Bula do Brometo de Aclidínio + Fumarato de Formoterol Di-Hidratado

É indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção para o alívio de sintomas em pacientes adultos com de DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica).

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por inalação duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite.

A dose recomendada é inalação de 1 acionamento de 400/12 mcg duas vezes ao dia.

Os eventos adversos individuais relacionados ao tratamento e relatados por pelo menos 1% dos pacientes foram: 

• Boca seca, dor de cabeça, DPOC (exacerbação), tremor e tosse. Desses eventos, boca seca, dor de cabeça e tremor foram relatados em uma porcentagem maior.

Doses altas de aclidínio/formoterol podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos e/ou β2- adrenérgicos exagerados, sendo que os mais frequentes incluem tremor, dor de cabeça, palpitações, boca seca, náusea, espasmo muscular, visão turva, e hipertensão sistólica. Aclidínio/formoterol deve ser descontinuado em caso de superdosagem.

Não é esperado que o aclidínio interaja com medicamentos que são substratos da glicoproteína- P ou medicamentos metabolizados pelas esterases ou enzimas do citocromo P450 (CYP450).

As possíveis interações medicamentosas associadas com aclidínio incluem: A coadministração de aclidínio com outros medicamentos contendo anticolinérgicos não foi estudada e não é recomendada, pois pode resultar em potencialização dos efeitos anticolinérgicos indesejados. As possíveis interações medicamentosas associadas com formoterol incluem: A coadministração do formoterol com outros agonistas β2-adrenérgicos de longa ação não é recomendada, pois pode resultar na potencialização de efeitos indesejados dos β2adrenérgicos. A coadministração de formoterol com derivados das metilxantinas, esteroides, ou diuréticos não poupadores de potássio pode potencializar o possível efeito de hipocalemia dos agonistas β2-adrenérgicos. A coadministração de formoterol com bloqueadores β-adrenérgicos pode enfraquecer ou antagonizar o efeito do formoterol.

A coadministração do formoterol com outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc pode originar uma interação farmacodinâmica e aumentar o possível risco de arritmias ventriculares. As potenciais interações medicamentosas de cada uma das monoterapias, com aclidínio e formoterol não se sobrepõem.

Uso na Gravidez e lactação

O uso de aclidínio formoterol deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios esperados superarem os riscos potenciais.

O uso de aclidínio/formoterol por mulheres que estão amamentando somente deve ser considerado se o benefício esperado para mulher for maior do que qualquer potencial risco para a criança.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Aclidínio é um antagonista colinérgico com uma afinidade forte e seletiva para o receptor muscarínico M3 humano, enquanto que formoterol é um agonista do receptor 02-adrenérgico seletivo e de longa duração.

Farmacocinética

Absorção

Nenhum estudo farmacocinético formal foi realizado com aclidínio/formoterol uma vez que ambas os princípios ativos individuais foram amplamente investigados.

Distribuição

Nenhum estudo de distribuição foi realizado com aclidínio/formoterol uma vez que ambos os princípios ativos foram amplamente investigados.

Metabolismo

Nenhum estudo de metabolismo foi realizado corn aclidínio/formoterol uma vez que ambos os princípios ativos foram amplamente investigados e demonstraram vias metabólicas diferentes.

Eliminação

Nenhum estudo de eliminação foi realizado com aclidínio/formoterol uma vez que ambos os princípios ativos foram amplamente investigados.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Em vista da baixa dose terapêutica pretendida de aclidínio/formoterol (400/12 ug 2x/dia) administrada por via inalatória, a dependência potencial para aclidínio/formoterol pode ser considerada insignificante porque a quantidade pequena de aclidínio que é sistemicamente absorvido é rapidamente hidrolisada no plasma humano.

Não há evidência para atividade farmacológica no SNC e nenhum efeito adverso no SNC in vivo foi observado nos estudos de farmacologia de segurança com aclidínio e formoterol. Não houve evidência em estudos clínicos de dependência a droga com o uso de aclidínio ou formoterol.

Interação farmacocinética

Nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante entre aclidínio e formoterol foi observada em humanos. Com base na via metabólica diferente de cada porção ativa, nenhuma influência na farmacocinética de qualquer dos componentes no outro é esperada. Portanto, estudos não clínicos de farmacocinética foram considerados necessários.

Farmacodinâmica

Interações Farmacodinâmicas

Interações farmacológicas não são esperadas da combinação destes dois agentes, considerando seus modos de ação diferentes.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

Nenhum estudo formal de dose única foi realizado com aclidínio/formoterol uma vez que ambos os princípios ativos foram amplamente investigados. No entanto, doses únicas inalatórias de até 800/48 ug/kg de aclidínio/formoterol (proporção 17:1) foram administradas a cães no estudo de dose máxima tolerada.

Toxicidade de doses repetidas

Uma vez que ambas as substâncias ativas individuais foram investigadas de forma abrangente, foi realizada uma avaliação de segurança mais limitada do aclidínio / formoterol, incluindo um estudo preliminar de dose inalatória máxima tolerada e estudos GLP de ponte de toxicidade por inalação de 4 e 13 semanas em cães beagle. As descobertas desses estudos foram consistentes com os dados individuais das substâncias.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos de genotoxicidade com aclidínio / formoterol, uma vez que ambas as substâncias ativas individuais foram investigadas de forma abrangente.

Carcinogenicidade

Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado com aclidínio/formoterol uma vez que ambos os princípios ativos foram amplamente investigados.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com aclidínio / formoterol, uma vez que as duas substâncias ativas individuais foram investigadas de forma abrangente.

Os efeitos do aclidínio nos estudos pré-clínicos com relação à toxicidade reprodutiva (efeitos fetotóxicos) e fertilidade (reduções discretas na taxa de concepção, números de corpos lúteos, e perdas pré e pós-implantação) foram observados somente em exposições consideradas suficientemente superiores a indicação máxima para a exposição humana e de pouca relevância para o uso clínico.

O formoterol mostrou redução da fertilidade (perdas da implantação) em ratos, assim como diminuição da sobrevida precoce pós-natal e peso ao nascimento com exposição sistêmica elevada ao formoterol. Um ligeiro aumento na incidência de leiomiomas uterinos foi observado em ratos e camundongos; um efeito que é considerado como efeito de classe em roedores após exposição prolongada a alta doses dos agonistas β2-adrenoreceptores.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

Estudos pré-clínicos que investigaram os efeitos de aclidínio/formoterol nos parâmetros cardiovasculares mostraram aumento nas frequências cardíacas e arritmias em exposições consideradas suficientemente superiores a indicação máxima para a exposição humana e de pouca relevância para o uso clínico. Esses efeitos são conhecidos como resposta farmacológicas exageradas observadas com os agonistas β2.

Impurezas

As impurezas especificadas e seus limites de especificação no aclidínio/formoterol são os mesmos para os produtos medicamentosos aclidínio e formoterol atualmente comercializados uma vez que o MRDD em pacientes com DPOC é o mesmo para ambos os princípios ativos em combinação (400/12 ug 2x/dia) ou como monoterapia. Não houve novas impurezas identificadas para o produto em combinação. Não houve novas impurezas relacionadas com o aclidínio em comparação com aquelas previamente discutidas e qualificadas, e nenhuma nova impureza relacionada com formoterol em comparação com aquelas mencionadas nas monografias de compêndio Ph. Eur. USP.

• Parecer Público do Medicamento Duaklir Genuair.