Bula do Cloridrato de Terbinafina Neo Química

Infecções fúngicas na pele causadas por dermatófitos, tais como o Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum, por exemplo: tinea pedis (pé de atleta), tinea cruris (tinea inguinal) e tinea corporis (tinea do corpo).

Pitiríase (tinea) versicolor devido a Pityrosporum orbiculare (também conhecida por Malassezia furfur).

Cloridrato de terbinafina creme também é indicado nos casos de infecções na pele causadas por leveduras (Candidíase cutânea), principalmente aquelas causadas pelo gênero Candida (por exemplo, Candida albicans).

Cloridrato de terbinafina é um medicamento antimicótico que age na eliminação dos fungos causadores dos problemas de pele.

É usado no tratamento de:

• Pé de atleta (tinea pedis), micose inguinal (tinea cruris) e micose do corpo (tinea corporis).

Também é utilizado para o tratamento de candidíase cutânea e pitiríase versicolor.

Hipersensibilidade conhecida à terbinafina ou a qualquer componente da fórmula.

Lavar e secar completamente a área infectada antes de aplicar cloridrato de terbinafina creme.

Deve ser aplicada uma fina camada, 1 vez ao dia na área infectada e na área ao redor desta, friccionando delicadamente. Em caso de infecções intertriginosas (submamária, interdigital, intergluteal, inguinal) a aplicação pode ser coberta por uma gaze, especialmente durante a noite. A duração provável do tratamento para os casos de tinea pedis, tinea cruris e tinea corporis e candidíase cutânea é de 1 semana. Nos casos de pitiríase versicolor, a duração provável é de 2 semanas.

A melhora dos sintomas clínicos normalmente ocorre dentro de alguns dias.

O uso irregular ou a interrupção prematura do tratamento leva ao risco de recorrências.

Se você estiver tratando infecções em áreas do corpo com dobras, você pode cobrir a área tratada com uma gaze, especialmente durante a noite. Neste caso, utilize uma gaze nova e limpa de cada vez.

Use cloridrato de terbinafina pelo período de tratamento recomendado mesmo se a infecção apresentar melhora após alguns dias, pois assim a infecção não retornará e a cura será efetiva. É importante não interromper o tratamento. Em caso de dúvida, consulte um médico.

Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica.

Se você esquecer de aplicar cloridrato de terbinafina no horário correto, aplique assim que possível e continue o tratamento normalmente. Se você se lembrar somente no momento da próxima aplicação, faça apenas uma aplicação e continue com o tratamento normalmente. É importante tentar utilizar o produto nos horários corretos pois a falta de aplicações pode causar o retorno da infecção.

Como identificar se você está com micose:

• Pé de atleta (tinea pedis): aparece apenas nos pés (normalmente nos dois, mas nem sempre), frequentemente entre os dedos. Também pode aparecer no dorso, solas ou outras áreas dos pés. O tipo mais comum de pé de atleta causa rachaduras ou escamações na pele, mas também pode causar leve inchaço, bolhas ou extravasamento de líquido devido à inflamação;
  Entretanto, se você apresentar infecção de fungo nas unhas (fungos dentro e/ou sobre as unhas), com descoloração e alteração da textura (unhas grossas, escamosas) você deve consultar um médico pois cloridrato de terbinafina tópico não é apropriado para este tipo de infecção.
• Micose inguinal (tinea cruris): aparece nas áreas do corpo em que a pele apresenta dobras, especialmente em regiões úmidas. Está presente com frequência nas áreas da virilha e parte interna da coxa, normalmente em ambos os lados, porém, na maioria dos casos, em um lado maior que o outro. Pode se espalhar de entre as pernas para os glúteos ou em direção à barriga. Também pode aparecer nas dobras sob os seios, nas axilas ou em outras áreas com dobras;
  A erupção cutânea normalmente apresenta uma borda clara e pode apresentar bolhas.
• Micose do corpo (tinea corporis): pode ocorrer em qualquer local do corpo, mais frequentemente é encontrada na cabeça, pescoço, rosto ou braços. Normalmente apresentam-se como placas circulares vermelhas. Também podem ocorrer placas escamosas;
• Candidíase cutânea (erupção cutânea de transpiração): também ocorre em áreas de pele com dobras, que se encontram úmidas devido à transpiração (por exemplo, embaixo dos seios e nas axilas), causando vermelhidão, coceira e descamação.

