Bula do Bravelle

Bravelle está destinado para o tratamento da infertilidade feminina nas seguintes situações:

• Incapacidade dos ovários em produzir óvulos (anovulação), incluindo a Síndrome dos Ovários Policísticos, em mulheres que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno.
• Hiperestimulação ovariana controlada para induzir o desenvolvimento de múltiplos folículos nos programas que utilizam as Técnicas de Reprodução Assistida (TRA), incluindo a fertilização in vitro e transferência de embriões (FIV/TE), transferência intrafalopiana de gametas (GIFT) e na Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI).

Como este medicamento funciona?

Bravelle contém FSH (hormônio folículo estimulante altamente purificado) obtido da urina de mulheres que estão na menopausa. O FSH é um hormônio natural que estimula o crescimento e o desenvolvimento de folículos nos ovários, bem como a produção de hormônios sexuais em mulheres sem distúrbios ovarianos primários.

O tempo médio para início de ação de Bravelle é de 21 horas. Após 7 dias de administração repetida, a concentração máxima de FSH sanguíneo é de 10 horas após a injeção.

Bravelle^® contém FSH (hormônio folículo estimulante altamente purificado) obtido da urina de mulheres menopausadas. O FSH estimula o crescimento e o desenvolvimento de folículos nos ovários, bem como a produção de hormônios sexuais em mulheres sem distúrbios ovarianos primários.

Bravelle não deve ser utilizado caso a resposta para alguma das perguntas a seguir for SIM:

Você tem ou está sofrendo de:

• Tumores do útero, ovários, seios, glândula hipófise ou hipotálamo?
• Bloqueio das tubas uterinas ou outros defeitos físicos do útero ou outros órgãos sexuais?
• Hemorragia vaginal de causa desconhecida?
• Tumores fibrosos do útero?
• Qualquer problema da tireoide ou das glândulas adrenais?
• Gravidez ou lactação?
• Falha ovariana primária?
• Menopausa prematura?
• Altos níveis do hormônio chamado prolactina que promove a lactação (secreção de leite mamário)?
• Alergia à urofolitropina ou a qualquer outro ingrediente de Bravelle®?
• Tomando medicações sobre as quais o seu médico não teve conhecimento?
• Você tem cistos nos ovários ou aumento no tamanho dos ovários devido à doença de ovário policístico?

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

No caso de tratamento de infertilidade, a gravidez somente ocorrerá quando o tratamento com Bravelle já tiver sido encerrado.

Modo de usar

• 1) Abra a ampola do diluente.
• 2) Com o auxílio de uma agulha e seringa esterilizada aspire todo o conteúdo (1ml) e transfira vagarosamente para o frasco com o pó de Bravelle. O pó deve dissolver-se dentro de 2 minutos obtendo uma solução límpida. Deve ser evitada a agitação vigorosa. Se necessário, gire o frasco lentamente entre as mãos.
• A concentração de Bravelle após a reconstituição com 1 frascoampola de pó liofilizado com 1 ampola de diluente é de 75 U.I. e o volume final da solução reconstituída é de cerca de 1 ml.
• 3) Para injeção, puxe um pedaço de pele (em local recomendado pelo médico) até formar uma bolsinha e insira a agulha em um movimento rápido em um ângulo de 90 graus. Pressione o êmbolo da seringa para injetar a solução e, então, remova a seringa.
• 4) Após remover a seringa, pressione o local da injeção para parar qualquer sangramento.
• 5) Massageie suavemente o local da injeção, para dispersar a solução.

O pó liofilizado deve ser dissolvido apenas com o diluente fornecido na embalagem. A solução reconstituída deve ser imediatamente aplicada por via subcutânea.

Se foi prescrito mais de um frasco de Bravelle, para evitar um grande volume de injeções, você pode aspirar a solução da primeira diluição de Bravelle de volta para a seringa e injetar em um novo frasco com pó. Você pode fazer esse procedimento com até 6 (seis) frascos de pó no total.

A solução não deve ser utilizada caso contenha partículas ou não esteja límpida.

Se você recebeu prescrição de administrar menotropina altamente purificada (Menopur, por exemplo) ao mesmo tempo em que recebeu a de Bravelle, você pode misturar os dois medicamentos utilizando a mesma ampola de diluente. Você pode injetar os dois medicamentos ao mesmo tempo, ao invés de injetá-los, cada um, em separado.

