 semanas pode estar associado com uma alta taxa de resposta sustentada (11/11) e com menor risco de recidiva (0/11 comparado a 7/96 após 24 semanas de tratamento).

P 1,5/R Alfapeginterferona 2B combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg + ribavirina 800 mg).
P 0,5/R Alfapeginterferona 2B combinado com ribavirina (alfapeginterferona 2b 1,5 a 0,5 mcg/kg + ribavirina 1.000/1.200 mg).
I/R alfainterferona 2b 3 MUI + ribavirina 1.000/1.200 mg.

Um estudo randomizado de grande porte comparou a segurança e a eficácia do tratamento por 48 semanas com dois regimes de Alfapeginterferona 2B/ribavirina [Alfapeginterferona 2B 1,5 mcg/kg e 1 mcg/kg por via subcutânea uma vez por semana, ambos em combinação com ribavirina 800 a 1.400 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses)] e alfapeginterferona 2a 180 mcg por via subcutânea uma vez por semana com ribavirina 1.000 a 1.200 mg por via oral uma vez por dia (dividido em duas doses) em 3.070 adultos sem tratamento prévio com hepatite C crônica genótipo 1.

A resposta ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável após 24 semanas pós-tratamento (ver Tabela 3).

Tabela 3 Resposta Viral no Término do Tratamento, Resposta Viral Sustentada e Taxa de Recidiva*

* Ensaio PCR de HCV-RNA, com um menor limite de quantificação de 27 UI/mL.

Nos três grupos, as taxas da resposta viral sustentada foram similares. Na maioria dos pacientes com fatores prognósticos escassos, o tratamento com a terapia combinada de Alfapeginterferona 2B (1,5 mcg/kg)/ribavirina resultou em uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com a dose de Alfapeginterferona 2B 1 mcg/kg.

Para a dose de Alfapeginterferona 2B 1,5 mcg/kg mais ribavirina, as taxas de resposta viral sustentada foram menores em pacientes com cirrose, com níveis de ALT normais, com nível basal de carga viral > 600.000 UI/mL e > 40 anos.

Os caucasianos tiveram uma maior taxa de resposta viral sustentada em comparação com negros.

Entre os pacientes com HCV-RNA indetectável ao término do tratamento, a taxa de recidiva foi de 24%. Neste estudo, a falta de resposta viral precoce na Semana 12 do tratamento (HCV-RNA indetectável ou redução > 2 log₁₀ do nível basal) foi o critério de descontinuação.

Em pacientes com HCV-RNA indetectável na semana 12 do tratamento que receberam Alfapeginterferona 2B (1,5 mcg/kg)/ribavirina, a taxa de resposta viral foi 81% (328/407). 

Pacientes co-infectados por HCV e HIV:

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Dois estudos clínicos foram realizados em pacientes co-infectados por HCV e HIV. A resposta ao tratamento para os dois estudos está na Tabela 4. O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), multicêntrico e randomizado, envolveu 412 pacientes adultos com hepatite C crônica não tratados previamente e coinfectados por HIV.

Os pacientes foram randomizados para receber alfapeginterferona 2b (1,5 mcg/kg/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 mg/dia) por 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses.

O Estudo 2 (P02080) randomizado, com um único centro, envolveu 95 pacientes adultos não tratados previamente, com hepatite C crônica co-infectados por HIV. Os pacientes foram randomizados para receber Alfapeginterferona 2B (100 ou 150 mcg/semana baseado no peso corpóreo) mais ribavirina (800 - 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo) ou alfainterferona 2b (3 MUIs; 3x/semana) mais ribavirina (800 - 1200 mg/dia baseado no peso corpóreo).

A duração da terapia foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, exceto para os pacientes infectados com genótipos 2 ou 3 e carga viral < 800.000 UI/mL (Amplicor), que foram tratados por 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.

