Bula do Brometo de Aclidínio

É indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção para alívio dos sintomas em pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via inalatória oral.

A dose recomendada é de 1 acionamento de 400 μg duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez pela noite.

A maioria dos eventos adversos foi de intensidade leve ou moderada. Menos de 7% dos pacientes experimentaram efeitos adversos de intensidade grave.

Fonte: BID ISS Relatório estatístico, Tabela 4.4.1.2.

Os eventos adversos comuns relatados com uma incidência maior com o brometo de aclidínio 400 μg do que com o placebo foram dor de cabeça, nasofaringite, tosse e diarreia. Nenhum deles levou à descontinuação do tratamento. Estes eventos foram listados como RAMs (Reação Adversa ao Medicamento), já que foram relatados em frequência superior ao placebo.

O padrão geral de EAs relatados na População de Estudos de Longo Prazo foi semelhante ao padrão da População dos Estudos Pivotais. As taxas gerais de incidência (por 1000 paciente-anos) de dor de cabeça, nasofaringite, tosse, diarreia e sinusite na População dos Estudos de Longo Prazo foram menores que aquela na População dos Estudos Pivotais não indicando aumento na frequência com a maior duração do tratamento.

Na População dos Estudos de Fase II, a frequência geral de eventos adversos foi muito baixa; uma observação que provavelmente reflete e exposição por curto prazo nesses estudos.

Foi observada uma relação com a dose nos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) relacionados com uma incidência ≥ 1% dos eventos relacionados ao tratamento de boca seca (1,1% brometo de aclidínio 200 μg, 1,5% brometo de aclidínio 400 μg), dor de cabeça (0,2% brometo de aclidínio 200 μg, 1,6% brometo de aclidínio 400 μg) e tosse (0,5% brometo de aclidínio 200 μg e 1,1% brometo de aclidínio 400 μg).

Não houve indicação de uma tendência associada à dose em qualquer parâmetro do ECG.

A falta de um efeito pró-arrítmico do brometo de aclidínio foi confirmada em um estudo Completo do QT (M/34273/11). O estudo mostrou que o brometo de aclidínio não prolonga o intervalo QT ou o intervalo QT corrigido (QTc), enquanto que o prolongamento do intervalo QTc foi observado com o controle positivo, moxifloxacino.

No geral, não houve uma indicação aparente de que o risco cardiovascular está aumentado com o brometo de aclidínio 400 μg.

Dos potenciais eventos adversos anticolinérgicos relatados em uma incidência maior (pelo menos 2 pacientes) com o brometo de aclidínio 200 μg ou 400 μg comparado com o placebo, apenas boca seca, disfonia e taquicardia foram relatados em uma frequência maior com o brometo de aclidínio 400 μg comparado com o placebo, e na mesma frequência ou frequência maior com o brometo de aclidínio 200 μg comparado com o placebo. Com base nesses dados, boca seca, disfonia e taquicardia foram definidos como RAMs. Além desses, foram listados também os eventos de visão turva e retenção urinária.

Na População dos Estudos Pivotais, 5,1% dos pacientes que receberam placebo, 4,2% dos pacientes que receberam brometo de aclidínio 200 μg e 4,6% dos pacientes que receberam brometo de aclidínio 400 μg descontinuaram prematuramente os estudos em decorrência dos eventos adversos. A maior parte dos eventos relatados estava relacionada a eventos respiratórios, torácico e do mediastino. Em seguida, eventos adversos cardíacos, com incidência semelhante entre os grupos de tratamento (brometo de aclidínio 200 μg, 400 μg ou placebo) e não houve relação com a dose e suas incidências.

Estudos Pivotais (BID Grupo 1A)

Os EAs mais frequentes (com frequência ≥ 5%) foram exacerbação da DPOC, cefaleia e nasofaringite. Os EAs comuns (com frequência ≥ 2%) que foram reportados com número numericamente maior no grupo tratado com brometo de aclidínio 400 µg comparado ao placebo foram cefaleia, nasofaringite, tosse e diarreia. Dos EAs menos comuns (com frequência entre 1% e 2%), sinusite, rinite, dor dentária, queda e vômito foram reportados com maior frequência no grupo tratado com brometo de aclidínio.

Estudos de Segurança de Longo prazo (BID Grupo 1B)

O evento mais frequente nos dois grupos de tratamento (200 µg e 400 µg) foi o de exacerbação da DPOC (18,3% e 15,1%, respectivamente). Os eventos reportados com incidência entre 3% e 5% nos dois grupos de tratamento foram nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sinusite, cefaleia, tosse, infecção do trato urinário e náusea.

Estudos de curto prazo controlados por placebo (BID, grupo 1C)

O evento reportado com maior frequência entre os grupos de tratamento foi cefaleia, com incidência variando entre 2,5% (brometo de aclidínio 400 µg) e 5,5% (brometo de aclidínio 100 µg). Entre os eventos com incidência menor foram reportados nasofaringite, exacerbação da DPOC e tosse.