Posologia

O tratamento com Bravelle deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência na área de fertilidade.
Dependendo do seu progresso e/ou de resposta ao tratamento, seu médico pode decidir em suspender o tratamento com Bravelle e com a gonadotropina coriônica (hCG). Nesse caso você será instruída a utilizar um método de anticoncepção de barreira, como por exemplo, usar camisinha, ou interromper relações sexuais até que se inicie um novo sangramento menstrual.

Mulheres com Anovulação – Procedimento de Baixa Complexidade:

O tratamento deve ser iniciado dentro dos primeiros 7 dias do ciclo menstrual e na dose diária de 75 a 150 U.I. e deve continuar por, pelo menos, 7 dias. A dose poderá ser ajustada, dependendo da resposta individual, até no máximo 225 U.I. por dia. Os ajustes de dose não devem ser efetuados mais frequentemente do que cada 7 dias.

Quando for obtida uma resposta ótima, deve ser administrada injeção de 5.000 a 10.000 U.I. de gonadotropina coriônica, hCG, um dia após a última injeção de Bravelle.

Para os procedimentos de baixa complexidade como o coito programado, é recomendado manter relações sexuais no mesmo dia da administração do hCG, assim como no dia seguinte. Poderá ser realizada, alternativamente, inseminação intrauterina.

Seu médico irá monitorar seu tratamento de perto, e por, pelo menos 2 semanas, após você receber o hCG.

Para induzir múltiplo desenvolvimento folicular:

Em pacientes que também estão recebendo tratamento com agonista de GnRH em “depot”, a terapia com Bravelle deve ser iniciada 2 semanas após o início da terapia com o agonista do GnRH. Em pacientes que estão recebendo o agonista de GnRH de uso diário, o tratamento com Bravelle deve ser iniciado no 2o ou no 3o dia do ciclo menstrual. A dose inicial, usualmente, é de 150 a 225 U.I. por dia, pelo menos, nos 5 primeiros dias de tratamento. A dose poderá ser aumentada até o máximo de 450 U.I. por dia e o tratamento, normalmente, não deve continuar por mais de 12 dias.

Se um número de folículos de tamanho adequado estiverem presentes, deve ser administrada uma única injeção de até 10.000 U.I. de gonadotropina coriônica, hCG, para induzir a ovulação.
Seu médico irá monitorar o seu tratamento por, pelo menos, 2 semanas após você receber o hCG.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso ocorra esquecimento de administração, entrar em contato com o médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Bravelle deve-se avaliar a infertilidade do casal.
O uso de Bravelle pode causar estimulação excessiva e prejudicial dos ovários. Se você observar dor ou inchaço no abdômen (na região abaixo do estômago), náusea, vômito, diarréia, ganho de peso, dificuldade para respirar, diminuição da urina, informe ao seu médico o mais rápido possível, mesmo que os sintomas comecem alguns dias após a aplicação da última injeção.
Seguir exatamente a posologia prescrita pelo seu médico pode reduzir a incidência de tais eventos.

Há a possibilidade de que a gravidez, após tratamento com Bravelle, possa resultar em nascimentos múltiplos (mais do que um bebê), malformação congênita (problemas físicos presentes no bebê ao nascer). Há, também, maiores chances de aborto e de ocorrência de gravidez ectópica (fora do útero), se você tem histórico de doença nas trompas de falópio.

Algumas mulheres submetidas a tratamentos de infertilidade desenvolveram tumores no ovário e outros órgãos reprodutivos. Não é conhecido se o tratamento com Bravelle pode causar esses problemas.

A formação de coágulos de sangue é mais provável de ocorrer em mulheres grávidas. O tratamento da infertilidade pode aumentar as chances de isso acontecer, principalmente se alguém na sua família possui esse problema.

As reações adversas que podem surgir são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

dor de cabeça; dor abdominal.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

infecção do trato urinário; inflamação da garganta e nasal; rubor (vermelhidão); náusea; vômito; distensão abdominal; desconforto abdominal; diarreia; constipação; erupção da pele; contrações musculares; sangramento vaginal; hiperestimulação prejudicial nos ovários (especialmente em mulheres com a Síndrome dos Ovários Policísticos – SOP); dor pélvica; seios intumescidos; corrimento vaginal; dor no local da injeção e reação (ferimentos, intumescimento e/ou coceira).