^a Valor de p baseado no teste de qui-quadrado de Cochran-Mantel Haenszel.
^b Valor de p baseado no teste de qui-quadrado.
^c Pacientes < 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 100 mcg/semana e pacientes > 75 kg receberam alfapeginterferona 2b 150 mcg/semana.
^d A dose de ribavirina foi 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60 - 75 kg e 1.200 mg para pacientes > 75 kg. 

Resposta Biológica:

Biópsias do fígado foram obtidas antes e depois do tratamento no Estudo 1 e estavam disponíveis para 210 dos 421 pacientes (51%). O escore de Metavir e o grau de Ishak diminuíram entre os pacientes tratados com alfapeginterferona 2b em combinação com ribavirina.

Esse declínio foi significativo entre os respondedores (-0.3 para Metavir e -1,2 para Ishak) e estável (-0,1 para Metavir e –0,2 para Ishak) entre os não-respondedores.

Em termos de atividade, cerca de 1/3 dos respondedores sustentados mostrou melhora e nenhum mostrou agravamento. Houve pouca mudança na fibrose, com aproximadamente a mesma proporção mostrando melhora, assim como agravamento e a maioria não mostrou alteração.

A esteatose melhorou significativamente em pacientes infectados com HCV genótipo 3.

Retratamento com Alfapeginterferona 2B e ribavirina em estudo clínico envolvendo pacientes com falha no tratamento anterior:

Em um estudo clínico não-comparativo, 2.293 pacientes com fibrose de moderada a grave que apresentaram falha no tratamento anterior com a associação de alfainterferona e ribavirina foram retratados com Alfapeginterferona 2B, 1,5 mcg/kg por via subcutânea, uma vez por semana em combinação com a ribavirina ajustada ao peso.

Todos os pacientes foram tratados por 48 semanas e acompanhados por mais 24 semanas no pós-tratamento.

A maioria era do sexo masculino (71%), caucasiana (84%) e tinha um peso médio de aproximadamente 81 kg. Todos os pacientes tinham fibrose hepática de moderada a avançada ou eram cirróticos. A maioria dos não respondedores anteriores envolvidos eram infectados com HCV genótipo 1 (80%) e tinha alta carga viral (> 600.000 UI/mL; 63%).

Aproximadamente um quarto dos indivíduos (28%) teve recidiva para a terapia prévia baseada em interferona. As características demográficas foram similares em pacientes que receberam terapia de combinação anterior com alfainterferona, alfapeginterferona 2b e alfapeginterferona 2a.

A (RVS) resposta virológica sustentada ao tratamento foi definida como HCV-RNA indetectável nas 24 semanas pós-tratamento (Tabela 5).

Aproximadamente 36% dos pacientes tinham níveis indetectáveis de HCV-RNA no plasma na Semana 12 da terapia. Nesse subgrupo, houve uma taxa de 56% (463/823) de resposta virológica sustentada.

A previsibilidade da resposta nesse subgrupo foi associada ao grau de fibrose e ao genótipo. Pacientes com baixa pontuação de fibrose ou que eram genótipos 2 ou 3 tinham uma maior probabilidade de alcançar a resposta sustentada.

Os pacientes que não apresentaram negativação ou queda > 2 log₁₀ do HCV na Semana 12 foram retirados do esquema de tratamento (alfapeginterferona 2b 1,5 mcg/kg/sem + ribavirina 800 – 1.400 mg/dia) e randomizados para os protocolos de terapia de manutenção. Independentemente do genótipo, os pacientes previamente tratados que não alcançaram níveis indetectáveis de HCV-RNA na semana 12 têm grande chance de não alcançar RVS, nesse caso a descontinuação da terapia deve ser considerada. 

Dados de eficácia a longo prazo:

Um estudo de acompanhamento a longo-prazo envolveu 567 pacientes pós-tratamento em avaliação anterior com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina). O objetivo era avaliar a durabilidade da resposta viral sustentada (RVS) e seu impacto da negatividade viral contínua nos resultados clínicos.

Trezentos e vinte e sete (327) pacientes completaram pelo menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e somente 4 dos 366 dos respondedores sustentados tiveram recidiva durante o estudo.

