Bula do Capivasertibe

Capivasertibe em combinação com fulvestranto é indicado para o tratamento pacientes adultos com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN detectada, após progressão a pelo menos um regime de base endócrina no cenário metastático ou recorrência em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Os comprimidos de Capivasertibe devem ser engolidos inteiros com água e não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos ou divididos. Capivasertibe não deve ser ingerido se estiver quebrado, rachado ou se não estiver intacto.

Posologia do Capivasertibe

A dose recomendada de Capivasertibe em combinação com fulvestranto é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente 12 horas de intervalo) com ou sem alimentos, por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Consulte a Tabela 4.

A dose recomendada de fulvestranto é de 500 mg administrada nos Dias 1, 15 e 29 e, posteriormente, uma vez por mês. Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Em mulheres na pré/perimenopausa, Capivasertibe mais fulvestranto deve ser combinado com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Tabela 4 - Esquema de dosagem de Capivasertibe para cada semana

Dose esquecida

Se uma dose de Capivasertibe for esquecida, ela pode ser tomada dentro de 4 horas após o horário habitual. Após mais de 4 horas, a dose deve ser omitida. A próxima dose de Capivasertibe deve ser tomada no horário habitual. Deve haver pelo menos 8 horas entre as doses. Se o paciente vomitar, uma dose adicional não deve ser tomada. A próxima dose de Capivasertibe deve ser tomada no horário habitual.

Duração do tratamento

O tratamento com Capivasertibe deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Populações especiais

Idoso

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos, existem dados limitados em pacientes com idade ≥ 75 anos.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Capivasertibe não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática moderada; Capivasertibe deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada somente se o benefício superar o risco e esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de toxicidade. Capivasertibe não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes.

População pediátrica

Capivasertibe não é indicado para uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de Capivasertibe em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Retirada e Efeito rebote

Não foram conduzidos estudos formais de efeitos de abstinência ou rebote associados ao tratamento com capivasertibe. Com base em suas propriedades farmacológicas, não é provável que capivasertibe tenha qualquer efeito de abstinência ou rebote. Nenhum EA surgiu após a descontinuação de capivasertibe que indicaria um fenômeno de abstinência.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A incidência de EAs por categoria foi mais alta no braço de capivasertibe + fulvestranto do que no braço de placebo + fulvestranto do estudo CAPItello-291. No estudo pivotal, CAPItello-291, os EAs foram relatados em 96,6% dos pacientes. Os eventos mais comuns foram diarreia (72,4%), erupção cutânea (termo agrupado) a (38,0%), náusea (34,6%), fadiga (20,8%) e vômito (20,6%). O grau máximo de EAs de acordo com os CTCAE era 1 ou 2 na maioria dos pacientes. EAs de Grau ≥ 3 dos CTCAE foram relatados em 42,8% dos pacientes. Os EAs mais comuns de Grau ≥ 3 dos CTCAE foram erupção cutânea (termo agrupado) a (12,1%), diarreia (9,3%), hiperglicemia (2,3%) e hipocalemia (2,3%). EAs que resultaram em morte foram relatados em 4 pacientes (1,1%). Os eventos foram infarto do miocárdio agudo, hemorragia cerebral, pneumonia por aspiração e sepse, todos eles considerados sem relação causal com o tratamento do estudo pelo investigador. A maioria das mortes relatadas foi atribuída à progressão da doença. EAs que levaram à descontinuação de capivasertibe foram relatados em 13,0% dos pacientes. Os eventos mais comuns foram erupção cutânea (termo agrupado) a (4,5%), diarreia (2,0%) e vômito (2,0%).

Tabela 10 - CAPItello-291, Agrupamento do Estudo FTIH e Agrupamento Combinado: EAs Mais Comuns (Frequência > 5% em Qualquer Grupo de Tratamento) (SAS)

^a Número (%) de participantes com EAs, classificados em frequência descendente de TP no braço de capivasertibe + fulvestranto do CAPItello-291. Participantes da pesquisa com múltiplos EAs sãp contados uma vez para cada TP
^b Esses TPs estão incluídos no termo de AESI agrupados de erupção cutânea.

Atualmente não há tratamento específico em caso de superdosagem com Capivasertibe e possíveis sintomas de superdosagem não foram estabelecidos. Os médicos devem seguir medidas gerais de suporte e os pacientes devem ser tratados sintomaticamente.

