Bula do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

O cloridrato de palonosetrona é utilizado em adultos para prevenir náuseas e vômitos que podem acontecer:

• Logo após receber certos medicamentos anticancerígenos (fase aguda);
• Após receber certos medicamentos anticancerígenos (fase tardia);
• Logo após ou após a recuperação da anestesia em cirurgias.

Náuseas e vômitos podem ocorrer a qualquer momento da quimioterapia. Para muitos pacientes que recebem quimioterapia moderadamente emetogênica, uma única dose intravenosa de cloridrato de palonosetrona pode prevenir náuseas e vômitos na fase aguda (mesmo dia da quimioterapia) e na fase tardia (2 a 5 dias após a quimioterapia), sendo também eficaz na fase aguda que suceda uma terapia altamente emetogênica.

Cloridrato de palonosetrona é utilizado em crianças, a partir de 1 mês até os 17 anos de idade, na prevenção de náuseas e vômitos que podem acontecer logo após elas receberem certos medicamentos anticancerígenos (quimioterapia).

Cloridrato de palonosetrona é um medicamento antiemético usado em adultos para ajudar na prevenção de náuseas e vômitos que podem ocorrer:

• Logo após ou após o uso de medicamentos anticangerígenos (quimioterapia);
• Logo após ou após a recuperação da anestesia em cirurgias.

O objetivo da terapia antiemética é prevenir as náuseas e os vômitos antes que ocorram.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas alérgicas ao cloridrato de palonosetrona ou a qualquer componente deste medicamento.

Cloridrato de palonosetrona é administrado por via intravenosa, o que deve ser realizado somente por profissionais especializados nessa área.

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

Recomenda-se que este medicamento seja administrado em dose única, aproximadamente 30 minutos antes do início da quimioterapia, e no mesmo acesso de infusão que será usado para a quimioterapia.

Idade	Dose*	Tempo de infusão
Pacientes adultos	0,25 mg x 1	Infundir por 30 segundos
Pacientes pediátricos (1 mês até 17 anos de idade)	20 mcg/ kg (máx. 1,5 mg) x 1	Infundir por 15 minutos

* Atenção para a diferença na unidade da dose pediátrica.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

O cloridrato de palonosetrona deve ser infundido por via intravenosa ao longo de 10 segundos, imediatamente antes da indução da anestesia. A dose recomendada para adultos é de 0,075 mg.

Após a utilização, descarte em recipientes adequados os equipamentos que não podem ser reutilizados, a fim de evitar acidentes perfurocortantes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Você não precisará se preocupar em lembrar de usar este medicamento, pois o seu médico saberá identificar se ele deve ou não ser administrado no seu caso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cloridrato de palonosetrona não é recomendado para uso durante a gravidez. Informe seu médico se você estiver grávida ou se tiver intenção de engravidar.

Uso durante a amamentação

Não se sabe se o cloridrato de palonosetrona passa para o leite humano ou se pode causar algum efeito adverso no bebê que está sendo amamentado. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de conduzir veículos e usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, como o cloridrato de palonosetrona pode causar tonturas, sonolência ou fadiga, antes de realizar essas atividades, verifique quais são as suas reações após utilizar este medicamento.

Advertências do Cloridrato de Palonosetrona Accord Farma

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Informe ao seu médico se você tem ou teve alergia a outros medicamentos utilizados para prevenir náuseas e vômitos.

Informe ao seu médico se você tem ou teve qualquer problema no coração ou alguma alteração nos batimentos cardíacos.

Informe ao seu médico sobre todos os problemas médicos que você tem ou teve.

Os efeitos adversos mais comuns são:

• Dor de cabeça, constipação (prisão de ventre), diarreia, tonturas, fadiga (cansaço), dor abdominal e insônia (dificuldade para dormir).

Outros efeitos adversos podem ocorrer mais raramente. Para maiores informações sobre esses efeitos, fale com o seu médico.