A estimativa Kaplan-Meier para a resposta sustentada contínua durante 5 anos para todos os pacientes é 99% (IC 95%: 97-100%). A RVS pós-tratamento da HCV crônica com alfapeginterferona 2b (com ou sem ribavirina) resulta em uma depuração a longo prazo do vírus, provendo a interrupção da infecção hepática e a “cura” clínica da HCV crônica. Entretanto, isto não impossibilita a ocorrência de eventos hepáticos em pacientes com cirrose (incluindo hepatocarcinoma).

Hepatite B Crônica

Três estudos chave sobre hepatite B crônica foram realizados com Alfapeginterferona 2B e demonstraram sua eficácia e segurança em combinação ou não com a lamivudina.

Um estudo randomizado duplo-cego multicêntrico internacional concluiu que o tratamento com Alfapeginterferona 2B é eficaz na hepatite B crônica HBeAg-positivo, enquanto a associação com lamivudina não aumentou sua eficácia (Tabela 6). Trezentos e sete pacientes foram randomizados para serem tratados durante 52 semanas com Alfapeginterferona 2B em monoterapia (100 mcg/semana por 32 semanas, seguidos por 50 mcg/semana até o final do tratamento), ou Alfapeginterferona 2B em associação com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas.

As análises foram baseadas na população com intenção de tratamento modificado de 266 pacientes, 21% dos quais receberam terapia anterior com interferona e 12% com lamivudina. A medida da eficácia primária foi a resposta sustentada indicada pela perda de HbeAg no final das 26 semanas de acompanhamento.

Um estudo realizado em Hong Kong (H Chan et al, publicado na Annals of Int Med, vol. 142, Feb 2005) envolveu 100 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo sem tratamento anterior que foram randomizados em uma proporção de 1:1 para um regime escalonado da associação de Alfapeginterferona 2B (1,5 mcg/kg/semana com dose máxima de 100 mcg/semana) administrado por 32 semanas com lamivudina (100 mg/dia) por 52 semanas, ou para lamivudina (100 mg/dia) isolada por 52 semanas.

O objetivo primário foi a resposta virológica sustentada (conversão sérica de HBeAg e nível de HBV-DNA < 500.000 cópias/mL) na Semana 24 do acompanhamento. A resposta virológica sustentada foi de 36% para a associação e de 14% para a monoterapia com lamivudina, indicando uma clara superioridade quando se associa Alfapeginterferona 2B.

Outros 230 pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo em um estudo realizado em 6 centros na China (HBV-P02775) foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber Alfapeginterferona 2B 1,0 mcg/kg/semana ou alfainterferona 2b 3 MUIs 3 vezes por semana por 24 semanas.

Oitenta e sete por cento dos pacientes envolvidos não haviam sido tratados anteriormente. Setenta e quatro por cento (170/230) dos pacientes nesse estudo eram genótipo C, de mais difícil tratamento.

A perda de HBeAg no final da Semana 24 foi encontrada em 24% (28/115) daqueles tratados com Alfapeginterferona 2B vs 14% (16/115) com interferona convencional. No subgrupo de genótipo C, a perda de HBeAg foi de 18% e de 8% para Alfapeginterferona 2B e interferona convencional, respectivamente.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

Em um estudo pivotal para melanoma, 1.256 pacientes com melanoma estágio III foram distribuídos de maneira randômica para tratamento adjuvante com Alfapeginterferona 2b (n = 627) ou apenas para observação (n = 629) dentro de 70 dias após dissecação do linfonodo regional (população com intenção de tratamento). Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b foram tratados por 84 dias após a cirurgia.

O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Recidiva (SLR), definido como o tempo desde que vai da distribuição randômica até a primeira data de uma eventual recidiva (local, regional, em trânsito ou distante) ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Metástase Distante (SLMD), definido como o tempo que vai da distribuição randômica até a primeira data de metástase distante ou morte por qualquer causa, e Sobrevida Global (SG).