Efeitos de outros medicamentos no capivasertibe

Estudos in vitro demonstraram que o capivasertibe é principalmente metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e UGT2B7.

Em um estudo em indivíduos saudáveis, a coadministração de doses múltiplas de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor do CYP3A4, com uma dose única de 80 mg de capivasertibe aumentou a ASC e a Cmáx de capivasertibe em 95% e 70%, respectivamente, em relação a uma dose única de 80 mg de capivasertibe administrado sozinho. No regime de dose terapêutica, o aumento previsto na ASC e Cmáx de capivasertibe pelo itraconazol está entre 52% e 56% e entre 30% e 35%, respectivamente, ao longo de um ciclo de dosagem.

Em um estudo em pacientes com câncer da próstata, a enzalutamida, um forte indutor do CYP3A4, diminuiu a ASC do capivasertibe em aproximadamente 40% a 50% e prevê-se que a rifampicina diminua a ASC do capivasertibe em aproximadamente 70%.

A coadministração de uma dose única de capivasertibe 400 mg após administração repetida de 20 mg de ácido rabeprazol, um agente redutor, duas vezes por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis não resultou em alterações clinicamente relevantes da exposição a capivasertibe. A ASC e a Cmáx de capivasertibe diminuíram 6% e 27%, respectivamente, quando administrado com e sem rabeprazol. Além disso, uma análise farmacocinética populacional não mostrou impacto significativo da coadministração de agentes redutores de ácido na farmacocinética de capivasertibe em pacientes. O capivasertibe pode ser administrado com agentes redutores de ácido.

Com base em modelos farmacocinéticos de base fisiológica, o aumento previsto na ASC de capivasertibe pelos inibidores moderados da CYP3A4, verapamil e eritromicina, é de aproximadamente 40%, com menor impacto na Cmáx. Prevê-se que a coadministração com o probenecida, um inibidor de UGT2B7, cause um aumento na ASC de capivasertibe de 23 a 37% ao longo de um ciclo de dosagem.

Efeitos de capivasertibe em outros medicamentos

A coadministração de Capivasertibe na dose recomendada com midazolam (substrato do CYP3A) aumentou a ASC do midazolam em 15% no 3º dia sem administração e em 77% no 4º dia com a administração de capivasertibe, o que mostra que o capivasertibe é um fraco inibidor CYP3A.

Capivasertibe inibiu as enzimas metabolizadoras CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e UGT1A1 e os transportadores de drogas BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K em estudos in vitro.

Com base em dados in vitro e modelagem com base fisiológica, previu-se que capivasertibe não teria efeito na ASC dos substratos CYP2C9, CYP2D6 ou UGT1A1, atorvastatina ou rosuvastatina. Nenhuma interação significativa foi prevista para metformina (aumento de 2% a 40% na ASC, dependendo do dia da administração de capivasertibe).

Uso na gravidez e lactação

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Contracepção em homens e mulheres

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo Capivasertibe. Um teste de gravidez deve ser realizado e verificado como negativo em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento, e um novo teste deve ser considerado durante o tratamento.

As pacientes devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Capivasertibe e após o término do tratamento com Capivasertibe: por pelo menos 4 semanas para mulheres e 16 semanas para homens.

Fertilidade

Não há dados clínicos sobre fertilidade. Em estudos com animais, o capivasertibe resultou em degeneração tubular nos órgãos reprodutores masculinos de camundongos, ratos e cães, mas não teve efeitos na fertilidade de ratos machos. O efeito na fertilidade feminina em ratos não foi estudado.

Consulte a bula de fulvestranto para informações sobre gravidez e lactação.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Capivasertibe não tem influência sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, durante o tratamento com capivasertibe, foi relatada fadiga, e aqueles participantes que apresentam este sintoma devem ser aconselhados a ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Abuso e dependência

Estudos de dependência não foram conduzidos uma vez que não houve efeitos adversos nos sistemas nervosos central e periférico nos estudos de farmacologia de segurança e toxicidade de doses repetidas.

Potencial para uso “off-label” e possíveis riscos associados a esse uso

Não foi observado nada que possa estimular o off-label.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Capivasertibe é um inibidor potente e seletivo da atividade quinase das 3 isoformas de serina/treonina quinase AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). A AKT é um nó central na cascata de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) que regula vários processos celulares, incluindo sobrevivência celular, proliferação, ciclo celular, metabolismo, transcrição gênica e migração celular. A ativação de AKT em tumores é resultado da ativação a montante de outras vias de sinalização, mutações de AKT, perda da função homóloga de fosfatase e tensina (PTEN) e mutações na subunidade catalítica de PI3K (PIK3CA).