Podem ocorrer reações alérgicas em pacientes que já são alérgicos a outros antieméticos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Solução injetável de 0,05 mg/mL

Embalagem com 1 frasco-ampola com 5 mL (0,25 mg).

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês de idade.

Cada mL de cloridrato de palonosetrona contém:

0,05615 mg de cloridrato de palonosetrona (equivalente a 0,05 de palonosetrona).

Excipientes: manitol, ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio, EDTA dissódico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado, água para injeção, nitrogênio.

Não existe antídoto conhecido para cloridrato de palonosetrona. A superdose deve ser tratada com terapia de suporte. Os principais sinais de superdose foram convulsões (ataques), engasgamento, palidez, cianose (arroxeamento da pele) e colapso (choque).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O cloridrato de palonosetrona demonstrou um baixo potencial de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Informe sempre ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, inclusive aqueles vendidos sem prescrição médica, durante o tratamento com esse produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia

A eficácia de uma injeção em dose única de palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios induzidos por quimioterapia tanto moderada quanto altamente emetogênica, foi estudada em três estudos clínicos de Fase 3 e um estudo clínico de Fase 2. Nesses estudos duplos-cegos, os índices de resposta completa (sem episódios eméticos e sem medicação de resgate) e outros parâmetros de eficácia foram avaliados durante pelo menos 120 horas após a administração da quimioterapia. A segurança e a eficácia da palonosetrona em cursos repetidos de quimioterapia também foram estudadas.

Quimioterapia moderadamente emetogênica

Dois estudos clínicos de Fase 3, duplos-cegos envolvendo 1.132 pacientes, compararam a dose única IV de Cloridrato de Palonosetrona ou com a dose única IV de ondansetrona (estudo 1), ou com a dolasetrona (estudo 2), administradas 30 minutos antes de quimioterapia moderadamente emetogênica que incluía carboplatina, cisplatina ≤ 50 mg/m² , ciclofosfamida < 1.500 mg/m² , doxorrubicina > 25 mg/m² , epirrubicina, irinotecano e metotrexato > 250 mg/m² . Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente no estudo 1, e foram usados por apenas 4% a 6% dos pacientes no estudo 2. A maioria dos pacientes nesses estudos era mulheres (77%), brancos (65%) e sem quimioterapia anterior (54%). A média de idade era de 55 anos.

Quimioterapia altamente emetogênica

Um estudo de Fase 2, duplo-cego e de doses variadas avaliou a eficácia da dose única IV de palonosetrona de 0,3 a 90 mcg/kg (equivalente a < 0,1 mg a 6 mg de dose fixa) em 161 pacientes adultos com câncer que nunca haviam sido tratados com quimioterapia e receberam quimioterapia altamente emetogênica (cisplatina ≥ 70 mg/m² ou ciclofosfamida > 1.100 mg/m² ). Corticosteroides concomitantes não foram administrados profilaticamente. A análise de dados desse estudo indica que 0,25 mg é a menor dose eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos induzidos por quimioterapia altamente emetogênica.

Um estudo clínico de Fase 3, duplo-cego, envolvendo 667 pacientes comparou a dose única IV de Cloridrato de Palonosetrona com a dose única IV de ondansetrona (estudo 3) administrada 30 minutos antes de quimioterapia altamente emetogênica que incluiu cisplatina ≥ 60 mg/m² , ciclofosfamida > 1.500 mg/m² e dacarbazina. Corticosteroides foram coadministrados profilaticamente antes da quimioterapia em 67% dos pacientes. Dos 667 pacientes, 51% eram mulheres, 60% brancos e 59% nunca haviam sido tratados com quimioterapia. A média de idade era de 52 anos.

A atividade antiemética de Cloridrato de Palonosetrona foi avaliada durante a fase aguda (0-24 horas,Tabela 1), a fase tardia (24-120 horas,Tabela 2) e a fase total (0-120 horas,Tabela 3) pós-quimioterapia em estudos clínicos Fase 3.

Tabela 1: Prevenção de náuseas e vômitos agudos (0-24 horas): índices de resposta completa:

^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar a não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e o comparativo.