Os pacientes no grupo de Alfapeginterferona 2b receberam uma dose de 6 mcg/kg por via subcutânea (SC) uma vez por semana durante um período de indução de 8 semanas e, em seguida, receberam uma dose de manutenção de 3 mcg/kg SC uma vez por semana para manter uma escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 enquanto tolerada por um período total de tratamento de até 5 anos. Os pacientes distribuídos de maneira randômica no grupo observacional não receberam tratamento.

Os pacientes receberam tratamento de indução por um período médio de 7,1 semanas e mediana de 8,0 semanas com intervalo de 1 a 13,3 semanas. Noventa e quatro pacientes (16%) não participaram da fase de manutenção. Os pacientes receberam tratamento de manutenção por uma média de 23,3 meses e mediana de 14,3 meses com intervalo de 0,03 a 60,2 meses. Após 12 meses da distribuição randômica, 51% dos pacientes mantinham-se sob tratamento ativo. Nos anos 4 e 5, aproximadamente 21% permaneceram em tratamento.

A Taxa de Risco (TR) para SLR foi de 0,82 [IC 95% (0,71-0,96); P = 0,011, teste de log-rank não ajustado] em favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b. As curvas de Kaplan-Meier começaram a se separar em aproximadamente 3 meses, mantendo-se separadas até o final do estudo (Figura 1).

A SLR média foi de 34,76 meses e 25,53 meses para os grupos Alfapeginterferona 2b e observacional, respectivamente (diferença de 9,2 meses).

As taxas livre de recidiva de 4 anos foram de 46% e 39% para pacientes nos grupos de Alfapeginterferona 2b e observacional, respectivamente.

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para SLR na população com intenção de tratamento (em meses)

A melhora da SLR foi mais pronunciada nos pacientes com um menor envolvimento tumoral nos linfonodos baseada em subgrupos predefinidos. Para o subgrupo de pacientes com linfonodo (microscópico) não palpável clinicamente, a TR para SLR foi de 0,73 [IC 95% (0,57-0,94); P = 0,016, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b, em comparação com 0,86 [IC 95% (0,72- 1,04)] em pacientes com nódulos clinicamente palpáveis. Da mesma forma, a TR em pacientes com um linfonodo positivo foi de 0,71 [IC 95% (0,57-0,90)] em comparação com 0,94 [IC 95% (0,77-1,15)] em pacientes com mais de um linfonodo positivo.

A curva de Kaplan-Meier para o subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis se separa em torno de 12 meses, aumentando gradualmente esta separação ao longo do período de estudo (veja Figura 2).

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para SLR no subgrupo de pacientes com linfonodos microscópicos não palpáveis (em meses)

A TR para SLMD foi de 0,88 ([IC 95% (0,75-1,03); P = 0,107, teste de log-rank] a favor do tratamento com Alfapeginterferona 2b. Um aumento do tempo médio da SLMD de 9,4 meses é consistente com o aumento de 9,2 meses na mediana de SLR. Como observado para SLR, o efeito parece ser mais evidente em pacientes com menor envolvimento tumoral nos linfonodos.

Alfapeginterferona 2b utilizado como tratamento adjuvante não foi associado com nenhum benefício na Sobrevida Global (SG), com TR de 0,98 [IC 95% (0,82-1,16)].

Figura 3 Sobrevida livre de recidiva da população ITT e subgrupos

A análise de SLR do subgrupo por subconjuntos de estratificação (excluindo instituição) e idade demonstra consistência no efeito (Figura 3).

Características Farmacológicas

Pó Liofilizado 80/100/120 mcg

Ações

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular. Estudos com outras interferonas demonstraram especificidade por espécie. No entanto, certas espécies de macacos, p. ex., Rhesus, são suscetíveis à estimulação farmacodinâmica quando são expostas a interferonas humanas do tipo 1.

Depois de ligada a seus receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que incluem a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona.

A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo. Embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido, parece que a alfainterferona 2b recombinante altera o metabolismo celular do hospedeiro. Essa atividade inibe a replicação viral ou, se a replicação ocorrer, os vírions descendentes serão incapazes de deixar a célula.