Estudos de Fase IIIb (BID Grupo 1D)

Os eventos mais comumente reportados (≥ 5% dos pacientes) foram nasofaringite e cefaleia. Eventos comuns (≥ 2% dos pacientes) que foram reportados com uma incidência numericamente maior no grupo de brometo de aclidínio 400 µg comparado ao placebo foram nasofaringite e cefaleia.

Intoxicação aguda por ingestão inadvertida do medicamento brometo de aclidínio é improvável devido à sua baixa biodisponibilidade oral e ao mecanismo de administração ativado pela respiração do inalador.

A dose máxima inalada por pacientes no desenvolvimento clínico do brometo de aclidínio foi de 6000µg, em um estudo de fase I (M/34273/01). Nenhum paciente apresentou sinais de toxicidade medicamentosa ao brometo de aclidínio. Dois pacientes reportaram cefaleia, de severidade leve a moderada, que foi completamente resolvida.

Dadas a baixa concentração plasmática de brometo de aclidínio em doses terapêuticas por inalação, não é esperado que o brometo de aclidínio altere a biodisponibilidade de medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo CYP450 ou esterases humanas, além de que o metabolismo mediado pelo citocromo P450 é uma via de metabolismo mínima do brometo de aclidínio. Devido a esse fato, estudos específicos para investigação de interações medicamentosas não foram planejados.

Nos estudos de longo prazo, na maioria dos casos a frequência de eventos adversos foi maior em pacientes que faziam uso concomitante de outros medicamentos comparado a pacientes que não faziam uso de medicamentos concomitantes. Os medicamentos analisados foram AINEs, β-agonistas de curta duração (SABA) e antitrombóticos.

Por meio de exigência, a empresa foi questionada sobre o uso concomitante de Brometo de Aclidínio e corticosteroides orais e inalatórios, broncodilatadores simpatomiméticos de ação prolongada e metilxantinas, uma vez que nas bulas do medicamento a requerente declara que no uso concomitante com os medicamentos descritos, não houve evidência clínica de interações medicamentosas.

No cumprimento à exigência, a empresa apresentou dados sobre a exposição ao medicamento pós-comercialização acumulada estimada desde 2012, do brometo de aclidínio. A empresa efetuou uma pesquisa em sua base de dados global de segurança para casos de pós-comercialização de brometo de aclidínio e uso concomitante de corticosteroides orais e inalatórios, broncodilatadores simpatomiméticos de ação prolongada e metilxantinas. Não foram detectados padrões que indicassem interação medicamentosa clínica entre o brometo de aclidínio e qualquer uma das classes terapêuticas pesquisadas.

Nenhum dado sobre o uso do brometo de aclidínio está disponível em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade fetal apenas em níveis de dose muito mais alta do que a exposição máxima em humanos ao brometo de aclidínio.

Não se sabe se o brometo de aclidínio e/ou seus metabólitos são excretados no leite humano.

Como os estudos não clínicos mostraram excreção de pequenas quantidades do brometo de aclidínio no leite, a empresa propõe que a bula afirme que em mulheres que estão amamentando o uso do brometo de aclidínio somente deve ser considerado se o benefício esperado for maior do que qualquer possível risco à criança.

No programa de desenvolvimento clínico, houve apenas um evento de gravidez num estudo com brometo de aclidínio QD, em um paciente do grupo tratado por placebo. Sendo assim, nenhuma grávida foi exposta ao medicamento durante o desenvolvimento clínico.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

De acordo com os dados de segurança não se verificou qualquer prejuízo aos sentidos, coordenação ou qualquer outro fator que pudesse resultar em diminuição na habilidade de dirigir um veículo ou operar máquinas ou que pudesse prejudicar a habilidade mental.

Potencial de abuso

Não foram identificados quaisquer estudos ou informações relevantes relativas ao potencial de dependência do medicamento.

O brometo de aclidínio não é estruturalmente ou farmacologicamente relacionado a nenhum medicamento conhecido por causar abuso ou dependência. Durante os ensaios clínicos não foram reportados eventos adversos indicativos de abuso ou dependência.

O risco de abuso ou dependência do brometo de aclidínio é considerado muito baixo.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O brometo de aclidínio é um agente anti-muscarínico de longa duração com seletividade cinética aos receptores M3 pulmonares. Os receptores muscarínicos são encontrados na musculatura lisa da árvore brônquica, dos vasos sanguíneos, nos músculos cardíacos do coração e nas terminações nervosas do sistema nervoso parassimpático.

Farmacocinética

Absorção

O brometo de aclidínio é rapidamente absorvido a partir do pulmão após inalação. Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de brometo de aclidínio foram alcançadas aproximadamente 5 minutos após a inalação. Em pacientes com DPOC, a Cmax foi alcançada aproximadamente 10 a 15 minutos após a inalação.

O brometo de aclidínio exibiu comportamento farmacocinético linear e independente do tempo após administração múltipla de 200 µg ou 400 µg QD, 400 µg ou 800 µg BID.

O estudo M/34273/05 mostrou que menos de 5% da dose inalada atinge a circulação sistêmica.

Distribuição

A deposição pulmonar do brometo de aclidínio inalado foi de aproximadamente 30% da dose medida.

