Bula do Descovy

É indicado para o tratamento de adultos e adolescentes (com 12 anos de idade ou mais, com um peso corporal de, pelo menos, 35 kg), com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV 1).

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado 1 comprimido (200/25 mg) uma vez ao dia em conjunto com o terceiro agente no regime de tratamento do HIV-1 (dolutegravir, efavirenz, maviroque, nevirapina, rilpivirina, raltegravir).

Uso na Gravidez e lactação

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de F/TAF ou de seus componentes em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos de FTC ou TAF com relação à gravidez, ao desenvolvimento embrionário e fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal. F/TAF deve ser usado durante a gravidez somente se o os benefícios potenciais superarem os riscos potenciais ao feto. F/TAF está classificado na categoria B de gravidez.

Não há preocupações clinicamente relevantes na revisão dos dados disponíveis sobre gravidez em estudos clínicos.

Devido ao potencial de transmissão do HIV, ao potencial de reações adversas graves e ao risco de desenvolvimento de resistência viral a FTC em lactentes, as mães devem ser aconselhadas a não amamentar se estiverem tomando F/TAF.

Retirada, Abuso e Efeito rebote

Não foram apresentadas informações de segurança relacionados ao abuso, uso indevido do medicamento, abstinência ou rebote.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Nenhum estudo foi conduzido para avaliar os efeitos do FTC ou TAF sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Em adultos sem tratamento prévio com ART, os EAs mais comumente relatados foram diarreia, náuseas, cefaleia e infecção no trato respiratório superior; esses eventos são, no geral, consistentes com os de estudos anteriores de STB e outros regimes baseados em TVD. A maioria dos indivíduos, em todos os estudos, relatou pelo menos um EA. A porcentagem de indivíduos que relatou algum EA foi, no geral, esperada para as respectivas populações do estudo e diferenças entre os estudos na exposição ao medicamento do estudo. Uma porcentagem semelhante de indivíduos relatou algum EA, entre os grupos de tratamento em cada estudo randomizado.

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clínica relevante na exposição a TAF foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave (indivíduos com insuficiência renal grave [eGFR_cg entre 15 e 29 mL/min] apresentaram exposição sistêmica 1,9 vezes maior que a TAF em relação a indivíduos com idade e sexo correspondente e função renal normal). A exposição da FTC após a administração de E/C/F/TAF em indivíduos com eGFR_CG de 30 a 69 mL/min foi comparável ao que é mostrado em indivíduos com insuficiência renal leve (50-80 mL/min) que não necessitam de ajuste de dose. No geral, o E/C/F/TAF pode ser administrado uma vez por dia sem ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (eGFR_CG ≥ 30mL/min). Pacientes com insuficiência renal grave (eGFR_CG < 30mL/min) não foram estudados.

Insuficiência hepática

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do TAF ou TFV em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, portanto, não é necessário ajuste da dose de TAF em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito de insuficiência hepática severa na farmacocinética do TAF não foi estudado. A farmacocinética de FTC não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. Como FTC não é significativamente metabolizado pelas enzimas hepáticas, pressupõe-se que o impacto da insuficiência hepática na farmacocinética do medicamento seja limitado.

Coinfecção por vírus da Hepatite B e Hepatite C

Indivíduos com coinfecção por HBV ou HCV foram excluídos do programa de desenvolvimento de E/C/F/TAF. Sendo assim, não há dados para essa população.

Gênero

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no sexo. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo do sexo nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todos os indivíduos do sexo masculino e feminino foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base na raça. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo da etnia (afrodescendente versus não afrodescendente) nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todas as etnias foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Peso

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no tamanho corporal (peso corporal, área de superfície corporal ou índice de massa corporal).

Idosos

Não foram identificadas influências estatisticamente ou clinicamente relevantes na faixa populacional incluída nos estudos (12 a 82 anos) nos estudos com TAF.

Comprimido revestido 200 mg + 25 mg com 30 unidades.

Uso oral.

Cada comprimido revestido contém:

200 mg de entricitabina e 25 mg de tenofovir alafenamida (na forma de 28 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida).

Excipientes: Celulose microscristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e azul de indigotina laca de alumínio.

Não há experiência com overdose de F/TAF.