Esses estudos mostram que Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos agudos associados aos ciclos iniciais e de repetição de quimioterapia moderada a altamente emetogênica contra o câncer. No estudo 3, a eficácia foi maior quando corticosteroides profiláticos foram administrados concomitantemente. A superioridade clínica sobre outros antagonistas do receptor 5-HT3 não foi adequadamente demonstrada na fase aguda.

Tabela 2: Prevenção de Náuseas e Vômitos Tardios (24-120 horas): Índices de Resposta Completa

^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos tardios associados aos ciclos iniciais e de repetição da quimioterapia moderadamente emetogênica.

Tabela 3: Prevenção de Náuseas e Vômitos Globais (0-120 horas): Índices de Resposta Completa

^a Corte de intenção de tratamento.
^b Teste exato de Fisher bilateral. Nível de significância em α = 0,025.
^c Os estudos foram desenhados para revelar não-inferioridade. Um limite inferior maior que –15% demonstra não-inferioridade entre Cloridrato de Palonosetrona e comparativo.

Esses estudos mostram que o Cloridrato de Palonosetrona foi eficaz na prevenção de náuseas e vômitos durante todo o período de 120 horas (5 dias) após os ciclos inicial e de repetição de quimioterapia moderadamente emetogênica contra o câncer.

Náuseas e vômitos no pós-operatório

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, estratificado, duplo-cego, de grupos paralelos e de Fase 3 (estudo 1), a palonosetrona foi comparada ao placebo na prevenção de NVPO em 546 pacientes que se submeteram a cirurgias abdominal e ginecológica. Todos os pacientes receberam anestesia geral. O estudo 1 foi pivotal e conduzido predominantemente nos Estados Unidos em um grupo de pacientes selecionados entre os eletivos para a cirurgia ginecológica ou a laparoscopia abdominal e a randomização foi estratificada para os seguintes fatores de risco: gênero, não fumante, histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento.

No estudo 1, os pacientes foram randomizados para receber palonosetrona 0,025 mg, 0,050 mg,0,075 mg ou placebo, administrados por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética da palonosetrona foi avaliada pelo período de 0 a 72 horas após a cirurgia.

Dos 138 pacientes tratados com 0,075 mg de palonosetrona no estudo 1 e avaliados para eficácia, 96% eram mulheres, 66% tinham histórico de náuseas e vômitos no pós-operatório e/ou por movimento, 85% eram não fumantes. Na avaliação por etnia, 63% eram brancos, 20% eram negros, 15% eram hispânicos e 1% era asiático. A idade dos pacientes variou entre 21 e 74 anos, com uma média de idade de 37,9 anos. Três pacientes tinham mais de 65 anos de idade.

A medida da coeficácia primária foi a resposta completa (RC), definida como nenhum episódio emético e não utilização de medicamentos de resgate em 0 a 24 horas e 24 a 72 horas após a cirurgia.

O desfecho da eficácia secundária inclui:

• Resposta Completa (RC) 0 a 48 e 0 a 72 horas;
• Controle Completo (CC) definido como RC e não mais que uma náusea leve;
• Gravidade das náuseas (nenhuma, leve, moderada e grave).

A hipótese primária no Estudo 1 foi que pelo menos uma de três doses de palonosetrona fosse superior ao placebo.

Os resultados para resposta completa no estudo 1 para 0,075 mg de palonosetrona versus o placebo estão descritos na tabela a seguir:

Tabela 4: Prevenção das náuseas e vômitos no pós-operatório; resposta completa (RC), estudo 1, 0,075 mg de palonosetrona versus placebo:

Tratamento	n/N (%)	Palonosetrona vs placebo
		Variação	Valor de p*
Co-desfecho primário	---	---	---
RC em 0 a 24 horas	---	---	---
Palonosetrona	59/138 (42,8%)	16,8%	0,004
Placebo	35/135 (25,9%)	---	---
RC em 24 a 72 horas	---	---	---
Palonosetrona	67/138 (48,6%)	7,8%	0,188
Placebo	55/135 (40,7%)	---	---

* Para alcançar significância estatística para cada co-desfecho primário, o limite de significância requerido para o menor valor de p foi de p < 0,017.