O tratamento com Bravelle pode causar altos níveis de atividade dos ovários, principalmente em mulheres com ovário policístico. Os sintomas incluem: dor e inchaço abdominal, náusea, vômito, diarreia, ganho de peso, dificuldade de respirar e diminuição da urina.

Podem ocorrer complicações devido à superovulação, tais como eventos relacionados à coagulação sanguínea e torção ou entrelaçamento de um ovário.

Também podem ocorrer reações alérgicas, cujos sintomas são: erupções na pele, coceira, inchaço da garganta e dificuldade em respirar.

Se você apresentar quaisquer desses sintomas, contate imediatamente seu médico, mesmo que tais sintomas se desenvolvam alguns dias após a última injeção recebida.

Cuidados e advertências para populações especiais

Não deve ser utilizado por pacientes idosos. Não deve ser utilizado por crianças.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Bravelle não possui efeito na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Pó liofilizado 75 U.I

Cartuchos com 5 frascos-ampolas de pó liofilizado contendo urofolitropina e 5 ampolas com 1 mL de diluente.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frascoampola de pó liofilizado contém:
urofolitropina (FSH - hormônio folículo estimulante altamente purificado) - 82,5 U.I.
Excipientes: lactose monoidratada, polissorbato 20, fosfato monossódico heptaidratado, ácido fosfórico e água para injetáveis

Cada ampola de diluente de 1 ml contém cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.
Após a diluição do pó liofilizado com o diluente, cada frascoampola possui 75 U.I. de urofolitropina.

No caso da paciente utilizar uma dose maior do que a recomendada pelo médico, entrar em contato com o médico o mais rápido possível. Os efeitos da superdose não são conhecidos, porém é provável que ocorra a síndrome da hiperestimulação ovariana em mulheres. Caso ocorra síndrome de hiperestimulação severa, o tratamento deve ser interrompido, a paciente pode ser tratada em hospital e o médico deverá iniciar o tratamento específico para a síndrome de hiperestimulação ovariana.

O tratamento de síndrome de hiperestimulação ovariana dependerá do sintoma apresentado.
Os sintomas associados à síndrome hiperestimulação ovariana são: dor e inchaço abdominal, náuseas, vômitos, diarréia, ganho de peso, dificuldade de respirar e diminuição da urina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo da interação de Urofolitropina com outros medicamentos foi realizado em humanos.

Embora não haja experiência clínica, deve-se considerar que o uso de Urofolitropina junto com citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular (aumento do desenvolvimento do óvulo).

Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não misturar Urofolitropina com outros medicamentos na mesma seringa.

Resultados de Eficácia

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Estudo 1 - Pr Vita “Highly purified urinary follicle stimulating hormone – Tolerability and bioequivalence study in women affected by amenorrhea, dismenorrhea and anovulatory infertility”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Testar a tolerância geral do Urofolitropina e testar a sua equivalência quando comparado com outro FSH, Metrodin, em pacientes com amenorréia ou dismenorréia que estejam necessitando de indução de ovulação para infertilidade, mas com ausência de PCO.

O protocolo constou de duas etapas:

• Na primeira etapa, realizou-se um estudo aberto não-controlado e não-comparativo em 40 pacientes recebendo Urofolitropina. Na segunda etapa, realizou-se um estudo cego simples e randomizado, com 20 pacientes, no qual se comparou Urofolitropina com Metrodin. Nos dois estudos, a estimulação foi realizada de acordo com procedimento padrão com 75UI por dia durante 14 dias. Não houve adaptação de dose em função da evolução dos níveis de Estradiol.

Durante o primeiro estudo, os parâmetros biológicos foram comparados nos dias 0, 7 e 14. FSH, LH e Estradiol apresentaram um aumento progressivo, conforme esperado, respectivamente de 8.5 ± 2.0 para 24.2 ± 4,0 UI/L (p<0.001), de 6.3 ± 0.4 para 23.9 ± 5.8 UI/L (p<0001) e de 47.0 ± 6.5 para 1283±195 pg/mL (p<0.001).