Capivasertibe inibe a fosforilação de substratos AKT a jusante, como glicogênio sintase quinase 3-β (GSK3β) e substrato AKT rico em prolina de 40 kilodaltons (PRAS40), sendo assim o capivasertibe reduz o crescimento de uma variedade de linhagens celulares derivadas de tumores sólidos e doenças hematológicas. Múltiplas linhagens celulares de câncer de mama foram sensíveis à monoterapia com capivasertibe. Dentro das linhagens celulares que mostraram maior sensibilidade ao capivasertibe, houve um enriquecimento de mutações PIK3CA ou AKT1, ou perda de PTEN. Algumas linhagens celulares sem essas mutações também foram sensíveis ao capivasertibe.

In vivo, capivasertibe em monoterapia inibe o crescimento de modelos de xenoenxerto de câncer humano representativos de diferentes tipos de tumor, incluindo modelos de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) e triplo negativo com PIK3CA, mutações AKT1, perda de PTEN e amplificação de HER2. O tratamento combinado com capivasertibe e fulvestranto demonstrou uma maior resposta antitumoral em uma variedade de modelos PDX de câncer de mama humano representativos de diferentes subconjuntos de câncer de mama. Isso incluiu modelos sem mutações ou alterações detectáveis em PIK3CA, PTEN ou AKT, bem como modelos com mutações ou alterações em PIK3CA, PTEN ou AKT.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de capivasertibe após uma dose oral de 400 mg é de 29% (IC de 90%: 24%, 34%). Após a administração oral única de capivasertibe em jejum parcial (alimentos não permitidos 2 horas antes, até 1 hora depois, administração do medicamento) a pacientes ocidentais com malignidades sólidas avançadas, capivasertibe foi rapidamente absorvido, com Cmáx observada em aproximadamente 1 a 2 horas, independente da dose.

Estudo sobre o efeito dos alimentos foi conduzido com o comprimido de Fase III/comercial em participantes sadios, em diferentes condições de jejum e alimentados (estudo de alimentos/PPI [D3614C00005]). Um pequeno aumento na exposição ao capivasertibe foi observado quando uma dose oral única de 400 mg de capivasertibe foi administrada após uma refeição com alto teor calórico e de gordura em comparação ao jejum noturno. A exposição após uma refeição com baixo teor calórico e de gordura em comparação ao jejum noturno foi equivalente para AUCinf e similar para Cmáx. A exposição após uma refeição com alto teor calórico e de gordura ou uma refeição de baixo teor calórico e de gordura- foi similar em comparação à administração em jejum parcial, em que foi recomendado que os pacientes se mantivessem em jejum 2 horas antes a 1 hora após a administração da dose (conforme recomendado, quando possível, no programa de desenvolvimento de capivasertibe [exceto em alguns estudos de farmacologia clínica dedicados], incluindo o estudo CAPItello-291 pivotal). De modo geral, os resultados dos 2 estudos do efeito do alimento não indicam nenhum efeito clinicamente relevante do alimento na PK de capivasertibe, sugerindo que capivasertibe comprimidos podem ser administrados com ou sem alimento.

Com base na NCA, a exposição a capivasertibe (AUC e Cmáx) é proporcional à dose no intervalo de 80 a 800 mg após a administração de uma dose única em pacientes. Após a administração de múltiplas doses de 80 a 600 mg 2x/dia de maneira contínua, a AUC aumentou ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose.

De acordo com o modelo PK da população, após a administração intermitente de 400 mg 2x/dia 4 dias com tratamento, 3 dias sem tratamento, as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio são atingidas na maioria dos pacientes no Dia 4 e serão repetidas a cada terceiro ou quarto dia de administração em cada semana, começando na Semana 2. Durante o período sem administração, as concentrações plasmáticas foram baixas (entre 0,5% e 15% da Cmáx em estado de equilíbrio).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) da média geométrica (CV% geométrica) era de 205 L (15,8%) após a administração IV a participantes da pesquisa saudáveis. Capivasertibe não é ligado extensivamente às proteínas plasmáticas (percentual não ligado de 22%).