O potencial de TAF para afetar o metabolismo de fármacos mediado pela enzima do citocromo P450 (CYP) humano foi examinado in vitro utilizando frações microssomais hepáticas e atividades enzimáticas seletivas. O TAF inibiu fracamente a oxidação de midazolam ou testosterona mediada por CYP3A. O potencial de TAF para ser um inibidor com base no mecanismo das enzimas CYP humanas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A e CYP3A foi avaliado (estudo AD-120- 2040). Não houve evidências de inibição dependente do tempo ou cofator de nenhuma enzima por TAF. O TAF é transportado pela glicoproteína-P e metabolizado pelas esterases expressas no intestino. Medicamentos que afetam consistentemente a atividade da glicoproteína-P podem levar a mudanças na biodisponibilidade de TAF.

Como o TAF não é metabolizado pelas enzimas CYP exceto em metabolismo fraco observado por CYP3A4 in vitro, não se espera que os indutores de CYP tenham um efeito relevante na PK de TAF; entretanto, a maioria dos indutores de CYP também são indutores de P-gp e a coadministração com os indutores de P-gp pode diminuir a absorção de TAF. Espera-se um efeito mínimo na exposição a TAF após a coadministração de F/TAF com indutores fracos ou moderados de CYP3A/P-gp. A coadministração de F/TAF com indutores potentes de CYP3A/P-gp não é recomendada.

A exposição a TAF pode ser afetada por inibidores de polipeptídio transportador de ânions orgânicos (OATP)1B1 e OATP1B3 ou por polimorfismos genéticos que afetam suas atividades de transporte. No entanto, não é esperado que os efeitos das diferenças nas atividades do OATP1B1 e OATP1B3 sejam clinicamente relevantes, dada a alta permeabilidade passiva do TAF.

Não há interações clinicamente significativas quando a FTC é coadministrada com TDF, EFV, DRV+COBI, sertralina, sofosbuvir/ledipasvir, tacrolimo, zidovudina (ZDV), d4T ou fanciclovir.

O FTC é excretado principalmente via filtração glomerular e secreção tubular ativa. Com exceção de fanciclovir e TDF, o efeito da coadministração de FTC com produtos medicinais que são excretados por via renal ou outros medicamentos conhecidos por afetarem a função renal não foi avaliado. A coadministração de FTC com fármacos que são eliminados por secreção tubular ativa pode levar a um aumento nas concentrações séricas de FTC ou de um fármaco coadministrado devido à competição pela via de eliminação.

Mecanismo de ação

Tenofovir Alafenamide (TAF)

O TAF é um profármaco de fosforoamidato do TFV (análogo ao monofosfato de 2’-desoxiadenosina). O TAF pode permear as células e, dada a estabilidade plasmática e ativação intracelular pela catepsina A, o TAF é mais eficiente do que o TDF em carregar o TFV para células mononucleares do sangue periféricas (PBMCs) (incluindo linfócitos, macrófagos e outras células alvos do HIV). O TFV intracelular é subsequentemente fosforilado para o metabólito farmacologicamente ativo TFV-DP. O TFV-DP inibe a replicação do HIV por meio da incorporação no DNA viral pela transcriptase reversa do vírus, o que resulta em uma terminação da cadeia do DNA. Em estudos de atividade virológica in vitro, o TAF apresentou o mesmo perfil de resistência virologia que o TFV.

Entricitabina (FTC)

Um ITRN, é convertida intracelularmente, por três reações de fosforilação, ao seu anabólito ativo fosforilado, a FTC-TP. A FTC-TP inibe polimerases virais pela competição de ligação direta com o substrato desoxirribonucleotídeo natural (trifosfato de desoxicitidina) e, após a incorporação em DNA, por terminação da cadeia do DNA. A FTC tem atividade específica para o HIV (HIV-1 e HIV-2) e o HBV. A FTC-TP é um inibidor muito fraco de polimerases de DNA de mamíferos α, β, ε e polimerase de DNA mitocondrial (mtDNA) γ. Não houve evidência de toxicidade em mitocôndrias in vitro e in vivo.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético de TAF foi extensivamente caracterizado através de estudos de farmacologia clínica com TAF, F/TAF, E/C/F/TAF ou D/C/F/TAF, que envolveram dosagens únicas e/ou crônicas em exposições clinicamente relevantes do(s) medicamento(s) para avaliar a PK, relações de PK/PD e/ou os efeitos de fatores intrínsecos e extrínsecos. Estudos de interações medicamentosas foram realizados para fornecer comparações estatísticas adequadas e permitir a avaliação da relevância clínica dos achados.

