Bula do Brometo de Aclidínio

É indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção para alívio dos sintomas em pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou aos excipientes.

Para uso por via inalatória oral.

Os pacientes devem ser instruidos sobre o uso correto do produto. Para instruções detalhadas, consulte as instruções de uso. Deve-se orientar os pacientes a ler as instruções cuidadosamente.

Antes de usar Brometo de Aclidínio, deve-se orientar o paciente a ler as instruções completas. Retire o Brometo de Aclidínio do envoltório e familiarize-se com seus componentes.

Para usar Brometo de Aclidínio há 2 etapas que você deve seguir após remover a tampa:

• Etapa 1: Pressione e solte o botão verde e expire (solte o ar) completamente, longe do inalador.
• Etapa 2: Coloque os seus lábios firmemente em volta do bocal e inale (puxe o ar) forte e profundamente pelo inalador.

Após a inalação, lembre-se de recolocar a tampa protetora.

Início

• Antes do primeiro uso, rasgue o envoltório no recorte e retire o inalador. 
• Quando for tomar a dose de seu medicamento, retire a tampa protetora apertando levemente as setas marcadas em ambos os lados, e puxe para fora (vide figura 1).
  
• Verifique se nada está bloqueando o bocal. 
• Segure o inalador na posição horizontal com o bocal voltado em sua direção e o botão verde voltado para cima (vide figura 2).
  

Etapa 1

• Pressione  o botão verde completamente e então solte-o (vide figuras 3 e 4). Não continue a pressionar o botão verde.
  
• Pare e verifique: certifique-se que a dose está pronta para ser inalada.
• Certifique-se que a janela de controle colorida mudou da cor vermelha para a cor verde (vide figura 5). 
  
• A janela de controle verde confirma que seu medicamento está pronto para a inalação. Se a janela de controle colorida estiver vermelha, volte às ações de pressionar e soltar (vide etapa 1).
• Antes de colocar o inalador na boca, expire (solte o ar) completamente. Não expire para dentro do inalador.

Etapa 2

• Aperte os lábios em volta do bocal do inalador e inspire (puxe o ar) forte e profundamente pelo bocal (vide figura 6). 
• Esta inspiração intensa e profunda leva o medicamento através do inalador para os seus pulmões.
• Atenção: não pressione o botão verde para baixo enquanto estiver inalando.
  
• Ao inspirar, você ouvirá um “clique”. Isto indica que você está usando o inalador corretamente.
• Continue inspirando mesmo depois de ter ouvido o “clique” do inalador, para certificar-se que recebeu a dose completa.
• Retire o inalador de sua boca e prenda sua respiração pelo tempo que for confortável, então expire lentamente pelo nariz. Nota: Alguns pacientes podem sentir um sabor adocicado ou ligeiramente amargo, ou sensação de granulados, dependendo do paciente, durante a inalação do medicamento. Não tome uma dose extra se não sentir qualquer sabor após a inalação.
• Pare e verifique: certifique-se que inalou de forma correta.
• Certifique-se que a janela de controle voltou para o vermelho (vide figura 7). Isto confirma que você inalou corretamente a dose completa. Se a cor da janela de controle ainda estiver verde, repita a inspiração forte e profunda através do bocal (vide etapa 2).
  
• Se a janela ainda não tiver mudado para vermelho, pode ser que você se esqueceu de soltar o botão verde antes de inspirar ou pode não ter inalado corretamente. Se isso acontecer, tente novamente. Certifique-se que você soltou o botão verde e inspire fortemente pelo bocal. Nota: Se você não for capaz de inalar corretamente depois de diversas tentativas, consulte seu médico.
• Quando a janela voltar a ficar vermelha, coloque novamente a tampa de proteção pressionando-a de volta no bocal (vide figura 8).
  

Quando devo obter um novo inalador?

• O inalador está equipado com um indicador de dose para mostrar quantas doses aproximadamente ainda existem no inalador. O indicador de dose se move lentamente para baixo, exibindo intervalos de 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (vide figura A).
• Quando aparecer uma faixa com listras vermelhas no indicador de dose (vide figura A), isto significa que você está próximo de sua última dose e o indicador de dose desce em intervalos de 10: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.
  