Durante o segundo estudo, os dois grupos de pacientes não apresentaram diferenças entre suas características. As curvas dos valores de FSH e Estradiol foram quase que sobrepostas, não havendo diferenças entre os dois grupos quanto aos parâmetros biológicos de tolerância.

Estudo 2 - Pr Francesco Fatti “Tolerability and pharmacological bioequivalence in women affected by polycystic ovarian syndrome”

Realizou-se um estudo comparativo randomizado e cego simples entre Urofolitropina e Metrodin em 60 pacientes com anovulação causada por ovário policístico resistente a citrato de clomifeno. O seu objetivo principal foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e o objetivo secundário foi testar a equivalência entre eles. A estimulação foi realizada de acordo com o protocolo padrão, com doses iniciais de 75 UI por dia, com aumentos a cada 3 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres de cada grupo não foram diferentes. Os dois medicamentos não apresentaram diferenças quanto aos parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, nível de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro do folículo). Todas as comparações entre os dois medicamentos apresentaram resultados próximos.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 2:

---	Urofolitropina	Metrodin	P
Número de pacientes	30	30
Características
Idade(anos)	35.3 (7.9)	32.0 (7.4)	NS
Peso (kg)	54.9 (4.2)	54.9 (4.0)	NS
Altura (cm)	165.9 (4.1)	165.8 (3.5)	NS
LH Basal (UI/L)	50.5 (12.9)	47.2 (12.9)	NS
FSH Basal (UI/L)	8.5 (1.9)	8.8 (1.6)	NS
E2 Basal (pg/mL)	44.1 (7.4)	46.4 (9.2)	NS
Equivalência
FSH Total (ampolas 75 UI)	17.6 (4.7)	18.4 (4.9)	NS
Duração da estimulação (dias)	11.5 (1.9)	11.8 (1.8)	NS
E2 no dia de administração de HCG(pg/mL)	1118 (181)	1138 (178)	NS
Folículos maduros	3.4 (0.9)	3.6 (0.6)	NS
Diâmetro dominante dos folículos (mm)	19.6 (1.2)	19.5 (1.1)	NS
Ovulação (%)	90.0	93.3	NS

Estudo 3 - Pr J.G Grudzinkas “A prospective, randomized, controlled clinical study on the assessment of tolerance and pharmaceutical bioequivalence of subcutaneous FSH (Urofolitropina SC, IBSA) vs subcutaneous FSH (METRODIN HP, SERONO), in women needing ovulation induction”

Realizou-se um estudo comparativo aberto e randomizado entre Urofolitropina e Metrodin HP em pacientes que necessitavam da administração de FSH devido a anovulação ou tratamento de infertilidade (por exemplo, resistentes a citrato de clomifeno), e em mulheres que necessitavam de indução unifolicular para inseminação intrauterina. O objetivo deste estudo foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e a sua equivalência. A estimulação foi iniciada com doses de 75 UI por dia, ajustadas após 7 dias, de acordo com a resposta ovariana analisada pelos níveis de estradiol e por ultrassonografia. No total, 91 pacientes foram analisados e randomizados. Dois pacientes não utilizaram os medicamentos devido a uma medicação inapropriada. Assim, 89 pacientes receberam administrações de FSH, sendo 43 para Urofolitropina e 46 para Metrodin HP. No total, 12 pacientes abandonaram o tratamento, 4, no grupo Urofolitropina, todos por não serem responsivos ao tratamento, e 8 no grupo Metrodin HP (5 por não serem responsivos, 1 por apresentar cistos e 2 devido a risco de hiperestimulação).

Não houve diferenças quanto às características das mulheres entre os dois grupos. Não foram apresentadas diferenças entre os parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, níveis de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro dominante dos folículos). Todos estes parâmetros foram muito próximos entre os dois grupos. A taxa de gravidez foi praticamente idêntica nos dois casos (11,9% vs 11,4%, respectivamente).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 3:

---	Urofolitropina	Metrodin-HP	P
Número de Pacientes	43	46	---
Características
Idade (anos)	33.1 (5.7)	33.5 (5.3)	NS
Peso (kg)	68.6 (14.4)	66.6 (11.1)	NS
Altura (cm)	163.0 (8.3)	162.1 (7.0)	NS
IMC (Índice de massa corpórea)	26.0 (5.8)	25.4 (3.9)	NS
Equivalência
FSH Total (ampolas 75 UI)	15.1 (8.4)	16.1 (9.5)	NS
Dia da ovulação	12.2 (3.0)	13.7 (5.1)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1292 (720)	1427 (1558)	NS
Folículos maduros	1.35 (0.97)	1.72 (1.77)	NS
Diâmetro dominante dos folículos (mm)	17.7 (3.7)	17.8 (3.6)	NS
Taxa de gravidez (%)	11.9	11.4	NS