Pitiríase versicolor aparece na pele como placas escamosas que se transformam em manchas brancas devido à perda de pigmentação da pele. As placas são mais proeminentes no verão quando a pele ao redor normalmente é bronzeada. Geralmente aparecem no tronco, pescoço e braços e podem ocorrer periodicamente dentro de meses, especialmente nos climas quentes e quando ocorre transpiração

Se você não estiver seguro sobre as causas da sua infecção, consulte um médico antes de utilizar cloridrato de terbinafina.

Cloridrato de terbinafina creme deverá ser utilizado somente na parte externa do corpo. Não se deve utilizar o produto na boca ou ingerí-lo. Mantenha o produto longe dos olhos. Se o creme for aplicado acidentalmente nos olhos, limpe-os e lave-os imediatamente com água limpa.

Gravidez e lactação

Estudos em animais não revelaram potencial teratogênico ou embriofetotóxico da terbinafina. Não foram relatados casos de malformações em humanos até o momento. No entanto, uma vez que as experiências clínicas em mulheres grávidas são muito limitadas, cloridrato de terbinafina deve ser utilizado durante a gravidez somente se estritamente indicado.

A terbinafina é excretada no leite materno e, por este motivo, as mães que estejam amamentando não devem utilizar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Pacientes idosos

Não há evidências que sugerem a necessidade de diferentes doses ou o aparecimento de efeitos adversos diferentes em idosos, quando comparados com os mais jovens.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações desagradáveis.

Este medicamento só é recomendado para crianças com idade superior a 12 anos.

Ocasionalmente podem ocorrer vermelhidão, prurido ou pontadas na área de aplicação. Entretanto, o tratamento raramente deve ser descontinuado por estes motivos. Estes sintomas indesejáveis devem ser diferenciados de reações alérgicas, as quais são raras mas requerem descontinuação do tratamento.

Medicamento genérico lei n 9.787, de 1999.

Creme dermatológico 10 mg/g

Embalagens contendo 01, 06*, 10*, 12*, 25* e 50* bisnagas de alumínio de 20g.

*Embalagem Hospitalar.

Uso adulto e pediátrico (acima de 12 anos).

Uso tópico.

Cada grama do creme contém:

Cloridrato de terbinafina	10mg
Excipientes q.s.p.	1g

Excipientes: hidróxido de sódio, citrato de sódio, edetato dissódico, palmitato de cetila, Uniox A, metabissulfito de sódio, composto de fenoxietanol e parabenos, simeticona, polissorbato 80 e água de osmose reversa.

Obs.: pode ser utilizado hidróxido de sódio diluído e/ou ácido clorídrico diluído durante a fabricação para ajustar o pH.

Não foram relatados casos de superdosagem com formas tópicas de cloridrato de terbinafina.

Se ocorrer a ingestão acidental de cloridrato de terbinafina creme 10 mg/g, pode ser utilizado um método apropriado de esvaziamento gástrico.

Não são conhecidas interações medicamentosas com cloridrato de terbinafina.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde.

Comprimido

A biodisponibilidade do Cloridrato de Terbinafina oral é moderadamente modificada por alimentos (aumento na AUC menor que 20%), mas não o bastante para necessitar ajuste das doses.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Em pesquisas abertas e controladas, o Cloridrato de Terbinafina oral foi efetiva no tratamento de Tinea corporis, Tinea cruris, candidíase cutânea e Tinea pedis do tipo mocassim. A cura clínica completa ou a cura micológica foi reportada em 75% a 90% dos pacientes com Tinea corporis ou Tinea pedis e em 60% a 70% daqueles com candidíase cutânea.

Comparativamente, o Cloridrato de Terbinafina oral foi pelo menos similarmente efetiva à griseofulvina (250 a 500 mg duas vezes ao dia) em infecções por Tinea corporis e Tinea cruris e mais efetiva que essa no tratamento da Tinea pedis do tipo mocassim.

No tratamento de onicomicoses, o Cloridrato de Terbinafina oral também foi efetiva, inclusive existe a descrição de seu uso em caso não responsivo à griseofulvina e cetoconazol. O Cloridrato de Terbinafina oral é considerada o tratamento de escolha para onicomicoses devido aos altos índices de recuperação clínica e micológica.

