Bula do Cerenia para Cães

Cerenia^® (citrato de maropitant) Comprimidos é indicado para prevenção do vômito agudo e do vômito induzido pelo enjôo de movimento em cães.

O maropitant é um antagonista dos receptores da neurocinina 1 (NK₁ ) que bloqueia a ação farmacológica da substância P no SNC. Maropitant é a denominação comum para uma quinuclidina substituída. Sua fórmula empírica é C₃₂H₄₀N₂ O C₆ H₈ O₇ H₂ O e seu peso molecular é 678,81. Seu nome químico é citrato monoidratado (2S,3S)-2-benzidril-N-(5-tertbutil-2-metoxibenzil) amina-3 quinuclidina. Cada comprimido oval cor de pêssego é ranhurado e contém 16, 24, 60 ou 160 mg de maropitant, na forma de citrato de maropitant por comprimido.

A estrutura química do citrato de maropitant é:

Farmacologia clínica

Farmacocinética

A caracterização farmacocinética associada com o maropitant após administração oral (VO) ou subcutânea (SC) em cães adultos da raça beagle é apresentada na tabela abaixo.

Parâmetros farmacocinéticos em cães beagle (média ±DP ou variação)
---	SC a 1 mg/kg (n=6)	VO a 2 mg/kg (n=8)	VO a 8 mg/kg (n=8)
AUC0-inf (hr*ng/mL)	860±137	561±322	7840±5600
Cmáx (ng/mL)	92±34	81±32	776±604
T1/2 (h)	8,84 (6,07-17,7)	4,03 (2,48-7,09)	5,46 (3,39-7,65)
Tmáx (hr)	0,75±1,11	1,9±0,5	1,7±0,7

A biodisponibilidade absoluta do maropitant foi muito mais alta após a injeção SC (91% a 1 mg/kg) do que após a administração VO (24% a 2 mg/kg). A biodisponibilidade oral pode estar subestimada devido à presença de cinética não-linear e à T1/2 mais longa resultante observada após administração intravenosa (IV). Embora o metabolismo hepático de primeira passagem tenha contribuído para a biodisponibilidade relativamente baixa após a dose oral, o estado prandial não afeta de modo significativo a extensão da biodisponibilidade oral. Pode-se esperar uma exposição à droga maior do que proporcional à dose com um aumento na dose.

O clearance sistêmico do maropitant após administração IV foi de 970, 995 e 533 mL/h/kg em doses de 1, 2 e 8 mg/kg, respectivamente. Uma relação de acúmulo de 1,5 foi observada após administração única diária de maropitant por cinco dias consecutivos a 1 (SC) ou 2 mg/kg (VO). A recuperação urinária do maropitant e seu principal metabólito foi mínima (<1% cada um). O metabolismo hepático do maropitant envolve duas isoenzimas do citocromo P-450: CYP2D15 e CYP3A12. Com base em dados cinéticos in vitro das enzimas, acredita-se que a cinética não linear esteja parcialmente associada com a saturação da enzima de baixa capacidade (CYP2D15). No entanto, à medida que as doses aumentam (20-50 mg/kg VO), a proporcionalidade da dose é restabelecida. Com base na cinética enzimática in vitro, o envolvimento de uma enzima de alta capacidade (CYP3A12) pode contribuir com este retorno à linearidade da dose. A ligação às proteínas plasmáticas do maropitant foi alta (99,5%).

Farmacodinâmica

O vômito é um processo complexo, coordenado centralmente pelo centro do vômito, constituído de diversos núcleos do tronco cerebral (área postrema, núcleo do trato solitário e núcleo motor dorsal do vago) que recebem e integram estímulos sensoriais de fontes centrais e periféricas, bem como estímulos químicos da circulação e do líquido cefalorraquidiano. O maropitant é um antagonista dos receptores da neurocinina ¹ (NK1 ), que atua inibindo a ligação da substância P, neuropeptídeo da família das taquicininas.

A substância P é encontrada em concentrações significativas nos núcleos que constituem o centro do vômito, sendo considerada o neurotransmissor-chave envolvido no vômito.¹ Ao inibir a ligação da substância P no centro do vômito, o maropitant proporciona uma eficácia de amplo espectro contra causas neurológicas (centrais) e humorais (periféricas) do vômito. Estudos em modelo in vivo em cães demonstraram que o maropitant tem eficácia antiemética contra emetizantes de ação central e periférica, incluindo a apomorfina e o xarope de ipecacuanha.