Nota: Se o seu inalador parecer que está danificado ou se você perder a tampa, ele deverá ser substituído. Não é necessário limpar o seu inalador. No entanto, se quiser limpá-lo, deverá limpar o exterior do bocal com um pano seco ou papel-toalha.

Nunca utilize água para limpar o inalador, pois poderá danificar o medicamento.

Como você sabe que o inalador está vazio?

• Quando aparecer 0 (zero) no centro do indicador de dose, você deverá continuar a utilizar as doses restantes no inalador. 
• Quando a última dose tiver sido preparada para inalação, o botão verde não voltará totalmente à sua posição inicial, mas ficará bloqueado numa posição intermediária (vide figura B). Apesar do botão verde ficar bloqueado, ainda assim você poderá inalar sua última dose. Depois disso o inalador não pode ser utilizado novamente e você deve começar a usar um inalador novo.
  

Posologia do Brometo de Aclidínio

A dose recomendada é de 1 inalação de 400 mcg duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e uma vez à noite.

Se uma dose for esquecida, esta deve ser administrada assim que possível e a dose seguinte deve ser tomada no horário habitual. Não se deve dobrar a dose para compensar a dose esquecida.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.

Disfunção renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção renal.

Disfunção hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção hepática.

População pediátrica

Não há uso relevante de Brometo de Aclidínio em crianças e adolescentes.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas relatadas mais frequentemente com Brometo de Aclidínio foram cefaleia (6,6 %) e nasofaringite (5,5 %).

Resumo das reações adversas

As frequências atribuídas às reações adversas listadas a seguir são baseadas nas taxas de incidência brutas de reações adversas (ou seja, eventos atribuídos a Brometo de Aclidínio) observadas com Brometo de Aclidínio 400 mcg/inalação (636 pacientes) na análise agrupada de um estudo clínico de 6 meses e dois de 3 meses, randomizados e controlados por placebo. 

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção: 

• Muito comum (≥1/10); 
• Comum (≥1/100 a <1/10); 
• Incomum (≥1/1.000 a <1/100); 
• Rara (≥1/10.000 a <1/1.000); 
• Muito rara (<1/10.000);
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2. Reações adversas ao medicamento por frequência e classe de sistemas e órgãos (SOC)

*Baseado em dados pós-comercialização. A incidência de náusea em estudos clínicos foi menor para o aclidínio do que para o placebo (43,9 vs. 48,3 por 1000 anos de pacientes, respectivamente).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Altas doses de aclidínio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos.

Doses inaladas únicas de até 6.000 microgramas de brometo de aclidínio foram administradas a indivíduos saudáveis sem efeitos adversos anticolinérgicos sistêmicos. Não se observaram efeitos clínicos adversos relevantes após doses de até 800 microgramas de brometo de aclidínio duas vezes ao dia por 7 dias em indivíduos saudáveis.

A intoxicação aguda por ingestão medicinal inadvertida de aclidínio é pouco provável devido à sua baixa biodisponibilidade oral e o mecanismo de dosagem do inalador que é acionado pela inspiração.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos para DPOC

A coadministração de Brometo de Aclidínio com outros medicamentos que contenham anticolinérgicos pode levar a um potencial aumento nos efeitos anticolinérgicos e não é recomendada.

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa in vivo foi realizado. Brometo de Aclidínio tem sido usado concomitantemente com outros medicamentos para DPOC incluindo broncodilatadores simpatomiméticos, metilxantinas, e esteroides orais e inalatórios sem evidência clínica de interações medicamentosas.

Interações metabólicas

Estudos in vitro mostraram que não é esperado que o aclidínio ou seus metabolitos na dose terapêutica causem interações com medicamentos substratos da glicoproteína P (P-gp) ou medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP450) e esterases.

Broncoespasmo paradoxal

Assim como outras terapias inalatórias, o tratamento com Brometo de Aclidínio pode causar broncoespasmo paradoxal. Se isto ocorrer, deve-se suspender o medicamento e considerar outros tratamentos.