Estudo 4 - “Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone (FSH) in intrauterine insemination (IUI) cycles: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness”, Fertility and Sterility 2004

Realizou-se um estudo comparativo randomizado entre Urofolitropina e uma FSH recombinante (Puregon) em 67 pacientes que estejam passando por inseminação intrauterina para infertilidade.

Os critérios de exclusão foram:

• Presença de anormalidade tubal, menos de 10 milhões de espermatozóides móveis no esperma ou hipergonadotropismo. A origem da infertilidade poderia ser ovulação anormal (incluindo PCOS), endometriose, fator masculino ou motivo desconhecido. A estimulação foi realizada com doses iniciais de 75 UI por dia para Urofolitropina e 50 UI para r-FSH, com ajustes após 7 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres não foram diferentes entre os dois grupos. O número total de unidades de gonadotropinas foi significantemente menor no grupo r-FSH do que no grupo Urofolitropina, enquanto que os parâmetros duração do estímulo, número de folículos e taxa de gravidez clínica foram comparáveis. No total, devido à diferença de custo entre os dois produtos, o r-FSH foi associado a um aumento de quase 100 euros por ciclo (320 vs 220 euros), o que significa um aumento de quase 50% por ciclo e 664 euros por gravidez clínica. Em relação à tolerância, 2 casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um em cada grupo, levando ao afastamento destes indivíduos.

Concluindo, Urofolitropina foi mais barato que a FSH recombinante para resultados similares em termos de probabilidade de gravidez.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 4:

---	Urofolitropina	Puregon (r-FSH)	P
Número de Pacientes	32	35	---
Ciclos (n)	67	71	---
Características
Idade (anos)	31.7 (3.4)	31.2 (3.2)	NS
IMC (Kg/m2 )	23.2 (2.2)	23.9 (2.2)	NS
Duração da infertilidade (anos)	2.8 (1.3)	2.9 (1.3)	NS
Causa da infertilidade por fator ovulatório (%)	15.6	20.0	NS
Causa da infertilidade por endometriose(%)	18.8	14.3	NS
Causa da infertilidade por fator masculino (%)	12.5	17.1	NS
Causa da infertilidade por motivo desconhecido (%)	53.1	48.6	---
Equivalência
FSH Total (UI)	815 (285)	596 (254)	0.001
Duração do estímulo	9.2 (2.1)	10.0 (1.9)	NS
Folículos > 17mm (n)	2.6 (1.7)	2.9 (1.4)	NS
Taxa de gravidez clínica (%/ciclo)	11.9	12.7	NS
Aborto espontâneo (%)	12.5	11.1	NS
Ciclos cancelados (%)	6.0	7.0	NS
Custo por UI (Euros)	0.27	0.53	---
Custo por ciclo (Euros)	221 (95)	318 (125)	P<0.001
Custo / Gravidez clínica (Euros)	1849	2513	---

Estudo 5 - Dr Paola Anserini “Tolerability and bioequivalence of two FSH formulations (IBSA and SERONO) administered by subcutaneous route for ovulation induction”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparação da tolerância geral entre Urofolitropina e Metrodin HP e testar a equivalência entre eles. Os pacientes foram mulheres sendo submetidas a indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que elas possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo aberto e randomizado, sendo que 60 mulheres foram incluídas no estudo, 30 em cada grupo. No protocolo, após as pacientes serem submetidas a um processo de regulação negativa (administração de Buserelin nasal, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em três ampolas de 75 UI por dia por 7 dias, com uma adaptação de dose em função da resposta ovariana. As características das pacientes foram similares nos dois grupos (idade, peso e altura). Sete pacientes abandonaram os estudos, sendo quatro no grupo Urofolitropina e três no grupo Metrodin HP.