Toxicologia pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Os eventos adversos não observados nos estudos clínicos não ocorreram nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Peginterferona com ribavirina (segurança pré-clínica)

A alfapeginterferona 2b, quando usada em combinação com ribavirina, não causou nenhum efeito não observado previamente com outra substância ativa ou mesmo isoladamente. A maioria dos eventos relacionados ao tratamento foi anemia leve a moderada reversível e a gravidade desses efeitos foi maior do que quando o tratamento foi realizado com a substância ativa isoladamente.

Farmacológica clínica

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol. O peso molecular médio da molécula é de aproximadamente 31.300 dáltons.

Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é derivada da molécula de alfainterferona 2b.

A alfainterferona 2b recombinante é obtida a partir de um clone de E. coli que abriga um plasmídio híbrido construído por engenharia genética que contém o gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica e do número de leucócitos e neutrófilos.

Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações de temperatura corporal e níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionada à dose.

Farmacocinética

A alfapeginterferona 2b é um polietilenoglicol modificado ("peguilado") derivado da alfainterferona 2b, composto predominantemente por formas monopeguiladas. A meia-vida plasmática da alfapeginterferona 2b é prolongada em comparação com a da alfainterferona 2b. Os níveis de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam conforme a dose.

Após administração subcutânea, as concentrações séricas máximas ocorrem entre 15 - 44 horas após a administração e são mantidas por 48 - 72 horas. O volume médio de distribuição aparente é de 0,99 L/kg. Com administração múltipla, existe um acúmulo de interferonas imunorreativas.

A meia-vida média de eliminação da alfapeginterferona 2b é de aproximadamente 40 horas, com depuração aparente de 22,0 mL/h.kg. Os mecanismos envolvidos na depuração das interferonas no homem ainda não foram completamente elucidados. No entanto, a eliminação renal pode ser responsável pela menor parte (aproximadamente 30%) da depuração aparente da alfapeginterferona 2b.

Fatores neutralizantes de interferona

Ensaios com fatores neutralizantes de interferona foram realizados em amostras de soro de pacientes que receberam alfapeginterferona 2b no estudo clínico. Fatores neutralizantes de interferona são anticorpos que neutralizam a atividade antiviral da interferona. A incidência clínica desses fatores em pacientes que receberam alfapeginterferona 2b na dose de 0,5 mcg/kg foi de 1,1% e na dose de 1,5 mcg/kg foi de 2 a 3%.

Populações Especiais

Função renal:

A depuração renal parece ser responsável por 30% da depuração total de alfapeginterferona 2b. Em estudo com dose única (1,0 mcg/kg) em pacientes com função renal comprometida, a C_máx, a AUC e a meia-vida aumentaram conforme o grau de comprometimento renal.

Após doses múltiplas de Alfapeginterferona 2B (1 mcg/kg/semana administrado por via subcutânea por 4 semanas), a depuração sofre redução média de 17% em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 - 49 mL/min) e de 44% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 10 - 29 mL/min), em comparação com aqueles com função renal normal. A depuração foi similar em pacientes com insuficiência renal grave que estavam, ou não, recebendo hemodiálise.

A dose de Alfapeginterferona 2B em monoterapia deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave.

Função hepática:

A farmacocinética de alfapeginterferona 2b não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática grave. Portanto, Alfapeginterferona 2B não deve ser administrado nesses pacientes.

Pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais:

Não existe relação aparente entre a idade e a farmacocinética de Alfapeginterferona 2B. Entretanto, assim como em pacientes mais jovens, deve-se determinar a função renal antes da administração de Alfapeginterferona 2B.

Pacientes com menos de 18 anos:

Não foram realizadas avaliações farmacocinéticas específicas nesses pacientes. Alfapeginterferona 2B é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em pacientes com 18 anos de idade ou mais.