¹ Diemunsch P, Grelot L. Potential of substance P antagonists as antiemetics. [Review] [60 refs]. Drugs. 2000;60:533-46.

Eficácia

Prevenção do vômito agudo

Em estudos de laboratório, Cerenia^® Comprimidos, administrado na dose mínima de 2 mg/kg PC, reduziu significativamente o número de eventos eméticos associados com estímulos neurológicos (centrais) e humorais (periféricos) estabelecidos. Após administração de xarope de ipecacuanha (estímulos eméticos periféricos), o vômito foi observado em 33% (4 de 12) dos cães beagle tratados com Cerenia^® Comprimidos e em 83% (10 de 12) dos cães tratados com placebo. Após administração de apomorfina (estímulos eméticos centrais), o vômito foi observado em 33% (4 de 12) dos cães beagle tratados com Cerenia^® Comprimidos e em 100% (12 de 12) dos cães tratados com placebo.

Em um estudo com 275 pacientes caninos apresentados a hospitais veterinários com histórico de vômito agudo, os cães receberam inicialmente uma injeção de Cerenia^® ou placebo no Dia 0. Após a dose inicial, os cães foram tratados com Cerenia^® Comprimidos na dose mínima de 2 mg/kg por via oral ou Solução Injetável a 1 mg/kg por via subcutânea ou placebo, uma vez diariamente a critério do veterinário. Dos 199 cães incluídos na análise de eficácia, 27 de 54 cães (50%) no grupo de placebo apresentaram vômito em algum momento durante o estudo, e 31 de 145 cães (21,4%) no grupo tratado apresentaram vômito durante o período de estudo.

Porcentagem de vômito para cada dia de estudo, com base em tratamento e via de administração:

Dia	Tratamento	Via	N° de pacientes	N° que vomitaram	% que vomitaram
Dia 0	Placebo (54)	SC	54	15	28%
	Cerenia® (145)	SC	145 (143*)	14	10%
Dia 1	Placebo (45)	VO	22	3	14%
		SC	23	16	70%
	Cerenia® (108)	VO	67	2	3%
		SC	41	16	39%
Dia 2	Placebo (16)	VO	7	2	29%
		SC	9	6	67%
	Cerenia® (37)	VO	24	0	0%
		SC	13	8	62%
Dia 3	Placebo (6)	VO	2	0	0%
		SC	4	1	25%
	Cerenia® (21)	VO	14	0	0%
		SC	7	5	71%
Dia 4	Placebo (2)	VO	1	0	0%
		SC	1	1	100%
	Cerenia® (7)	SC	5	0	0%
		VO	2	1	50%
Dia 5	Cerenia® (1)	SC	1	0	0%

*Dois cães que receberam Cerenia^® não foram observados no Dia 0. Seu status de vômito é desconhecido. Foi usado 143 no denominador para % de vômito.

Prevenção do vômito induzido por enjôo de movimento

Em um estudo com pacientes caninos levados numa viagem de carro de uma hora e tratados com Cerenia^® Comprimidos na dose mínima de 8 mg/kg PC ou comprimidos de placebo duas horas antes da viagem, 67 de 122 (55%) dos cães vomitaram durante a viagem quando tratados com placebo, enquanto 8 de 122 (7%) vomitaram durante a viagem após tratamento com Cerenia^®. A probabilidade de um cão, neste estudo, inclinado a sofrer de enjôo de movimento, Não vomitar durante uma viagem foi de 93% se tratado com Cerenia^® e de 48% se tratado com placebo.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Para prevenção do vômito agudo

Cerenia^® Comprimidos deve ser administrado oralmente na dose mínima de 2 mg/kg (0,9 mg/lb) de peso corporal, uma vez ao dia, por até 5 dias.

Prevenção do vômito agudo Dose mínima de 2 mg/kg PC:

Peso Corporal do cão	N° de comprimidos
Quilos	16 mg	24 mg	60 mg
1,0 – 4,0	1/2	---	---
4,1 – 8,0	1	---	---
8,1 – 12,0	---	1	---
12,1 – 24,0	---	2	---
24,1– 30,0	---	---	1
30,1 – 60,0	---	---	2

Para prevenção do vômito induzido por enjôo de movimento

Cerenia^® Comprimidos deve ser administrado oralmente, na dose mínima de 8 mg/kg (3,6 mg/lb) de peso corporal, duas horas antes da viagem, por até dois dias consecutivos. Os cães devem fazer jejum de uma hora antes da administração de Cerenia^®.