Metabolismo

Os resultados de estudos in vitro sugerem que capivasertibe é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e UGT2B7. O principal metabólito no plasma humano foi identificado como glicuronídeo éter (AZ14102143) que foi responsável por 83% do material total relacionado à droga principal. Um metabólito oxidativo menor foi detectado e quantificado em níveis muito menores (2%), enquanto capivasertibe foi responsável por 15% do material circulante total relacionado à droga. Nenhum metabólito ativo foi identificado. Na urina, a maior resposta foi caracterizada como glicuronídeo éter, e estima-se que ele tenha representado 19% a 37% da dose na urina.

Eliminação

A meia-vida terminal média nos pacientes foi de 9,9 horas após uma dose única de 400 mg de capivasertibe, variando de 8,4 a 11,2 horas entre as doses e cronogramas investigados (com base na NCA). Com base na análise PK da população, estima-se que a meia-vida efetiva após a administração múltipla seja de 8,3 horas. O clearance plasmático total médio é de 38,1 L/h após a administração IV única a participantes da pesquisa saudáveis. A análise PK da população estimou um clearance plasmático médio total a 60,0 L/h após a administração oral única, com uma variabilidade entre indivíduos de 36,2%. Estimou-se que o clearance diminuía em 8% após 7 dias de administração repetida de 400 mg 2x/dia.

Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-capivasertibe em participantes da pesquisa saudáveis, a recuperação média total da radioatividade foi de 45% da urina e 50% das fezes. Capivasertibe é eliminado primariamente pelo metabolismo.

O clearance renal contribuiu para 21% do clearance total em participantes da pesquisa saudáveis e a fração média da dose de capivasertibe excretada inalterada na urina variou de 3,8% a 7,4% nos pacientes.

Populações especiais

Raça

A exposição a capivasertibe após a administração repetida a pacientes asiáticos com malignidades sólidas avançadas no estudo japonês de segurança/PK (D3610C00004) foi similar à de pacientes de raça branca com malignidades sólidas avançadas nas Partes A e B do estudo FTIH (D3610C00001). A análise PK da população não previu nenhuma diferença significativa na PK de capivasertibe entre pacientes de qualquer raça investigada.

Idade

A análise PK da população indicou um efeito estatisticamente significativo da idade no clearance oral aparente de capivasertibe. Foi estimado que a exposição seria maior em um paciente de 74 anos (95º percentil) do que em um paciente com a idade média de 57 anos. Após a administração repetida, a razão para o 95º percentil de idade (74 anos) foi de 1,08 (IC de 95%: 1,03, 1,13) e 1,05 (IC de 95%: 1,02, 1,09) para AUC12h,ss e Cmáx,ss, respectivamente, em comparação à idade mediana (57 anos). Como o efeito previsto na exposição ao capivasertibe foi baixo, nenhum ajuste da dose é recomendado com base na idade, reconhecendo que estão disponíveis dados limitados em pacientes de ≥ 75 anos.

Sexo

A análise PK da população não indicou nenhum impacto estatisticamente significativo do sexo na PK de capivasertibe. Nenhum ajuste da dose de capivasertibe é recomendado com base no sexo.

Peso Corporal

A análise PK da população indicou um efeito estatisticamente significativo do peso corporal no clearance oral aparente de capivasertibe. Foi estimado que a exposição seria maior em um paciente com peso corporal de 47 kg (5º percentil) do que em um paciente com peso corporal de 66 kg, com uma GMR de 1,12 (IC de 95%: 1,07, 1,18) para AUC12h,ss e 1,11 (IC de 95%: 1,06, 1,16) para Cmáx,ss. Como o efeito previsto na exposição ao capivasertibe foi baixo, nenhum ajuste da dose é recomendado com base no peso corporal.

Comprometimento Renal

Nenhum estudo de comprometimento renal formal de capivasertibe foi conduzido. A excreção renal contribuiu com 21% do clearance total de capivasertibe.