Estudo de interação com metadona:

A farmacocinética da administração concomitante de metadona e Alfapeginterferona 2B foi avaliada em 18 pacientes com hepatite C crônica, que ainda não haviam sido tratados com alfapeginterferona 2b e estavam recebendo Alfapeginterferona 2B 1,5 mcg/kg/semana por via subcutânea.

Todos os pacientes receberam terapia de manutenção com metadona (> 40 mg/dia), antes de iniciar a terapia com Alfapeginterferona 2B. A área sob a curva (AUC) média de metadona foi aproximadamente 16% maior após 4 semanas de tratamento com Alfapeginterferona 2B comparada com os dados basais.

Pó Liofilizado 200/300 mcg

A alfapeginterferona 2b é um conjugado covalente de alfainterferona 2b recombinante com monometoxipolietilenoglicol (mPEG). O peso molecular médio desta molécula é de aproximadamente 31.300 daltons. A alfainterferona 2b é obtida a partir de um clone de E. coli, que provavelmente abriga um plasmídeo híbrido geneticamente modificado compreendendo um gene de alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de ação

Estudos in vitro e in vivo sugerem que a atividade biológica da alfapeginterferona 2b é consequência de seu componente alfainterferona 2b.

As interferonas exercem suas atividades celulares ligando-se a receptores específicos na membrana da superfície celular.

Depois de ligar-se aos receptores na membrana celular, a interferona inicia uma sequência complexa de eventos intracelulares que inclui a indução de determinadas enzimas. Considera-se que esse processo, pelo menos em parte, seja responsável por diversas respostas celulares à interferona, inclusive inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, inibição da proliferação celular e atividades imunomoduladoras, como aumento da atividade fagocítica de macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos nas células-alvo.

Qualquer uma dessas atividades ou todas elas podem contribuir para os efeitos terapêuticos da interferona. A habilidade da alfapeginterferona 2b de inibir o crescimento do melanoma in vivo pode envolver (direta ou indiretamente) um ou mais efeitos biológicos mencionados anteriormente. A alfainterferona 2b recombinante também inibe a replicação viral in vitro e in vivo, embora o seu modo de ação antiviral exato seja desconhecido.

Toxicologia Pré-clínica

Alfapeginterferona 2b

Não houve qualquer evento adverso observado nos estudos clínicos que não tenha sido observado nos estudos de toxicidade em macacos. Efeitos significativos em macacos incluíram leucopenia. Esses estudos foram limitados a 4 semanas por causa do aparecimento de anticorpos anti-interferona na maioria dos macacos.

Não foram realizados estudos de reprodução com alfapeginterferona 2b. Uma vez que a alfainterferona 2b se mostrou abortiva em primatas, a alfapeginterferona 2b provavelmente também provoca esse efeito. Os efeitos sobre a fertilidade não foram determinados. A alfapeginterferona 2b não mostrou nenhum potencial genotóxico.

A não-toxicidade do monometoxi-polietilenoglicol (mPEG), que é parte da molécula da alfapeginterferona 2b, foi demonstrada em estudos de toxicidade pré-clínicos agudos e subcrônicos em roedores e macacos, estudos de desenvolvimento embriofetal padronizados e em estudos de mutagenicidade in vitro.

Carcinogênese

Alfapeginterferona 2b não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico.

Mutagênese

Nem a alfapeginterferona 2b ou seus componentes, interferona ou metoxipolietilenoglicol, causaram danos ao DNA quando testados em uma bateria de testes padrão de mutagênese, na presença e ausência de ativação metabólica.

Reprodução

Alfapeginterferona 2b pode comprometer a fertilidade humana. Foram observados ciclos menstruais irregulares em macacos cinomolgos fêmeas que receberam injeções subcutâneas de 4.239 mcg/m² de alfapeginterferona 2b isolada, em dias alternados, por um mês (aproximadamente 72 a 144 vezes a dose humana semanal recomendada com base na área de superfície corporal).

Esses efeitos incluíram redução transitória nos níveis séricos de estradiol e progesterona, que sugerem a anovulação.