Pacientes com diagnóstico de onicomicose por Trichophyton rubrum (n = 20) e Trichophyton mentagrophytes (n = 2) foram tratados com 250 mg/dia de Cloridrato de Terbinafina oral por 12 semanas. Após 6 meses, 82% dos pacientes apresentaram remissão clínica e micológica, 4,5% das unhas apresentaram anormalidades apesar de exames micológicos serem negativos e cerca de 14% foram classificados como insucesso de tratamento. Em outro estudo observaram-se excelentes condições de cura, até 2 anos após o tratamento. Na quadragésima oitava semana, a cura micológica foi atingida por cerca de 85% dos pacientes e a cura clínica, com o mínimo de lesões residuais, por cerca de 90% dos 100 pacientes tratados.

Pacientes HIV positivos com infecção por Tinea cruris secundária responderam o Cloridrato de Terbinafina oral em doses entre 125 a 250 mg duas vezes ao dia em 1 a 3 meses.

O Cloridrato de Terbinafina oral pode ser recomendada no tratamento de dermatofitoses por Trichophyton sp ou Microsporum sp também em crianças, sendo que no caso deste último é necessário um tempo de tratamento mais prolongado, de cerca de 6 semanas de duração.

Onicomicoses

A eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral no tratamento da onicomicose é ilustrada pela resposta de pacientes com infecções de unha da mão e/ou unha do pé que participaram em três estudos clínicos (SFD301, SF5 e SF1508) controlados com placebo nos Estados Unidos/Canadá.

Os resultados do primeiro estudo de unha do pé, avaliado em 48 semanas (12 semanas de tratamento com 36 semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica, definida como a ocorrência simultânea de KOH negativo mais cultura negativa em 70% dos pacientes. Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tiveram tratamento eficaz (cura micológica adicionado a 0% de comprometimento da unha ou > 5 mm de crescimento de unhas novas afetadas; 38% dos pacientes demonstraram cura micológica mais cura clínica (0% unha comprometida).

Em um segundo estudo de unha do pé de onicomicose dermatópica, no qual não dermatófitos também foram cultivados, foi demonstrada eficácia similar contra os dermatófitos. O papel patogênico dos dermatófitos não cultivados na presença de onicomicose dermatofítica não foi estabelecido. A importância clínica desta associação é desconhecida.

Os resultados do estudo da unha da mão, tal como avaliado em 24 semanas (6 semanas de tratamento com 18 semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica em 79% dos pacientes, o tratamento eficaz em 75% dos pacientes, e cura micológica acrescida cura clínica em 59% dos pacientes.

O tempo médio para o sucesso do tratamento de onicomicose foi de aproximadamente 10 meses para o primeiro estudo de unha do pé e 4 meses para o estudo da unha da mão. No primeiro estudo de unha do pé, para os pacientes avaliados, pelo menos, seis meses após alcançar a cura clínica e pelo menos um ano depois de completar a terapia com Cloridrato de Terbinafina oral, a taxa de recaída clínica foi de aproximadamente 15%.

Infecções fúngicas da pele (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) e infecções cutâneas causadas por leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida albicans) onde a terapia oral é geralmente considerada apropriada devido ao local, gravidade ou extensão da infecção²⁵

Três estudos multicêntrico, controlado, duplo-cego, randomizado 5OR (estudo 4 semanas), 6-7OR (estudo 4 semanas) e 11-21OR (estudo 6 semanas), avaliaram a eficácia e segurança de Cloridrato de Terbinafina oral para o tratamento da Tinea corporis e cruris.

Dois estudos duplo-cego, placebo controlado (5OR, 6-7OR) avaliaram a eficácia Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg duas vezes ao dia em pacientes diagnosticados com Tinea corporis/cruris. Os estudos incluíram um total de 46 pacientes randomizados para Cloridrato de Terbinafina oral e 49 com placebo. Não houve diferença significativa em termos de dados demográficos e história clínica dentro de grupos. A eficácia, demonstrada por testes micológicos negativos e uma redução na sintomatologia clínica, foi avaliada em 4 semanas e no exame de acompanhamento. Em ambos os estudos, a eficácia mínima foi demonstrada em doentes tratados com placebo, em comparação com a eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral administrada por via oral, no final do tratamento e no acompanhamento.