Variação da diferença (%): 0,075 mg de palonosetrona menos placebo.

A dose de 0,075 mg de palonosetrona reduziu a gravidade das náuseas quando comparada com o placebo. A análise de outro desfecho secundário indicou que 0,075 mg de palonosetrona foi numericamente melhor que o placebo, entretanto, a significância estatística não foi formalmente demonstrada.

Um estudo randomizado de Fase 2, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo de variação de dose foi realizado para avaliar a palonosetrona intravenosa na prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório de cirurgia abdominal ou de histerectomia vaginal. Cinco doses de palonosetrona IV (0,1 mcg/kg, 0,3 mcg/kg, 1,0 mcg/kg, 3,0 mcg/kg e 30 mcg/kg) foram avaliadas em um total de 381 pacientes com intenção de tratar. A medida de eficácia primária foi a proporção de pacientes com resposta completa nas primeiras 24 horas após a recuperação da cirurgia. A menor dose efetiva foi de 1 mcg/kg de palonosetrona (aproximadamente 0,075 mg), a qual propiciou uma taxa de resposta completa de 44% versus 19% para o placebo, p = 0,004. A dose de 1 mcg/kg de palonosetrona também reduziu significantemente a gravidade das náuseas versus placebo, p = 0,009.

População pediátrica

Prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ)

A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 3 μg/kg e 10 μg/kg, foram investigadas no primeiro estudo clínico em 72 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (12 pacientes), 2 a 11 anos (31 pacientes) e 12 a 17 anos de idade (29 pacientes), que receberam quimioterapia altamente ou moderadamente emetogênica. Nenhum desses níveis de dosagem despertou preocupações relativas a segurança. A variável primária de eficácia foi a proporção de pacientes com resposta completa (RC, definida como a ausência de episódios eméticos e de uso de medicação de resgate) durante as primeiras 24 horas após o início da administração da quimioterapia. A eficácia após palonosetrona 10 μg/kg em comparação com palonosetrona 3 μg/kg foi de 54,1% e 37,1%, respectivamente.

A eficácia de Cloridrato de Palonosetrona na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em pacientes pediátricos com câncer foi demonstrada em um segundo ensaio pivotal de não inferioridade, que comparou uma infusão intravenosa única de palonosetrona versus um regime IV com ondansetrona. Um total de 493 pacientes pediátricos com idades entre 64 dias e 16,9 anos, recebendo quimioterapia com ação altamente ou moderadamente emetogênica, foram tratados com palonosetrona 10 μg/kg (máximo de 0,75 mg), palonosetrona 20 μg/kg (máximo de 1,5 mg) ou ondansetrona (3 x 0,15 mg/kg, dose máxima total de 32 mg), 30 minutos antes do início da quimioterapia emetogênica, durante o ciclo 1. A maior parte dos pacientes, em todos os grupos de tratamento, já havia sido tratada anteriormente com quimioterapia (78,5%). As quimioterapias emetogênicas administradas incluíram doxorrubicina, ciclofosfamida (< 1.500 mg/m² ), ifosfamida, cisplatina, dactinomicina, carboplatina e daunorrubicina. Foram administrados corticosteroides adjuvantes, incluindo dexametasona, com a quimioterapia em 55% dos pacientes. O desfecho primário da eficácia foi a resposta completa na fase aguda do primeiro ciclo de quimioterapia, definida como ausência de vômitos, de náuseas e de uso de medicação de resgate, nas primeiras 24 horas após o início da quimioterapia. A eficácia baseou-se na demonstração de não inferioridade de palonosetrona intravenosa em comparação com ondansetrona intravenosa. Os critérios de não inferioridade eram atingidos se o limite inferior do intervalo de confiança de 97,5% para a diferença nas taxas de resposta completa de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa fosse maior do que -15%. A taxa de resposta de palonosetrona intravenosa menos ondansetrona intravenosa foi maior do que -15%. Nos grupos de palonosetrona 10 μg/kg, 20 μg/kg e ondansetrona, a proporção de pacientes com RC0-24h foi de 54,2%, 59,4% e 58,6%, respectivamente. Como o intervalo de confiança de 97,5% (teste de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato) da diferença na RC0-24h entre palonosetrona 20 μg/kg e ondansetrona foi de [-11,7% e 12,4%], a dose de 20 μg/kg de palonosetrona demonstrou não inferioridade em relação à da ondansetrona.