A área sob a curva da concentração plasmática de FSH durante o ciclo foi muito similar nos dois grupos. O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, a duração do estímulo e o número total de ampolas de 75UI foram muito próximos. Sete mulheres apresentaram gravidez, sendo cinco no grupo Urofolitropina e seis no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 5:

---	Urofolitropina	Metrodin-HP	P
Número de pacientes	30	30	---
Características
Idade (anos)	34 (3)	34 (2)	NS
Peso (kg)	57 (8)	57 (7)	NS
Altura (cm)	163 (8)	163 (6)	NS
LH Basal (UI/L)	1.3 (1.3)	1.4 (1.5)	NS
FSH Basal (UI/L)	3.4 (2.4)	3.9 (3.3)	NS
E2 Basal (pg/mL)	48.6 (44.4)	44.2 (24.7)	NS
Equivalência
FSH AUC (mUI.g/mL)	215.2 (88.5)	219.1 (74.9)	NS
FSH Total (ampolas)	32 (8)	31 (7)	NS
Duração do estímulo (dias)	12.4 (1.4)	11.5 (1.8)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1105 (458)	1012 (451)	NS
Oócitos coletados	14.8 (1.4)	14.3 (1.4)	NS
Gravidez (%)	16.7 (n=5)	20.0 (n=6)	NS

Estudo 6 - Dr Casper “A prospective, open label, assessor blind, randomized, controlled, multicentre clinical study to assess the tolerance and pharmacological bioequivalence of subcutaneous Urofolitropina versus subcutaneous Fertinorm, in women undergoing controlled ovarian stimulation for advanced reproductive technologies”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a equivalência geral e a eficácia entre Urofolitropina e Fertinorm e comparar a eficácia de duas fontes chinesas diferentes de produtos urinários para Urofolitropina. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos de 40 anos) e que possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e aberto. No total, 141 mulheres foram incluídas no estudo, sendo 70 destas no grupo Urofolitropina e 71 no grupo Fertinorm. Uma das pacientes no grupo Fertinorm foi excluída por não ter se apresentado para acompanhamento e por ter retirado todos os seus registros do hospital. Ainda, 10 pacientes não receberam FSH (9 no grupo Urofolitropina e 1 no grupo Fertinorm), sendo 5 destes por não apresentarem resposta ao processo de regulação negativa, 1 por cistos no ovário e uma por ter violado um dos critérios de entrada. Assim, no total, foram tratados 130 pacientes, com 61 no grupo Urofolitropina e 69 no grupo Fertinorm.

No protocolo, após regulação negativa por bloqueamento longo (Buserelin subcutâneo, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em 2 a 4 ampolas de 75 UI por dia, dependendo da idade do paciente e do estado clínico.As doses foram adaptadas de acordo com resposta ovariana do paciente, sendo que a dose máxima permitida foi de 4 ampolas por dia. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, IMC, LH basal, FSH basal e Estradiol basal). Nenhuma diferença estatística foi apresentada na área sob a curva na concentração plasmática de Estradiol durante o ciclo, no nível de Estradiol no dia de administração de HCG, na duração do estímulo e no número total de ampolas de 75 UI. O número de oócitos coletados foi significantemente maior no grupo Fertinorm (10.8 ± 5.7 vs. 9.0 ± 4.2, p<0.05), porém, o número de oócitos maduros foi quase idêntico (6.3 ± 3.9 vs. 6.0 ± 3.4, NS). 15 mulheres apresentaram gravidez em cada grupo, o que representa uma diferença não significativa entre o grupo Urofolitropina (24.6% por ciclo iniciado) e o grupo Fertinorm (21.7 % por ciclo iniciado).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 6:

---	Urofolitropina	Fertinorm	P
Número de pacientes	61	69	---
Características
Idade (anos)	33.7 (3.4)	33.7 (3.8)	NS
IMC (Índice de massa corpórea)	25.2 (3.5)	24.1 (3.6)	NS
LH Basal(UI/L)	5.9 (3.8)	6.8 (5.4)	NS
FSH Basal(UI/L)	6.6 (2.1)	6.8 (2.3)	NS
E2 Basal(pmol/L)	201 (239)	206 (196)	NS
Equivalência
E2 AUC (pmol.dia/L)	5247 (4202)	6463 (5346)	NS
FSH Total (ampolas)	27.4 (8.2)	27.5 (9.3)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.8 (2.2)	12.1 (2.0)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	9810 (6006)	11478 (6329)	NS
Oócitos coletados	9.0 (4.2)	10.8 (5.7)	0.05
Oócitos maduros	6.0 (3.4)	6.3 (3.9)	NS
Gravidez (%)	24.6 (n=15)	21.7 (n=15)	NS