O terceiro estudo (11-21OR), 6 semanas, duplo-cego, randomizado, multicêntrico comparou a segurança e eficácia de Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg duas vezes ao dia e griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia. Cento e vinte e seis (126) pacientes de cada grupo foram incluídos na análise de eficácia. Este estudo mostrou alta taxa de cura micológica, redução dos sinais e sintomas no braço do estudo tratado com Cloridrato de Terbinafina oral e melhora significativa (93-94%) da eficácia global no final do tratamento e no acompanhamento de Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia em comparação com 86-87% de eficácia global do comparador.

Em resumo, Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia durante o período de 4-6 semanas, demonstrou eficácia estatisticamente superior em comparação com o placebo e griseofulvina fármaco comercializado para o tratamento da Tinea corporis/cruris nos principais estudos de eficácia acima.

Em um estudo de 4 semanas, duplo-cego, placebo controlado SF 00438, Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg, duas vezes ao dia, foi comparado com placebo em pacientes com candidíase cutânea. Vinte e dois pacientes foram randomizados para cada braço do tratamento, dos quais 19 foram avaliados, respectivamente. Destes, 29% dos pacientes no grupo de tratamento e de 17% dos pacientes com placebo demonstrou cura micológica no final do tratamento e 67% dos pacientes tratados com Cloridrato de Terbinafina oral tiveram resultados micológicos negativos no final do acompanhamento. Tendo em conta as taxas de resposta acima, 2 semanas de terapia de Cloridrato de Terbinafina oral deve ser a duração mínima do período de tratamento, e aproximadamente metade dos pacientes que necessitam de 3 4 semanas de tratamento para obter a cura.

Dois estudos controlados, duplo-cego, compararam Cloridrato de Terbinafina oral 125 mg administrado duas vezes ao dia com o placebo (39-40OR) e com a griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia (20OR) no tratamento da tinea pedis. Ambos os estudos recrutaram pacientes com a doença crônica e recorrente. No estudo de 39-40OR, 65% dos pacientes em Cloridrato de Terbinafina oral relataram cura micológica no acompanhamento considerando que nenhum dos pacientes tratados com placebo responderam. No estudo 20OR, Cloridrato de Terbinafina oral mostrou ser altamente eficaz, com 88% de cura durante o acompanhamento após 6 semanas de terapia em comparação com 45% dos pacientes com griseofulvina. Estes pacientes, quando observados após 10 meses relataram taxa de cura de 94%, em comparação com a eficácia de 30% de griseofulvina na mesma população de pacientes.

Tabela 1 - Principais estudos de eficácia – infecções por Tinea corporis/cruris, Tinea pedis, Candida

Estudo	Tipo	Medicamento	N°. de pacientes avaliados	Desistência	Resultado micológico negativo %		Resultados Clínicos
					End Rx	F/up	End Rx	F/up
5OR	4a semana DB placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	13	4	64	89	54	62
		Placebo	15	2	0	0	0	0
6-7OR	4a semana DB placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	33	8	97	97	85	91
		Placebo	34	6	29	37	12	12
11- 21OR	6a semana 125 duas vezes ao dia - DB griseofulvina	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	126	13	95	100	93	94
		Griseofulvina 250 duas vezes ao dia	126	16	88	94	87	86
SF 00438	2a semana DB-placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	19	3	29	67	11	47
		Placebo	19	3	17	47	11	11
39- 40OR	6a semana 125 duas vezes ao dia. DB-placebo	Cloridrato de Terbinafina oral 125 duas vezes ao dia	23	3	68	77	59	65
		Placebo	18	6	13	0	0	0
20OR	6a semana 125 duas vezes ao dia. DB griseofulvina	Cloridrato de Terbinafina oral125 duas vezes ao dia	16	2	94	100	75	88
		Griseofulvina 250 duas vezes ao dia	12	6	27	55	27	45

End Rx: final do tratamento.
F/up: acompanhamento.