Os ciclos menstruais normais e os níveis de hormônio sérico se recuperaram nesses animais 2 a 3 meses após a interrupção do tratamento com alfapeginterferona 2b.

Doses de 262 mcg/m² em dias alternados (aproximadamente 3,5 a 7 vezes a dose humana semanal) não tiveram efeitos na duração do ciclo ou no estado dos hormônios de reprodução. Os efeitos de Alfapeginterferona 2b na fertilidade masculina não foram estudados.

Desenvolvimento

Não há estudos adequados e bem controlados de Alfapeginterferona 2b em mulheres grávidas. A alfainterferona 2b não peguilada foi abortiva em Macaca mulatta (macacos rhesus) em 15 e 30 milhões de unidades internacionais (UI)/kg (dose equivalente humana estimada de 5 a 10 milhões UI/kg, com base no ajuste de área de superfície corporal para um adulto com 60 kg).

A dose equivalente humana estimada de alfainterferona 2b de 5 a 10 milhões de UI/kg diariamente representa 79 a 158 mcg/kg de dose semanal, aproximadamente 13 a 26 vezes a dose terapêutica de 6 mcg/kg semanal de Alfapeginterferona 2b. Deve-se utilizar Alfapeginterferona 2b durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Farmacológica Clínica

Classe Terapêutica

A alfainterferona 2b é uma proteína produzida por técnicas de DNA recombinante. Membro da classe alfa das interferonas, essa proteína é obtida a partir da fermentação bacteriana de uma linhagem de E. coli, contendo um plasmídio geneticamente modificado com um gene alfainterferona 2b de leucócitos humanos.

Mecanismo de Ação

A alfapeginterferona 2b é uma citocina pleiotrópica; o mecanismo pelo qual exerce seus efeitos em pacientes com melanoma é desconhecido.

Farmacodinâmica

A farmacodinâmica da alfapeginterferona 2b foi avaliada em estudo com dose única crescente em indivíduos saudáveis, examinando-se as alterações da temperatura oral, das concentrações de proteínas efetoras como neopterina sérica, bem como o número de leucócitos e neutrófilos. Os indivíduos tratados com alfapeginterferona 2b apresentaram discretas elevações da temperatura corporal e dos níveis de neopterina e redução do número de leucócitos e neutrófilos relacionadas à dose.

Farmacocinética

Introdução geral:

A peguilação da alfainterferona 2b resulta em um produto cuja depuração é menor que a da alfainterferona 2b não peguilada. Quando comparada à alfainterferona 2b, a alfapeginterferona 2b (1 mcg/kg) tem uma depuração aparente média aproximadamente sete vezes menor e uma meia-vida média cinco vezes maior, o que permite uma redução da frequência de doses. Sob doses terapêuticas efetivas, a alfapeginterferona 2b tem aproximadamente uma C_máx dez vezes maior e uma AUC cinquenta vezes maior que a alfainterferona 2b.

Absorção:

Após uma dose única subcutânea de alfapeginterferona 2b, a meia-vida de absorção média (t1/2 ka) foi de 4,6 horas. As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) ocorrem entre 15 e 44 horas após a dose, e são mantidas por até 48 a 72 horas. Os valores de C_máx e AUC da alfapeginterferona 2b aumentam proporcionalmente à dose.

Após doses múltiplas, há um aumento na biodisponibilidade da alfapeginterferona 2b. As concentrações mínimas médias na Semana 48 (320 pg/mL; faixa 0,2960) são aproximadamente três vezes maiores que as concentrações mínimas médias na Semana 4 (94 pg/mL; faixa 0,416) em indivíduos com hepatite C crônica.

A farmacocinética foi estudada em 32 pacientes que receberam terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b de acordo com a dose e o esquema recomendados (6 mcg/kg/semana por 8 doses, seguido de 3 mcg/kg/semana).