Prevenção do vômito induzido por enjôo de movimento Dose mínima de 8 mg/kg PC

Peso Corporal do cão	N° de comprimidos
Quilos	16 mg	24 mg	60 mg	160 mg
1	1/2	---	---	---
1,1 – 1,5	---	1/2	---	---
1,6 – 2,0	1	---	---	---
2,1 – 3,0	---	1	---	---
3,1 – 4,0	2	---	---	---
4,1 – 6,0	---	2	---	---
6,1 – 7,5	---	---	1	---
7,6 – 10,0	---	---	---	1/2
10,1 – 15,0	---	---	2	---
15,1 – 20,0	---	---	---	1
20,1 – 30,0	---	---	---	1 1/2
30,1 – 40,0	---	---	---	2
40,1 – 60,0	---	---	---	3

A segurança de Cerenia^® não foi avaliada em cães usados para procriação, cadelas gestantes ou lactantes, cães com obstrução gastrointestinal ou cães que ingeriram toxinas. A segurança de Cerenia^® não foi estabelecida em cães com idade inferior a 16 semanas. A influência de drogas concomitantes que podem inibir o metabolismo de Cerenia^® não foi avaliada. A compatibilidade deste medicamento deve ser monitorada em pacientes que requerem terapia adjuntas.

Segurança animal

Estudos de laboratório e avaliações clínicas de campo demonstraram que Cerenia^® é bem tolerado em cães após administração oral.

Estudo de segurança do animal-alvo

Cinqüenta e seis cães beagle (28 machos e 28 fêmeas) com cerca de 16 semanas de idade receberam Cerenia^® Comprimidos por via oral, uma vez diariamente por 15 dias, a 0, 2, 6 e 10 mg/kg. O grupo de 2 mg/kg tinha 8 cães (4 machos e 4 fêmeas) e os demais grupos, 16 cães (8 machos e 8 fêmeas). Cerenia^® causou reduções estatisticamente significativas no consumo alimentar e peso corporal não dependentes da dose e que não persistiram após o término do tratamento.

Estudo de segurança do animal-alvo

Quarenta cães beagle (20 machos e 20 fêmeas) entre 16 e 18 semanas de idade receberam Cerenia^® Comprimidos por via oral, uma vez diariamente por 6 dias, a 0, 8 e 24 mg/kg. Os grupos de 0 e 24 mg/kg tinham 16 cães (8 machos e 8 fêmeas) e o grupo de 8 mg/kg, 8 cães (4 machos e 4 fêmeas). Na dose de 24 mg/kg, Cerenia^® causou diminuição no consumo alimentar, com redução do peso corporal, do fígado e dos testículos, bem como aumento na contagem de hemácias, indicando hemoconcentração, mas os efeitos sobre consumo alimentar, peso corporal e contagem de hemácias não persistiram no período de recuperação após o tratamento (além do Dia 5).

Estudo de tolerância

Vinte e quatro cães beagle (14 machos e 10 fêmeas) entre 11 e 25 semanas de idade receberam Cerenia^® Comprimidos em duas fases, com 8 cães por grupo. Na primeira fase, os cães receberam 0, 20 ou 30 mg/kg por via oral, uma vez por dia por 7 dias e, na segunda fase, Cerenia^® Comprimidos de 0, 40 ou 50 mg/kg uma vez por dia por 7 dias. Administrado a 20 e 30 mg/kg, Cerenia^® causou vômito ocasional em cães beagle. Administrado em doses exageradas de 40 mg/kg (5X) e 50 mg/kg (6,25X) por via oral, uma vez por dia por 7 dias (duração 3,5X) a cães beagle, Cerenia^® provocou sinais clinicamente relevantes de perda de peso, vômito, fezes moles, fraqueza, letargia, salivação e hipocalemia. Adicionalmente, foram observadas tendências para diminuição dos valores de fósforo plasmático e do número de leucócitos, caracterizada por neutrófilos reduzidos. Todos os grupos de tratamento apresentaram freqüência cardíaca mais baixa e intervalos QT corrigidos prolongados de maneira dependente da dose.