Estudo 7 - Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Urofolitropina® HP (highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced Reproductive Technologies”

O estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a tolerância geral entre o Urofolitropina e o Metrodin HP e analisar a sua equivalência. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação eram que as mulheres estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que estivessem ovulando espontaneamente. O estudo foi do tipo comparativo aberto e randomizado, sendo realizado em dois centros tchecos. Das 61 mulheres analisadas, 59 foram aceitas para o estudo, sendo 29 para o grupo Urofolitropina e 30 para o grupo Metrodin HP. No protocolo, após uma regulação negativa com Buserelin nasal, foram administradas três ampolas de 75UI de FSH por dia, sendo que houve ajuste de dose de acordo com a resposta ovariana da paciente. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, peso e altura). Duas pacientes do grupo Metrodin HP foram retiradas do estudo devido a baixa resposta ao tratamento.

O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, duração do estímulo e o número total de unidades de FSH foram muito próximos. Oito mulheres apresentaram gravidez, seis no grupo Urofolitropina e duas no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 7:

---	Urofolitropina	Metrodin HP	P
Número de pacientes	29	30	---
Características
Idade (anos)	30.5 (4.1)	31.5 (3.4)	NS
Peso (kg)	63 (49-79)	59 (50-75)	NS
Altura (cm)	168.0 (158-178)	165.5 (156-170)	0.01
Duração da infertilidade (anos)	4.0 (2.2)	5.8 (3.3)	0,05
LH Basal (UI/L)	5.5 (2.4)	6.8 (2.1)	NS
FSH Basal (UI/L)	6.4 (1.9)	6.9 (2.3)	NS
Equivalência
FSH Total(UI)	2219 (407)	2262 (497)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.8 (1.7)	11.5 (2.3)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1139 (956)	1080 (1064)	NS
Oócitos coletados	9.2 (4.0)	9.4 (6.3)	NS
Gravidez (%)	20.7% (n=6)	6.7 % (n=2)	NS

Estudo 8 - Gerli, S, Perino, M; Abate, A; Costabile, L; Gholami, H; Vitiello, L . Ovarian stimulation using a new highly purified urinary FSH: a prospective randomized clinical study, Clinical And Experimental Obstetrics & Gynecology, Volume 26, Issue 2, 1999, Pages 93-94

Este autor publicou, em 1999, um estudo controlado aberto e randomizado comparando Urofolitropina e Metrodin HP em 60 pacientes, sendo 30 para cada medicamento, necessitando de fertilização in vitro para infertilidade de pelo menos 4 anos devido a um fator tubal. Foram selecionadas mulheres sendo tratadas pela primeira vez, com padrão menstrual regular, nível normal de FSH no terceiro dia, excluindo aquelas com sinais de PCO ou infertilidade por fator masculino. O estímulo ovariano foi precedido por uma regulação negativa de protocolo longo (Triptorelina, um agonista análogo ao LhRH).

Os resultados foram bastante próximos nos dois grupos. Entretanto, houve um número significantemente maior de oócitos coletados e uma maior qualidade dos embriões no grupo Urofolitropina.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 8:

---	Urofolitropina	Metrodin HP	P
Número de pacientes	30	30	---
Idade (anos)	26 (5)	25 (4)	NS
FSH (ampolas)	25.6 (5.3)	26.2 (6.2)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.5 (1.9)	12.2 (1.5)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	2131	1873	NS
Oócitos coletados	11.7	9.6	0.001
Oócitos fertilizados (2 PN)	8.8	7.7	NS
Taxa de fertilização (%)	75.6	72.9	NS
Taxa de clivagem (%)	86.5	87.8	NS
Embriões de alta qualidade	3.16	2.90	0.03
Embriões transferidos	3.2 (1.1)	3.1 (1.3)	NS
Embriões congelados	3.6	2.2	0.05
Gravidez/ciclo (%)	32.5	31.6	NS
Gravidez acumulada/ciclo (%)	27.2	25.4	0.03