Análise PK da população incluiu pacientes com função renal normal no período basal (424 [54,3%] pacientes), comprometimento renal leve (267 [34,2%] pacientes), comprometimento renal moderado (85 [10,9%] pacientes) e pacientes com informações ausentes (5 [0,6%] pacientes). Em pacientes com comprometimento renal leve (clearance de creatinina de 51 a 80 mL/min no período basal) em comparação com pacientes com função renal normal, a razão normalizada pela dose prevista era de 1,01 (IC de 95%: 0,97, 1,06) para AUCss e 1,01 (IC de 95%: 0,97, 1,05) para Cmáx,ss. Em pacientes com comprometimento renal moderado (clearance de creatinina de 51 a 50 mL/min no período basal) em comparação com pacientes com função renal normal, a razão normalizada pela dose prevista era de 1,16 (IC de 95%: 1,08, 1,24) para AUCss e 1,16 (IC de 95%: 1,09, 1,23) para Cmáx,ss. Nenhum ajuste da dose de capivasertibe é recomendado para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (clearance de creatinina ≥ 30 mL/min).

Não estão disponíveis dados sobre capivasertibe em pacientes com comprometimento renal severo ou doença renal em estágio terminal (clearance de creatinina < 30 mL/min).

Comprometimento Hepático

Um estudo clínico formal para investigar o impacto do comprometimento hepático na PK de capivasertibe não foi realizado. A análise PK da população incluiu pacientes com função hepática normal no período basal (505 [64,7%] pacientes), comprometimento hepático leve (268 [34,3%] pacientes), comprometimento hepático moderado (7 [0,9%] pacientes) e pacientes com informações ausentes (1 [0,1%] paciente). A análise indicou que não houve um efeito estatisticamente significativo do comprometimento hepático no período basal na PK de capivasertibe e que as diferenças estimadas foram pequenas. A razão da AUCss foi de 1,05 (IC de 95%: 1,01, 1,10) e a razão da Cmáx,ss foi de 1,05 (IC de 95%: 1,01, 1,09) em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ ULN e AST > ULN ou bilirrubina > 1 ULN a ≤ 1,5 ULN) em comparação aos pacientes com função hepática normal. A razão da AUCss foi de 1,17 (IC de 95%: 0,94, 1,47) e a razão da Cmáx,ss foi de 1,13 (IC de 95%: 0,93, 1,36) em pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 ULN a ≤ 3 ULN), em comparação aos pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste da dose é exigido para pacientes com comprometimento hepático leve. Reconhecendo os dados limitados em pacientes com comprometimento hepático moderado, capivasertibe deve ser administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado apenas se o benefício superar o risco, e esses pacientes devem ser monitorados de perto para identificar sinais de toxicidade. Não estão disponíveis dados sobre capivasertibe em pacientes com comprometimento hepático severo.

Farmacodinâmica

A atividade PD de capivasertibe foi investigada no estudo FTIH (D3610C00001), estudo japonês de segurança/PK (D3610C00004) e estudo STAKT. O prolongamento do intervalo QT/QTc de capivasertibe foi avaliado usando a modelagem de exposição-resposta dos dados de ECG do estudo FTIH (D3610C00001).

Farmacodinâmica e Relações Farmacocinéticas/Farmacodinâmicas

O estudo STAKT (Efeitos de Curto Prazo de um Inibidor de AKT [AZD5363] nos Biomarcadores da Via AKT e Atividade Antitumoral em uma Biópsia Pareada de Câncer de Mama), que investigou capivasertibe em monoterapia nas doses de 240 mg, 360 mg e 480 mg administradas durante 4,5 dias, indicou uma modulação PD dependente da dose e da concentração promovida pelo capivasertibe. Com a dose de 480 mg 2x/dia, diminuições significativas, mas não completas, desde o período basal nos marcadores da via AKT (biomarcadores de sinalização primários pGSK3β e pPRAS40, biomarcador de sinalização secundário pS6) e no marcador de proliferação celular Ki67 comparáveis às do placebo foram observadas. Uma modulação de biomarcadores de pequena magnitude foi observada nas doses mais baixas de 240 mg e 360 mg 2x/dia (Robertson et al 2020).

Dados combinados de biópsias tumorais pareadas foram coletados de pacientes com malignidades sólidas avançadas em uma faixa de doses e cronogramas de capivasertibe após pelo menos 7 dias de tratamento no estudo FTIH (D3610C00001) e no estudo japonês de segurança/PK (D3610C00004). Conforme esperado, um aumento na pAKT, uma redução na fosforilação do substrato de AKT (pPRAS40, pGSK3β, p4EBP1) e um aumento na translocação nuclear de FOXO1/3a foram observados. As diminuições desde o período basal em pPRAS40 e pGSK3β foram maiores com 480 mg de capivasertibe 2x/dia, 4 dias com e 3 dias sem tratamento, do que com 320 mg de capivasertibe 2x/dia de maneira contínua (Banerji et al 2018, Elvin et al 2014).