Referências Bibliográficas

1. Lebwohl et al, 2001 Cutis.
2. Prod Info Lamisil(TM), 2001.
3. Schatz et al, 1995, Clin Experimental Dermatol.
4. Baudraz-Rosselet et al, 1992, Br J Dermatol.
5. van der Schroeff et al, 1992, Br J Dermatol.
6. Goodfield, 1992, Br J Dermatol.
7. Villars & Jones, 1992, Br J Dermatol.
8. White et al, 1991, Br J Dermatol.
9. Hay et al, 1991, J Am Acad Dermatol.
10. Savin & Zaias, 1990, J Am Acad Dermatol.
11. Savin, 1990, J Am Acad Dermatol.
12. del Palacio Hernanz et al, 1990, Clin Exp Dermatol.
13. Savin, 1989, Clin Exp Dermatol.
14. Cole & Stricklin, 1989, Arch Dermatol.
15. Villars & Jones, 1989, Clin Exp Dermatol.
16. Eastcott, 1991, N Z Med J.
17. McClellan et al, 1999, Drugs.
18. Galimberti et al, 1996, Int J Dermatol.
19. De Cuyper & Hindryckx, 1999, Br J Dermatol.
20. Villares & Jones, 1992, Br J Dermatol.
21. Lebwohl et al, 2001, Cutis.
22. Savin et al, 1994, J Am Acad Dermatol.
23. Faergemann et al, 1997, Dermatology.
24. Gupta et al, 2003, Dermatol Clin.
25. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information - sections Dosage and administration, Clinical pharmacology and Clinical studies. Novartis, 27-Oct-2015.

Creme / Solução Tópica

Estudos foram realizados com o objetivo de comprovar a eficácia e o perfil de segurança das três apresentações de Cloridrato de Terbinafina tópico nas indicações aprovadas, uma ou duas vezes ao dia, durante 1 semana de tratamento.

Dezenove estudos controlados com a apresentação creme 1% comparada ao veículo do produto mostraram resultados positivos do Cloridrato de Terbinafina tópico em pacientes com tinha corporis, tinha cruris, tinha pedis, candidíase e pitiríase versicolor com índices de sucesso variando de 66% a 90%. Tais estudos mostraram superioridade do Cloridrato de Terbinafina tópico em relação ao placebo e eficácia equivalente a antifúngicos como cetoconazol, clotrimazol, bifonazol e econazol.

Oito estudos controlados com a apresentação solução tópica 1% mostraram sua eficácia em pacientes com tinha pedis, tinha corporis, tinha cruris e pitiríase versicolor, mostrando taxas de cura de 68% a 83% não somente em comparação ao placebo, mas também ao clotrimazol. Os índices de recorrência de 5% a 10% foram considerados razoáveis, principalmente devido ao longo período de seguimento dos estudos.

Referências Bibliográficas

1. Terbinafine 1% Cream. Expert Report on Clinical Documentation. Sep 1989. Internaldocument.
2. terbinafine 1% Solution/Spray. Expert Report on Clinical Documentation (Dermatomycoses). Sep 1996. Internal document.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Grupo farmacoterapêutico

Grupo farmacoterapêutico: agente antifúngico oral (código ATC D01B A02).

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Terbinafina oral é uma alilamina com amplo espectro de atividade contra fungos patogênicos da pele, cabelo e unhas, incluindo dermatófitos como Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans e T. violaceum), Microsporum (por exemplo, M. canis), Epidermophyton floccosum e leveduras do gênero Candida (por exemplo, C. albicans) e Malassezia. Em concentrações baixas, o Cloridrato de Terbinafina oral tem ação fungicida contra fungos dermatófitos, bolores e alguns fungos dimórficos. Sua atividade contra leveduras é fungicida ou fungistática, dependendo de sua espécie.

O Cloridrato de Terbinafina oral interfere especificamente em uma etapa inicial da biossíntese dos esteróis fúngicos que acarreta deficiência de ergosterol e acúmulo intracelular de esqualeno, resultando em morte da célula fúngica. O Cloridrato de Terbinafina oral age por inibição da esqualeno epoxidase na membrana celular fúngica. A enzima esqualeno-epoxidase não está vinculada ao sistema do citocromo P450.

Farmacodinâmica

Quando administrado por via oral, o Cloridrato de Terbinafina oral acumula-se na pele, nos cabelos e nas unhas, em níveis associados à atividade fungicida.

Farmacocinética

Absorção:

Após administração oral, o Cloridrato de Terbinafina oral é bem absorvida (> 70%). Uma dose oral única de 250 mg de Cloridrato de Terbinafina oral proporciona uma média de concentrações plasmáticas máximas de 1,3 micrograma/mL, 1,5 horas após a administração.