A ligação à proteína plasmática do brometo de aclidínio foi investigada in vitro (estudo AML/10). A principal proteína plasmática que se liga ao brometo de aclidínio in vivo é a albumina. Devido à hidrólise rápida do brometo de aclidínio, é provável que a ligação à proteína medida corresponda à ligação protéica de seus metabolitos. A ligação à proteína plasmática foi de 87% para o metabolito ácido (LAS34850) e 15% para o metabólito do álcool (LAS34823).

Após a inalação do brometo de aclidínio, foram observados valores fisiológicos muito elevados e aberrantes para o volume de distribuição, refletindo a baixa biodisponibilidade associada a esta via de administração.

Metabolismo

Estudos do metabolismo in vitro (B.34273.22, B.34273.25, B.34273.38, AML/09, B.34273.39) demonstraram que a principal via de metabolismo do brometo de aclidínio foi por hidrólise química (não enzimática) e enzimática no seu álcool (LAS34823) e em seus derivados ácidos (LAS34850).

O estudo M/34273/04 confirmou que o brometo de aclidínio foi rapidamente hidrolisado no plasma para um metabolito do álcool e um metabolito ácido.

Estudos in vivo (M/34273/04) e in vitro mostraram que a biotransformação por meio de isoenzimas CYP450 desempenha um papel mínimo no metabolismo total do brometo de aclidínio.

A exposição sistêmica total ao metabolito ácido, LAS34850, é 50 a 100 vezes maior do que o brometo de aclidínio após doses únicas e repetidas, enquanto que a do metabolito alcoólico é semelhante ou apenas ligeiramente superior.

Estudos não clínicos mostraram que os metabolitos de ácido e álcool do brometo de aclidínio são farmacologicamente inativos.

Eliminação

Após administração de dose única IV ou inalada, o brometo de aclidínio exibiu uma excreção urinária muito baixa com aproximadamente 1% (M/34273/04) e 0,1% da dose (M/34273/08 e M/34273/09), respectivamente, excretadas na urina dentro de 48 horas após a dosagem, como brometo de aclidínio inalterado. Essas observações indicam que a depuração renal desempenha um papel menor na depuração do brometo de aclidínio a partir do plasma. Até 65% da dose foi eliminada por meio de metabólitos na urina e até 33%, metabólitos nas fezes (M/34273/04).

A depuração do brometo de aclidínio a partir do plasma é rápida com uma meia-vida de eliminação (t½) de aproximadamente 2-3 horas após uma única administração ou administração QD repetida de 200 µg ou 400 µg de brometo de aclidínio.

Populações especiais

Insuficiência renal 

A excreção urinária do brometo de aclidínio inalterado para indivíduos com função renal normal foi muito baixa (0,1% da dose recuperada na urina em 48 horas). Consequentemente, embora a disfunção renal tenha resultado em uma redução da excreção renal de brometo de aclidínio e metabolitos, o impacto da disfunção renal na exposição ao plasma foi mínimo, sem diferenças significativas entre o grupo de função renal normal e cada um dos grupos de insuficiência renal para parâmetros farmacocinéticos. Dessa forma, ajustes de dose não foram considerados necessários para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Tendo em vista que o brometo de aclidínio é metabolizado por via química (hidrólise enzimática no plasma), estudos em pacientes com insuficiência hepática não foram considerados necessários, e ajustes de dose não são considerados necessários nesses pacientes.

Idosos

Não foram observadas diferenças na exposição sistêmica ao brometo de aclidínio entre pacientes adultos e idosos (acima de 70 anos de idade). Dessa forma, o ajuste de dose por idade não é necessário.

Crianças

O medicamento foi estudado somente em adultos.

Interação farmacocinética

Em estudos in vitro se observou que o brometo de aclidínio não tem capacidade de alterar a disposição de fármacos metabolizados por enzimas CYP450 ou esterases humanas. Não foram realizados estudos de interação droga-droga in vivo.

Farmacodinâmica

Farmacologia primária

Os estudos M/34273/00 e M/34273/21 investigaram a farmacodinâmica primária do brometo de aclidínio. Ambos estudos demonstraram broncodilatação estatisticamente significativa do medicamento nos níveis de dose estudados (50, 300 e 600 µg e 100, 300 e 900 µg, respectivamente).

Farmacologia secundária

Os efeitos potenciais das doses inaladas repetidas de 200 μg e 800 μg de brometo de aclidínio QD durante 3 dias sobre o intervalo QT e a segurança cardíaca foram investigados em comparação com placebo e moxifloxacina (M/34273/11). O estudo mostrou que o brometo de aclidínio não prolonga o intervalo QT (QTc) corrigido após a primeira dose ou em condições de estado de equilíbrio, enquanto que o prolongamento do intervalo QTc foi observado com a moxifloxacina.

Interações Farmacodinâmicas

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas, uma vez que os níveis plasmáticos de brometo de aclidínio, LAS34283 e LAS34850 alcançados após a administração de doses clínicas do medicamento são mínimos e improváveis de alterar a exposição de medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450. O estudo que investigou o metabolismo do medicamento (M/34273/04) mostrou que o metabolismo por meio da CYP450 é mínimo.

• Parecer Público do Medicamento Eklira Genuair.