Efeito da Exposição nos Resultados de Eficácia

Com base nas exposições alcançadas com o cronograma de dose única de 400 mg 2x/dia, 4 dias com e 3 dias sem tratamento, não houve nenhuma relação entre a exposição de capivasertibe e a sobrevida livre de progressão (SLP) ou taxa de resposta objetiva (TRO) na População Geral ou na População Alterada no estudo CAPItello-291. Não houve qualquer relação entre a exposição PK de capivasertibe no intervalo observado da dose e regime estudado no CAPItello-291 e SLP ou TRO na População Geral e na População Alterada.

Efeito da Dose e da Exposição nos Resultados de Segurança

A relação entre a exposição a capivasertibe e os resultados de segurança foi avaliada usando a modelagem de exposição-resposta de dados de um grupo de estudos de Fase 1 de capivasertibe como monoterapia conduzidos em participantes da pesquisa com malignidades sólidas avançadas. A modelagem de exposição-resposta incorporando dados do estudo piloto CAPItello-291 foi usada para investigar a relação entre a exposição a capivasertibe e os resultados de eficácia e segurança para subgrupos de participantes da pesquisa que foram tratados com capivasertibe + fulvestranto.

A relação entre a exposição de capivasertibe e diversos desfechos de segurança (incidências de EAs que levam à descontinuação da dose, EAGs, EAs de Grau ≥ 3 dos CTCAE, EAs de Grau ≥ 1 dos CTCAE, diarreia de Grau ≥ 2 dos CTCAE, erupção cutânea de Grau ≥ 2 dos CTCAE, hiperglicemia de Grau ≥ 2/3 dos CTCAE e glicemia elevada > 13,9 mmol/L) foi investigada em 2 análises de exposição-resposta.

Na faixa de doses de capivasertibe usadas em um grupo de estudos de capivasertibe em monoterapia em pacientes com malignidades sólidas avançadas, relações de exposição- resposta significativas foram identificadas para todos os desfechos de segurança explorados, exceto EAs de Grau ≥ 1 dos CTCAE. No geral, os resultados da análise indicaram uma melhor tolerabilidade de capivasertibe quando administrado de acordo com um cronograma intermitente do que com o cronograma contínuo, o que corrobora a dose recomendada de capivasertibe em combinação com fulvestranto. Análises indicaram que um cronograma intermitente de capivasertibe como monoterapia é melhor tolerado do que um cronograma contínuo para a maioria dos EAs de interesse, enquanto, em uma determinada dose, a probabilidade de apresentar hiperglicemia é improvável que seja diferente após a administração contínua ou intermitente.

Com base nos dados agrupados, a modelagem de exposição-segurança não previu nenhuma relação clinicamente relevante entre a exposição de PK de capivasertibe e esses desfechos de segurança ao longo do intervalo de exposição observado no CAPItello-291. Essas análises não indicam uma necessidade de ajustes de dose a priori em qualquer subgrupo de pacientes.

Efeito da Exposição no QT

Com base na análise de exposição-resposta dos dados de pacientes com malignidades sólidas avançadas que receberam doses de capivasertibe de 80 a 800 mg, o prolongamento médio do QTcF previso na Cmáx em estado de equilíbrio (1223 ng/mL) após 400 mg 2x/dia foi de 3,87 ms com um limite superior do IC de 90% de 4,97 ms. Essa análise sugere que não é esperado que capivasertibe apresente um risco clinicamente significativo para prolongamento do QT que esteja associado a efeitos pró-arrítmicos em um regime de administração de 400 mg 2x/dia 4 dias com tratamento, 3 dias sem tratamento.

Com base na análise não compartimental, a exposição a capivasertibe (AUC e Cmáx) é proporcional à dose no intervalo de 80 a 800 mg após a administração de uma dose única em pacientes. Após a administração de múltiplas doses de 80 a 600 mg 2x/dia de maneira contínua, a AUC aumentou ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose. Os resultados de NCA do estudo FTIH (D3610C00001) são compatíveis com o modelo PK da população com base em estudos agrupados, que demonstraram PK linear após a administração de uma dose única, mas CL/F dependente da dose em estado de equilíbrio, primariamente acima de 480 mg.

• Parecer Público do Medicamento Truqap.