No estado de equilíbrio (70% do estado de equilíbrio é obtido em cerca de 28 dias), em comparação à dose única, a concentração máxima de Cloridrato de Terbinafina oral foi na média 25% maior e a AUC plasmática aumentou em um fator de 2,3.

Distribuição:

O Cloridrato de Terbinafina oral liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (99%). Difunde-se rapidamente através da derme e se acumula no estrato córneo lipofílico. O Cloridrato de Terbinafina oral também é encontrada na secreção sebácea, atingindo, assim, altas concentrações nos folículos pilosos, pelos e tecidos gordurosos. Há evidências de que o Cloridrato de Terbinafina oral se distribui na placa ungueal dentro das primeiras semanas após o início do tratamento.

Biotransformação / Metabolismo:

O Cloridrato de Terbinafina oral é metabolizada rápida e extensivamente por pelo menos sete isoenzimas CYP, com maior participação das CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. A biotransformação do Cloridrato de Terbinafina oral resulta em metabólitos sem atividade fúngica.

Eliminação:

Os metabólitos são excretados predominantemente na urina. A partir do aumento na AUC plasmática no estado de equilíbrio uma meia-vida efetiva de ~30 horas foi calculada. Administração de doses múltiplas seguida de coleta de sangue estendida revelou uma eliminação trifásica com meia-vida terminal de, aproximadamente 16,5 dias.

Biodisponibilidade:

A biodisponibilidade absoluta do Cloridrato de Terbinafina oral como resultado do metabolismo de primeira passagem é de cerca de 50%.

Populações especiais:

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes idade-dependentes nas concentrações plasmáticas do Cloridrato de Terbinafina oral no estado de equilíbrio.

Estudos farmacocinéticos de dose única em pacientes com disfunção renal [clearance (depuração) de creatinina < 50 mL/min] ou com doença hepática pré-existente mostraram que o clearance (depuração) de Cloridrato de Terbinafina oral pode estar reduzido em cerca de 50%.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de longo prazo (de até 1 ano) em ratos e cães, não se observaram efeitos tóxicos em nenhuma das espécies com a administração de doses orais de até aproximadamente 100 mg/kg por dia. Durante a administração oral de altas doses, o fígado e provavelmente os rins foram identificados como órgãos-alvo em potencial.

Em estudo de carcinogenicidade oral por 2 anos com camundongos, não se observaram quaisquer resultados anormais ou neoplasias atribuíveis ao tratamento com doses de até 130 mg/kg por dia em machos e de até 156 mg/kg por dia em fêmeas. Em estudo de carcinogenicidade oral com ratos por 2 anos, observou-se maior incidência de tumores hepáticos em machos que receberam os mais altos níveis de dose equivalentes a 69 mg/kg por dia. As alterações que podem estar associadas com a proliferação de peroxissomos mostraram-se específicas das espécies, uma vez que estas não foram observadas em estudos de carcinogenicidade em camundongos ou em outros estudos com camundongos, cães ou macacos.

Durante estudos de altas doses em macacos, observaram-se irregularidades de refração na retina com as doses mais altas (o nível de efeito não tóxico de 50 mg/kg). Essas irregularidades foram associadas à presença de um metabólito do Cloridrato de Terbinafina oral no tecido ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento, não estando associadas a alterações histológicas.

Um estudo de 8 semanas com administração oral em ratos jovens forneceu um nível de efeito não tóxico (NTEL) de aproximadamente 100 mg/kg/dia, sendo um leve aumento do peso do fígado o único achado, enquanto em cães próximos da maturidade a doses ≥ 100 mg/kg/dia (valores de AUC de cerca de 13x (m) e 6x (f) daquelas em crianças) foram observados sinais de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), incluindo episódios únicos de convulsões em animais individuais. Achados semelhantes foram observados quando da alta exposição sistêmica após administração intravenosa de Cloridrato de Terbinafina oral em macacos ou ratos adultos.

Uma série-padrão de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo não revelaram evidência de potencial mutagênico ou clastogênico.

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade nem em outros parâmetros da reprodução em estudos realizados em ratos ou coelhos.

Creme / Solução Tópica

Grupo farmacoterapêutico: antifungico de uso tópico.
Código ATC: D01A E15.