Em estudos de segurança de campo com pacientes veterinários, Cerenia^® Comprimidos e Solução Injetável foram bem tolerados em cães com vários problemas de saúde, incluindo parvovirose, gastroenterite e doença renal.

Cerenia^® foi usado com segurança em cães recebendo outros produtos veterinários de uso freqüente, tais como soluções de reposição de fluidos e eletrólitos, agentes antimicrobianos, vacinas, antiácidos e agentes antiparasitários. Não houve diferenças observáveis em valores laboratoriais médios entre os pacientes tratados com Cerenia^® e com placebo.

Advertências do Cerenia para Cães

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Não é indicado para uso humano. Mantenha o produto fora do alcance de crianças. Em caso de ingestão acidental, procure assistência médica. A exposição tópica pode provocar reações cutâneas alérgicas localizadas em algumas pessoas. A exposição repetida ou prolongada pode levar a sensibilidade cutânea. Lave as mãos com água e sabão após a administração do medicamento. Cerenia^® também é irritante para os olhos. Em caso de exposição ocular acidental, lave os olhos com água por 15 minutos e procure atendimento médico.

Prevenção do vômito agudo (dose mínima de 2 mg/kg)

As observações de saúde anormais a seguir foram relatadas durante um estudo de campo realizado nos EUA para prevenção e tratamento do vômito agudo em cães tratados com Cerenia^® Comprimidos, na dose mínima 2 mg/kg por via oral e 1,0 mg/kg de Solução Injetável por via subcutânea.

Frequência de eventos adversos anormais por tratamento:

Eventos adversos	Placebo (n=69)		Cerenia (n=206)
	N°cães	% ocorrência	N°cães	% ocorrência
Morte durante o estudo	4	5,8	10	4,9
Eutanasiado durante o estudo	0	0	2	1,0
Diarréia	6	8,7	8	3,9
Hematoquezia/sangue nas fezes	5	7,2	4	1,9
Anorexia	2	2,9	3	1,5
Otite/Otorréia	0	0	3	1,5
Choque endotóxico	1	1,4	2	1,0
Hematúria	0	0	2	1,0
Escoriação	0	0	2	1,0

Outros sinais clínicos foram relatados, mas em <0,5% dos cães.

Prevenção do vômito induzido por enjôo de movimento (dose mínima de 8 mg/kg)

As observações anormais de saúde a seguir foram relatadas durante estudo de campo realizado nos EUA para prevenção do vômito induzido por enjôo de movimento em cães tratados com Cerenia^® Comprimidos na dose mínima de 8 mg/kg por via oral. Os cães podem ter experimentado mais de uma das reações adversas observadas.

Frequência de eventos adversos por tratamento:

Eventos Adversos1	Placebo (n=195)		Cerenia (n=208)
	N° cães	% ocorrência	N° cães	% ocorrência
Hipersalivação	19	9,7	26	12,5
Vômito2	0	0	11	5,3
Tremores musculares	1	0,5	2	1,0
Sedação/depressão	3	1,2	2	1,0
Ânsia de vômito	3	1,5	2	1,0
Flatulência	0	0	1	0,5
Agitação	3	1,5	0	0
Fezes diarréicas	2	1,0	0	0

¹ Alguns animais apresentaram mais de um evento adverso.
²Não associado ao enjôo de movimento.

Os eventos adversos observados nos estudos europeus incluíram hipersalivação, vômito, inapetência, diarréia, presença de muco nas fezes, letargia/depressão, ansiedade e tremores musculares.

Comprimidos 60mg, 160mg, 16mg e 24mg

Caixa com 4 comprimidos.

Uso oral.

Uso veterinário.

• 60mg, 160mg, 16mg e 24mg Citrato de Maropitant.

É um antiemético composto por Maropitant, que é um antagonista dos receptores da neurocinina 1 (NK1) que bloqueia a ação farmacológica da substância P no SNC.

Cerenia^® Comprimidos deve ser armazenado à temperatura ambiente controlada, entre 15°C e 30°C.

Zoetis
Rua Luiz Fernando Rodrigues, 1701
Chácara Boa Vista
CEP: 13024500
Campinas, São Paulo

SAC
(19) 3745-6000
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Venda sob prescrição e aplicação sob orientação do médico veterinário.