Deterioração da doença

Brometo de Aclidínio é um broncodilatador de manutenção e não deve ser usado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja, como terapia de resgate.

Atividade anticolinérgica

Devido a sua atividade anticolinérgica, Brometo de Aclidínio deve ser usado com cautela em pacientes com hiperplasia prostática sintomática, retenção urinária ou glaucoma de ângulo estreito.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado.

Uso durante a gravidez e lactação 

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Brometo de Aclidínio em mulheres grávidas.

Estudos em animais demonstraram fetotoxicidade apenas em níveis de dose muito maiores do que a exposição humana máxima ao aclidínio.

Brometo de Aclidínio deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios esperados superarem os riscos potenciais.

Lactação

Não se sabe se aclidínio (e/ou seus metabólitos) são excretados no leite humano. Como os estudos em animais demonstraram excreção de pequenas quantidades de aclidínio (e/ou seus metabólitos) no leite, o uso de Brometo de Aclidínio por mulheres que estão amamentando somente deve ser considerado se o benefício esperado para a lactante for maior do que qualquer possível risco ao lactente.

Fertilidade

Estudos em ratos mostraram reduções discretas na fertilidade apenas em níveis de dose superiores à exposição humana máxima ao aclidínio. É pouco provável que o aclidínio afete a fertilidade em humanos quando administrado na dose recomendada.

Atenção : Este medicamento contém lactose (tipo de açúcar) e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Os estudos de fase III compreenderam 269 pacientes tratados com Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 6 meses randomizado, controlado por placebo e 190 doentes tratados com Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em um estudo de 3 meses randomizado, controlado por placebo. A eficácia foi avaliada por medidas de função pulmonar e resultados sintomáticos, tais como dispnéia, estado de saúde doença-específico, uso de medicação de resgate e ocorrência de exacerbações da DPOC. Nos estudos de segurança de longo prazo, Brometo de Aclidínio foi associado com eficácia broncodilatadora, quando administrado durante um período de 1 ano de tratamento.

Broncodilatação

Em um estudo de 6 meses, os pacientes que receberam Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia tiveram uma melhoria clinicamente significativa na função pulmonar (VEF1). Efeitos broncodilatadores máximos foram evidentes a partir do primeiro dia e foram mantidos durante o período de tratamento de 6 meses. Após 6 meses de tratamento, a melhora média na VEF1 matinal pré-dose (Vale) em comparação com o placebo foi de 128 mL (IC 95% = 85-170; p <0,0001).

Observações semelhantes foram feitas no estudo de 3 meses.

Estado de saúde doença-específico e benefícios sintomáticos

Brometo de Aclidínio proporcionou melhorias clinicamente significativas na dispnéia (avaliada por meio do Índice de Transição da Dispneia [TDI]) e estado de saúde doença-específico (avaliado pelo Questionário Respiratório St. George [SGRQ]), vide Tabela 1.

Tabela 1 - Alívio de sintomas e estado de saúde após 6 meses de tratamento com Brometo de Aclidínio.

^a Mudança na diferença mínima clinicamente importante (MCDI) de pelo menos 1 unidade na TDI.
^b Mudança na MCDI de pelo menos 4 unidades na SGRQ.
^c Razão de chance, aumento na probabilidade de atingir a MCDI comparada ao placebo.

Os pacientes tratados com Brometo de Aclidínio precisaram de menos medicação de resgate do que os pacientes tratados com placebo (uma redução de 0,95 puffs por dia em 6 meses [p = 0,005]). Brometo de Aclidínio também melhorou os sintomas diários de DPOC (dispneia, tosse e produção de muco) e sintomas noturnos e matinais iniciais.

A análise de eficácia agrupada dos estudos de 6 meses e 3 meses controlados com placebo demonstrou uma redução estatisticamente significativa na taxa de exacerbações moderadas a graves (que requerem tratamento com antibióticos ou corticosteroides ou que resultam em hospitalizações) com aclidínio 400 microgramas duas vezes ao dia em comparação com placebo (taxa por paciente por ano: 0,31 vs 0,44, respectivamente; p = 0,0149).