Embora esse estudo tenha demonstrado que pacientes pediátricos requerem uma dose de palonosetrona superior à dos adultos para prevenir náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, o perfil de segurança é consistente com o perfil estabelecido em adultos.

Prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO)

Foram conduzidos dois estudos pediátricos. A segurança e a eficácia de palonosetrona IV, em doses únicas de 1 μg/kg e 3 μg/kg, foi comparada no primeiro estudo clínico em 150 pacientes nas seguintes faixas etárias: > 28 dias a 23 meses (7 pacientes), 2 a 11 anos (96 pacientes) e 12 a 16 anos de idade (47 pacientes) submetidos a cirurgia eletiva. Não foram levantadas questões de segurança nesses grupos de tratamento. A proporção de pacientes sem êmese durante 0-72 horas do pós-operatório foi semelhante após palonosetrona 1 μg/kg e 3 μg/kg (88% versus 84%).

O segundo estudo clínico pediátrico foi multicêntrico, duplo-cego e com dupla simulação, randomizado, de grupos paralelos com controle ativo, de dose única e de não inferioridade, e comparou palonosetrona IV (1 μg/kg, máx 0,075 mg) versus ondansetrona IV. Participaram dele 670 pacientes pediátricos submetidos a cirurgia, com idades entre 30 dias e 16,9 anos. O desfecho primário de eficácia, resposta completa (RC: ausência de vômitos, de náusea e de uso de medicação antiemética de resgate) durante as primeiras 24 horas do pós-operatório, foi atingido em 78,2% dos pacientes no grupo de palonosetrona e em 82,7% no grupo de ondansetrona. Dada a margem de não inferioridade pré-especificada de -10%, o intervalo de confiança estatístico de não inferioridade de Mantel-Haenszel ajustado em termos de estrato para a diferença no desfecho primário, a resposta completa (RC), foi de [-10,5 e 1,7%], portanto, a não inferioridade não foi demonstrada. Esses grupos de tratamento não despertaram novas preocupações relativas à segurança.

Características Farmacológicas

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Ações

O cloridrato de palonosetrona é um agente antiemético e antinauseante. É um antagonista seletivo do receptor subtipo 3 da serotonina (5-HT3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor.

Farmacologia Clínica

Propriedades Físicas e Químicas

O cloridrato de palonosetrona é um pó cristalino de branco a esbranquiçado. É facilmente solúvel em água, solúvel em propilenoglicol e ligeiramente solúvel em etanol e 2-propanol.

Quimicamente, o cloridrato de palonosetrona é: cloridrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]- 2,3,3a,4,5,6-hexaidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. A fórmula empírica é C₁₉H₂₄N₂O•HCl, com um peso molecular de 332,87 g/mol. O cloridrato de palonosetrona existe como um isômero único.

Farmacodinâmica

A palonosetrona é um antagonista seletivo do receptor 5-HT3 (serotonina subtipo 3) com uma alta afinidade de ligação por esse receptor e pouca ou nenhuma afinidade por outros receptores. A palonosetrona difere dos outros setrons de primeira geração existentes no mercado por apresentar uma alta afinidade de ligação ao receptor e um prolongamento importante da meia-vida plasmática.