Estudo 9 - Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-Danasouri I. – Effect of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality. Fertil Steril 2002,78:1061-1067

Este autor publicou, em 2002, um estudo aberto randomizado e controlado comparando Urofolitropina e um FSH recombinante, Gonal-F. Este estudo não foi patrocinado nem organizado por empresas farmacêuticas. Os pacientes foram selecionados quanto a infertilidade (infertilidade por fator tubal, por fator masculino ou por motivo desconhecido). Os pacientes deveriam estar ovulando regularmente, com níveis basais normais de FSH, LH, prolactina e BMI, deveriam estar em idade entre 18 e 38 anos e estar em sua primeira fertilização in vitro. No total, 267 pacientes foram incluídos e aleatoriamente alocados para Urofolitropina (n=133) ou para Gonal-F (n=134). Todos os pacientes passaram por uma regulação negativa pituitária com um agonista de LhRH (Triptorelina). A dose inicial de FSH foi de 225 UI por dia durante 6 dias em dois grupos, com ajuste posterior em função dos resultados E2 e dos resultados ultrassonográficos.

Três casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um no grupo Gonal-F e dois no grupo Urofolitropina, levando ao seu afastamento.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 9:

---	Urofolitropina	Gonal-F	P
Número de pacientes	133	134	---
Idade (anos)	32.0 (4)	31.8 (6)	NS
Índice de massa corpórea	21.2 (2.8)	20.6 (3.0)	NS
FSH (ampolas)	51.7 (15)	60.5 (21)	NS
Duração do estímulo (dias)	13.4 (1.5)	13.7 (1.4)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	1892 (975)	1699 (864)	NS
Recuperação de oócitos (número de pacientes)	131	133	NS
Oócitos coletados	8.7 (3.4)	8.9 (4.7)	NS
Oócitos fertilizados (2 PN)	5.7 (1.7)	5.9 (2.0)	NS
Taxa de clivagem (%)	79.5	84.7	NS
Embriões grau 1 (%)	42.1	33.5	0.05
Embriões grau 6 (%)	5.1	8.5	0.05
Transferência (número de pacientes)	131	133	NS
Embriões transferidos por paciente (média)	2.9	2.9	NS
Embriões congelados por paciente (média)	3.6	2.2	0.05
Gravidez/ciclo (%)	46.5	36.8	NS
Partos/transferência (%)	39.7	30.8	NS

No grupo Urofolitropina, houve uma quantidade significantemente maior de embriões grau 1 (maior qualidade) e uma quantidade menor de embriões grau 6 (menor qualidade). O autor sugeriu a hipótese de que as diferenças estão relacionadas a uma maior supressão de LH por parte do r-FSH.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Urofolitropina é um hormônio natural usado para compensar a falha hormonal em mulheres inférteis e para estimular o crescimento folicular e ovulação. É um hormônio secretado pelas células gonadotrópicas do lóbulo anterior da glândula pituitária.

O princípio ativo urofolitropina, altamente purificada, é extraído da urina de mulheres na pós-menopausa. Neste processo, os teores de LH são posteriormente eliminados.

O FSH estimula a manutenção e funcionamento das células somáticas associadas à gametogênese (células de Sertoli e da granulosa). Desse modo, a proliferação do endométrio é induzida, permitindo a implantação e nidação de um óvulo fertilizado.

Farmacocinética

Após injeção intramuscular ou subcutânea, a biodisponibilidade do FSH é cerca de 70%. Após 72 horas da administração os níveis plasmáticos de FSH são sempre significativamente maiores que os valores de base.

Os relatos da literatura para Cmáx e Tmáx de 150 UI de FSH são 8,9 ± 2,5 mUI/mL, 7,7 ± 2,1 horas, respectivamente, sendo que a AUC é 258,6 ± 47,9 mUI/mL x hora.

A meia-vida de eliminação está entre 30 e 40 horas. A farmacocinética do FSH em pacientes com prejuízo renal ou hepático não foi investigada.

Bravelle deve ser armazenado em local fresco sob temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Aspecto físico

Pó liofilizado e diluente (solução injetável)

Características organolépticas

Pó liofilizado: pastilha branca ou quase branca Solução injetável: líquido incolor e transparente

A solução reconstituída é uma solução límpida e sem partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Este medicamento contém LACTOSE.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

MS – 1.2876.0016
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