Tolerância ao exercício

Em um estudo clínico de 3 semanas cruzado, randomizado, controlado por placebo, Brometo de Aclidínio foi associado a uma melhora estatisticamente significativa no tempo de resistência ao exercício de 58 segundos em comparação ao placebo (IC 95% = 9-108; p = 0,021; valor de pré-tratamento: 486 segundos). Brometo de Aclidínio reduziu a hiperinflação pulmonar em repouso de modo estatisticamente significativo (capacidade residual funcional [CRF] = 0,197 L [IC 95% = 0.321, 0.072; p = 0,002]; volume residual [VR] = 0,238 L [IC 95% = 0.396, 0.079; p = 0,004]), e também melhorou a capacidade inspiratória no vale (pré-dose) (de 0,078 L; IC 95% = 0.01, 0.145; p = 0,025) e reduziu a dispneia durante o exercício (escala de Borg) (por 0,63 unidades Borg; IC 95% = 1.11, 0.14; p = 0,012).

Referências Bibliográficas

1. Jones ERJ 2012 (6-months study): Jones PW, Lamarca R, Chuecos F, Singh D, Agustí A, Bateman ED, de Miquel G, Caracta C, Garcia Gil E. Characterisation and impact of reported and unreported exacerbations: results from ATTAIN. Eur Respir J. 2014;44(5):1156-1165.
2. Kerwin COPD 2012 (3 months study): Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF, et al. Efficacy and safety of a 12- week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101.
3. Gelb REsp Med 2013 (long term safety): Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, et al. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respir Med. 2013;107(12):1957-65.
4. D’Urzo COPD 2013 (long term safety): D’Urzo A, Kerwin E, Rennard S, et al. One-year extension study of ACCORD COPD I: safety and efficacy of two doses of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. COPD. 2013;10(4):500-510.
5. Beeh 2014 (exercise tolerance): Beeh KM Beeh, Watz H, Puente-Maestu L, et al. Aclidinium improves exercise endurance, dyspnea, lung hyperinflation, and physical activity in patients with COPD: a randomized, placebo- controlled, crossover trial. BMC Pulmonary Medicine 2014;14:209.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: anticolinérgicos.
Código ATC: R03BB05.

O brometo de aclidínio é um antagonista muscarínico de ação prolongada (anticolinérgico). O aclidínio inalado age localmente nos pulmões para antagonizar os receptores M3 do músculo liso das vias aéreas e induzir a broncodilatação.

Estudos não-clínicos in vitro e estudos in vivo demostraram uma inibição rápida, dose-dependente e de longa duração pelo aclidínio da broncoconstrição induzida por acetilcolina. O aclidínio é rapidamente degradado no plasma, portanto, o nível de efeitos colaterais anticolinérgicos sistêmicos é baixo.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos clínicos Brometo de Aclidínio demonstrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar, VEF1, ao longo de 12 horas após a administração de manhã e à noite.

As melhorias foram evidentes dentro de 30 minutos após a primeira dose (aumento da linha de base de 124-133 mL). A broncodilatação máxima foi alcançada dentro de 1-3 horas após a administração, com a melhora média dos picos na VEF1 relativamente ao valor basal de 227-268 ml no estado de equilíbrio.

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram observados efeitos sobre o intervalo QT quando brometo de aclidinio (200 microgramas ou 800 microgramas) foi administrado uma vez por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis em um estudo de QT.

Além disso, não foram observados efeitos clinicamente significativos de Brometo de Aclidínio no ritmo cardíaco em 24 horas de monitoramento por Holter, após 3 meses de tratamento em 336 pacientes (dos quais 164 receberam Brometo de Aclidínio 400 microgramas duas vezes por dia).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O aclidínio é absorvido rapidamente no pulmão. A concentração plasmática máxima é alcançada dentro de 5 minutos de inalação em indivíduos saudáveis e dentro dos primeiros 15 minutos em pacientes com DPOC. A fração da dose inalada que atinge a circulação sistêmica como aclidínio inalterado é inferior a 5%. Os níveis plasmáticos de estado de equilíbrio foram atingidos dentro de sete dias de administração duas vezes ao dia.