Farmacodinâmica

Cloridrato de Terbinafina tópico é um antifúngico para uso tópico, cujo princípio ativo é uma alilamina, o Cloridrato de Terbinafina tópico. O Cloridrato de Terbinafina tópico apresenta um amplo espectro de atividade nas infecções fúngicas da pele causadas por dermatófitos, tais como o Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum. Em baixas concentrações ao Cloridrato de Terbinafina tópico é um fungicida contra dermatófitos, fungos filamentosos e alguns fungos dimórficos. Pequenas concentrações de Cloridrato de Terbinafina tópico é fungicida contra dermatófitos, fungos e certos tipos de fungos dimórficos. A atividade contra leveduras é fungicida (por exemplo, Candida albicans, Pityrosporum orbiculare ou Malassezia furfur) ou fungistática, dependendo da espécie.

O Cloridrato de Terbinafina tópico interfere especificamente em uma etapa inicial da biossíntese de esterol do fungo. Isto leva à deficiência de ergosterol e a um acúmulo intracelular de esqualeno, resultando na morte da célula fúngica.

O Cloridrato de Terbinafina tópico age pela inibição da esqualeno epoxidase na membrana celular do fungo.

A enzima esqualeno epoxidase não está vinculada ao sistema citocromo P-450. Cloridrato de Terbinafina tópico não influencia no metabolismo de hormônios ou outras drogas.

Farmacocinética

Menos de 5% da dose é absorvida após a aplicação tópica em humanos; a exposição sistêmica é, desta forma, muito baixa.

Cloridrato de Terbinafina tópico tem tempo de ação longo, menos de 10 % dos pacientes com pé de atleta tratados com Cloridrato de Terbinafina tópico creme por uma semana mostram recorrência ou reinfecção por 3 meses após o tratamento.

Após 7 dias de uso de Cloridrato de Terbinafina creme, as concentrações de Cloridrato de Terbinafina tópico em excesso àquelas necessárias para a atividade fúngica estão disponíveis no estrato córneo infectado por pelo menos 7 dias após a interrupção do tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de longo prazo (até 1 ano) em ratos e cachorros, nenhum efeito tóxico marcado foi visto em qualquer uma das espécies até doses orais de aproximadamente 100 mg/kg por dia. Em doses orais altas, o fígado e possivelmente também os rins foram identificados como órgãos alvo em potencial.

Em um estudo de dois anos de carcinogenicidade oral em camundongos, nenhuma descoberta neoplásica ou outra descoberta anormal atribuível ao tratamento foi feita com doses até 130 (homens) e 156 (mulheres) mg/kg por dia. Em um estudo de dois anos de carcinogenicidade oral em ratos no nível de dose mais alto, 69 mg/kg por dia, uma incidência aumentada de tumores hepáticos foi observada nos homens. As mudanças foram apresentadas como sendo específicas da espécie visto que não foram observadas em camundongos ou macacos.

Durante os estudos de dose alta de Cloridrato de Terbinafina tópico em macacos, irregularidades refratárias foram observadas na retina em doses mais altas (o nível de efeito não tóxico foi de 50 mg/kg). Estas irregularidades foram associadas com a presença de um metabólito do Cloridrato de Terbinafina tópico no tecido ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento. Estas irregularidades não foram associadas a mudanças histológicas.

Uma bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo: ensaio de Ames, avaliação de mutagenicidade em células ovarianas de hamster chinês, teste de aberração cromossômica, intercâmbio de cromátides-irmãs e teste de micronúcleo em camundongo, não revelou nenhuma evidência de um potencial mutagênico ou clastogênico para o medicamento.

Nenhum efeito adverso na fertilidade ou outros parâmetros de reprodução foi observado em estudos em ratos ou coelhos.

Conservar em temperatura ambiente entre 15° C e 30° C, protegido da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Além de não obter o efeito desejado, pode ser prejudicial à sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.0465.0481

Farm. Responsável:
Dr Marco Aurélio Limirio G. Filho
CRF-GO nº 3524

Laboratório Neo Química Com. e Ind. Ltda.
VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4
Daia - Anápolis - GO
CEP 75132-020
C.N.P.J.: 29.785.870/0001-03
Indústria Brasileira

Nº do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: vide cartucho.