A quimioterapia para tratamento do câncer pode estar associada a uma elevada incidência de náuseas e vômitos, particularmente quando são utilizados determinados agentes, como a cisplatina. Os receptores 5- HT3 estão localizados nos terminais do nervo vago na periferia e centralmente na zona do gatilho do quimiorreceptor da área postrema. Acredita-se que os agentes quimioterápicos produzam náuseas e vômitos por meio da liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ative os receptores 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.

As náuseas e os vômitos no pós-operatório são influenciados por múltiplos fatores relacionados ao paciente, a cirurgia e a anestesia. São desencadeados pela liberação de 5-HT3 em uma cascata de eventos neuronais envolvendo o sistema nervoso central e o trato gastrintestinal. O receptor 5-HT3 demonstrou participar seletivamente na resposta emética.

Os efeitos da palonosetrona sobre a pressão arterial, a frequência cardíaca e os parâmetros eletrocardiográficos, inclusive QTc, foram comparáveis aos da ondansetrona e da dolasetrona em estudos clínicos para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ). Nos estudos clínicos para náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO), os efeitos da palonosetrona sobre o intervalo QTc não foram diferentes dos do placebo. Em estudos não-clínicos, a palonosetrona possui a habilidade de bloquear canais de íons envolvidos na despolarização e repolarização ventricular e de prolongar a duração do potencial de ação.

O efeito da palonosetrona no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, paralelo, controlado por placebo e positivo (moxifloxacino) em homens e mulheres adultos. O objetivo foi avaliar os efeitos no eletrocardiograma (ECG) da administração IV de palonosetrona em doses únicas de 0,25 mg, 0,75 mg ou 2,25 mg em 221 indivíduos sadios. O estudo demonstrou que não há efeito em qualquer intervalo do ECG incluindo a duração do intervalo QTc (repolarização cardíaca) em doses de até 2,25 mg.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de palonosetrona em indivíduos saudáveis e pacientes com câncer, um declínio inicial nas concentrações plasmáticas foi seguido por uma lenta eliminação do corpo. A concentração plasmática máxima (C_máx) média e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-∞) são geralmente proporcionais à dose na faixa de 0,3 a 90 mcg/kg em indivíduos saudáveis e em pacientes com câncer. Após dose intravenosa (IV) única de palonosetrona de 3 mcg/kg (ou 0,21 mg/70 kg) em seis pacientes com câncer, estimou-se que a concentração plasmática máxima média (±DP) fosse de 5,6 ± 5,5 ng/mL e a AUC média de 35,8 ± 20,9 ng·h/mL.

Após dose intravenosa de palonosetrona em pacientes que passaram por cirurgias abdominal ou de histerectomia vaginal, as características farmacocinéticas da palonosetrona foram similares àquelas observadas em pacientes com câncer.

Distribuição

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg. Aproximadamente 62% da palonosetrona está ligada a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A palonosetrona é eliminada por várias vias, sendo aproximadamente 50% convertido em dois metabólitos principais: N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um desses metabólitos tem menos de 1% da atividade antagonista do receptor 5-HT3 da palonosetrona. Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em menor grau, a CYP3A e a CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos clínicos não são significativamente diferentes entre os metabolizadores fracos e os intensos de substratos da CYP2D6.

Eliminação

Depois de uma dose intravenosa única de 10 mcg/kg [C¹⁴]-palonosetrona, aproximadamente 80% da dose foi recuperada nas primeiras 144 horas na urina, sendo que a palonosetrona representava aproximadamente 40% da dose administrada. Em indivíduos saudáveis, a depuração corpórea total de palonosetrona foi de 160 ± 35 mL/h/kg, e a depuração renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. A meia-vida de eliminação terminal média é de aproximadamente 40 horas.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica

Foram obtidos dados farmacocinéticos com uma dose única de Cloridrato de Palonosetrona IV a partir de um subconjunto de pacientes pediátricos com câncer que receberam 10 μg/kg ou 20 μg/kg. Quando a dose foi aumentada de 10 μg/kg para 20 μg/kg, observou-se um aumento proporcional à dose da AUC média. Após a infusão intravenosa de uma dose única de 20 μg/kg de Cloridrato de Palonosetrona, as concentrações plasmáticas máximas (CT) relatadas ao final da infusão de 15 minutos foram altamente variáveis em todas as faixas etárias e observou-se uma tendência a serem inferiores em pacientes com < 6 anos de idade, em relação a pacientes mais velhos. A meia-vida mediana foi de 29,5 horas nas faixas etárias em geral e variou cerca de 20 a 30 horas em todas as faixas etárias, após a administração de 20 μg/kg. A depuração corporal total (L/h/kg) em pacientes com 12 a 17 anos de idade foi similar à que se observou em adultos saudáveis.

Não há diferenças aparentes no volume de distribuição quando expresso em L/kg.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos em pacientes pediátricos com câncer após a perfusão intravenosa de Cloridrato de Palonosetrona 20 μg/kg durante 15 min, e em pacientes adultos com câncer recebendo doses de palonosetrona de 3 e 10 μg/kg em bolo intravenoso:

Parâmetro farmacocinéticoa	Pacientes pediátricos com câncera				Pacientes adultos com câncerb
---	< 2 anos	2 a < 6 anos	6 a < 12 anos	12 a < 17 anos	3,0 μg/kg	10 μg/kg
---	N = 3	N = 5	N =7	N = 10	N = 6	N = 5
AUC0-∞, h·μg/L	69,0 (49,5)	103,5 (40,4)	98,7 (47,7)	124,5 (19,1)	35,8 (20,9)	81,8 (23,9)
t½, horas	24,0	28	23,3	30,5	56,4 (5,81)	49,8 (14,4)
---	N = 6	N = 14	N = 13	N = 19	N = 6	N = 5
Depuraçãoc , L/h/kg	0,31 (34,7)	0,23 (51,3)	0,19 (46,8)	0,16 (27,8)	0,10 (0,04)	0,13 (0,05)
Vssd , L/kg	6,08 (36,5)	5,29 (57,8)	6,26 (40,0)	6,20 (29,0)	7,91 (2,53)	9,56 (4,21)

^a Parâmetros farmacocinéticos expressos em média geométrica (CV), exceto para t1/2, que é apresentada como mediana.
^b Parâmetros farmacocinéticos expressos em média aritmética (DP).
^c A depuração e o volume de distribuição em pacientes pediátricos foram calculados com ajuste do peso para os grupos com doses de 10 μg/kg e 20 μg/kg combinados. Em adultos, são indicados níveis de dose diferentes na coluna do título.
^d O Vss é relatado para os pacientes pediátricos com câncer, enquanto o Vz é relatado para os pacientes adultos com câncer.

Toxicologia Pré-Clinica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em camundongos CD-1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona de 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de cerca de 150 a 289 vezes a exposição humana (AUC = 29,8 ng·h/mL) na dose intravenosa recomendada de 0,25 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e de 15, 45 e 90 mg/kg/dia, respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de 137 e 308 vezes a exposição humana na dose recomendada. O tratamento com palonosetrona produziu incidências aumentadas de feocromocitoma benigno adrenal e feocromocitoma benigno e maligno associados, incidências aumentadas de adenoma e de combinação de adenoma e carcinoma de células de ilhota pancreática, e adenoma hipofisário em ratos machos. Nas ratas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e incidências aumentadas de adenoma, e de combinação de adenoma e carcinoma de células C de tireoide.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação anterógrada com células de ovário de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese não programada de DNA (UDS) em hepatócito ex vivo ou no teste de micronúcleo de camundongo. Foi, contudo, positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em célula de ovário de hamster chinês (CHO).

Foi constatado que a palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 1.894 vezes a dose intravenosa humana recomendada, com base em área de superfície corporal) não apresenta nenhum efeito sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Conservar em sua embalagem original em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O cloridrato de palonosetrona é uma solução límpida e incolor, livre de partículas estranhas visíveis contida em frasco de vidro transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.5537.0041

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457,458 - Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

SAC
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.