Distribuição

A deposição pulmonar total do aclidínio inalado pelo inalador foi, em média, aproximadamente 30% da dose medida.

A ligação do aclidínio às proteínas plasmáticas determinada in vitro correspondeu, mais provavelmente, à ligação dos metabolitos às proteínas devido à rápida hidrólise do aclidínio no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 87% para o metabólito ácido carboxílico e de 15% para o metabólito alcoólico. A principal proteína plasmática que se liga ao aclidínio é a albumina.

Biotransformação

O aclidínio é rápida e extensivamente hidrolisado em seus respectivos derivados alcoólico e ácido carboxílico farmacologicamente inativos. A hidrólise ocorre tanto quimicamente (não enzimática) quanto por via enzimática pelas esterases, sendo a butirilcolinesterase a principal esterase humana envolvida na hidrólise. Os níveis do metabolito ácido no plasma são aproximadamente 100 vezes superiores aos do metabolito alcoólico e da substância ativa inalterada após a inalação.

A baixa biodisponibilidade absoluta do aclidínio inalado (<5%) deve-se ao fato do aclidínio sofrer uma ampla hidrólise sistêmica e pré-sistêmica seja depositado no pulmão ou depois de ingerido.

A biotransformação através das enzimas CYP450 desempenha um papel pouco significativo na depuração metabólica total do aclidínio.

Estudos in vitro revelaram que o aclidínio na dose terapêutica ou seus metabolitos não inibem ou induzem qualquer uma das enzimas do citocromo P450 (CYP450) nem inibem as esterases (carboxilesterase, acetilcolinesterase e butirilcolinesterase). Estudos in vitro mostraram que o aclidínio ou seus metabólitos não são substratos ou inibidores da glicoproteína P.

Excreção

A meia-vida efetiva de aclidínio foi de aproximadamente 10 horas após a inalação de doses de 400 microgramas duas vezes ao dia em pacientes com DPOC. Após administração intravenosa de brometo de aclidínio 400 microgramas radiomarcado em voluntários sadios, aproximadamente 1% da dose foi excretada como brometo de aclidínio inalterado na urina. Até 65% da dose foi eliminada como metabólitos na urina e até 33% como metabólitos nas fezes.

Após inalação de 200 microgramas e 400 microgramas de brometo de aclidínio por voluntários sadios ou pacientes com DPOC, a excreção urinária de aclidínio inalterado foi muito baixa em cerca de 0,1% da dose administrada, indicando que a depuração renal desempenha um papel secundário na depuração total de aclidínio do plasma.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Como o aclidínio age localmente nos pulmões e é rapidamente degradado no plasma, não há uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica.

Populações especiais

Pacientes idosos

As propriedades farmacocinéticas do aclidínio em pacientes com DPOC moderada a severa é similar em pacientes com 40-59 anos de idade e ≥70 anos. Portanto, não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos com DPOC.

Pacientes com disfunção hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção hepática. Como o aclidínio é metabolizado principalmente por degradação química e enzimática no plasma, é pouco provável que disfunções hepáticas alterem a exposição sistêmica. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com disfunção hepatica.

Pacientes com disfunção renal

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre voluntários com função renal normal e voluntários com disfunção renal. Portanto, não é necessário o ajuste de dose e nenhum monitoramento adicional para pacientes com disfunção renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Os efeitos do aclidínio nos estudos pré-clínicos com relação a parâmetros cardiovasculares (aumento na frequência cardíaca em cachorros), toxicidade reprodutiva (efeitos fetotóxicos) e fertilidade (reduções discretas na taxa de concepção, números de corpos lúteos, e perdas pré e pós-implantação) foram observados somente em exposições consideradas suficientemente superiores a indicação máxima para a exposição humana e de pouca relevância para o uso clínico.

• Bula do Profissional do Medicamento Eklira^® Genuair^®.