Sob uma dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 4,4 ng/mL (CV 51%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 430 ng . h/mL (CV 35%) na semana 8. A acumulação média da Semana 1 até a Semana 8 foi de 1,7. Após a administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a média geométrica da C_máx foi de 2,5 ng/mL (CV 33%) e a média geométrica da AUC (tau) foi de 228 ng . h/mL (CV 24%) na Semana 4.

Distribuição:

O volume de distribuição aparente médio é aproximadamente de 1 L/kg.

Metabolismo:

A alfapeginterferona 2b pode despeguilar-se em alfainterferona 2b livre e está sujeita ao metabolismo proteico.

Eliminação:

A eliminação renal é responsável por 30% da depuração.

Em pacientes que recebem terapia adjuvante para melanoma com alfapeginterferona 2b na dose de 6 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 51 horas (CV 18%) na Semana 8. Após administração de 3 mcg/kg/semana uma vez por semana, a meia-vida terminal média foi cerca de 43 horas (CV 19%).

Populações Especiais

Insuficiência renal:

Foram conduzidos estudos em indivíduos com insuficiência renal em duas doses: 1,0 mcg/kg e 4,5 mcg/kg.

 A área média sob a curva de concentração x tempo (AUCfinal) após uma dose única de 1 mcg/kg de alfapeginterferona 2b aumentou 1,3, 1,7, e 1,9 vezes em indivíduos com insuficiência renal leve (depuração de creatinina: 50-79 mL/min/1,73m² ), moderada (depuração de creatinina: 30-50 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina: 10-29mL/min/1,73 m² ), respectivamente. Após doses múltiplas, a AUCtau média aumentou 1,3 vezes na insuficiência renal moderada e 2,1 vezes na insuficiência renal grave.

A C_máx na Semana 4 aumentou 1,8 vezes na insuficiência renal grave, mas nenhuma diferença foi observada na insuficiência renal moderada. Nenhuma quantidade clinicamente significativa de alfapeginterferona 2b foi removida durante hemodiálise.

A AUCfinal após dose única de alfapeginterferona 2b em 4,5 mcg/kg aumentou em 1,4 e 2,1 vezes em indivíduos com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-49 mL/min/1,73m² ) e grave (depuração de creatinina <30 mL/min/1,73m² ), respectivamente. O aumento na exposição após uma dose de 4,5 mcg/kg em indivíduos com insuficiência renal moderada e grave é similar à observada após uma dose de 1,0 mcg/kg/semana, sugerindo que a magnitude do efeito não é dose-dependente.

Portanto, a dose de Alfapeginterferona 2b deve ser reduzida para 25% e 50% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente.

Insuficiência hepática:

Alfapeginterferona 2b não foi avaliado em pacientes com disfunção hepática.

Pacientes idosos:

Os estudos clínicos de Alfapeginterferona 2b não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de Alfapeginterferona 2b nestes pacientes não foram avaliadas. Alfapeginterferona 2b não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos.

Etnia:

O impacto da etnia na farmacocinética de Alfapeginterferona 2b não foi avaliado.

Gênero:

Durante o período de tratamento de 48 semanas com alfapeginterferona 2b, nenhuma diferença nos perfis farmacocinéticos foi observada entre indivíduos masculinos e femininos com infecção por hepatite C.

Besremi deve ser armazenado sob refrigeração com temperatura entre 2°C e 8°C. Não congelar. Manter a seringa preenchida em sua embalagem original para proteger da luz.

Este medicamento tem o prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:
Besremi é uma solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

AVISO: RISCO DE DISTURBIOS GRAVES
Risco de distúrbios graves: Os produtos de interferon alfa podem causar ou agravar distúrbios neuropsiquiátricos, autoimunes, isquêmicos e infecciosos fatais ou com risco de vida. Os pacientes devem ser monitorados de perto com avaliações clínicas e laboratoriais periódicas. A terapia deve ser suspensa em pacientes com sinais ou sintomas persistentemente graves ou agravados dessas condições. Em muitos casos, mas não em todos, esses distúrbios desaparecem após a interrupção da terapia. Consultar item 4. Advertências e precauções e item 8. Reações adversas.

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