Absorção

A PK de TAF é caracterizada por uma absorção rápida, com um Tmáx plasmático mediano de aproximadamente 0,50 h.

Após a administração oral com alimentos em pacientes infectados por HIV, foram observadas concentrações de pico plasmáticas três horas após a dose de FTC.

O efeito dos alimentos na absorção/biodisponibilidade de TAF de 25 mg foi avaliado quando administrado como parte de F/TAF (200/25 mg; estudo GS-US-311-1386), e o efeito dos alimentos na absorção/biodisponibilidade de TAF de 10 mg foi avaliado quando administrado como parte de E/C/F/TAF (estudo GS-US-292-0110). Em ambos os estudos, as diferenças nos parâmetros farmacocinéticos em condições de jejum e de indivíduos alimentados não foram consideradas relevantes.

Com base nos resultados dos estudos GS-US-311-1386 e GS-US-292-0110, o TAF pode ser administrado independentemente dos alimentos.

Distribuição

A ligação proteica de TAF foi moderada no plasma humano, com valores de TAF livre variando de 14% a 23%.

A ligação in vitro de FTC às proteínas do plasma humano foi <4% e independente da concentração no intervalo de 0,02 a 200 μg/mL. Na concentração de pico plasmática, a razão média da concentração do medicamento no sangue para concentração plasmática foi aproximadamente 1,0 e a razão média da concentração do medicamento no sêmen para concentração plasmática foi aproximadamente 4,0.

Metabolismo

O metabolismo é a principal via de eliminação do TAF em seres humanos, sendo responsável por > 80% em uma dose oral. In vivo, o TAF é hidrolisado dentro das PBMCs e de macrófagos para formar TFV (metabólito principal) que é fosforilado no metabólito ativo, o TFV-DP. A principal enzima envolvida na conversão intracelular de TAF em TFV em PBMCs é a catepsina A (CatA). In vitro, o TAF não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é minimamente metabolizado por CYP3A4. O TAF não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou UGT1A1. O TAF é um fraco inibidor da CYP3A in vitro. TAF é eliminado após o metabolismo que o transforma em seu principal metabólito, TFV. TAF e TFV têm uma t1/2 plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente.

Estudos in vitro indicam que FTC não é um inibidor de enzimas CYP450 humanas. A biotransformação de FTC inclui a oxidação do radical tiol para formar os diastereoisómeros 3’-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com ácido glicurônico para formar 2’-O-glicuronídeo (~4% da dose). Outros metabólitos não foram identificados.

Eliminação

TFV é eliminado do corpo pelos rins, por filtragem glomerular e secreção tubular ativa. A excreção renal de TAF intacto é uma via secundária, com menos de ≤2% da dose eliminada na urina. Em estudos farmacocinéticos clínicos, o metabólito farmacologicamente ativo TFV-DP tem uma t1/2 de 150 a 180 horas dentro das PBMCs.

O t1/2 de FTC do plasma foi de aproximadamente 10 horas. A FTC é eliminada principalmente pelos rins na sua forma inalterada, tanto por filtragem glomerular quanto por secreção tubular ativa.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Em geral, TAF apresentou um comportamento proporcional à dose e linear ao longo do intervalo de doses estudado. O perfil de PK de TAF é caracterizado pela absorção rápida, com um Tmáx plasmático mediano de aproximadamente 0,50 h, e eliminação rápida, com uma t1/2 plasmática mediana de aproximadamente 0,40 h e concentrações plasmáticas abaixo do limite de quantificação, aproximadamente 5 horas após a dose (estudo GS-US-120-0104). Devido à t1/2 plasmática curta, TAF não se acumula no plasma.

A farmacocinética de doses múltiplas de FTC é proporcional à dose no intervalo de doses de 25 a 200 mg.

Populações especiais

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clínica relevante na exposição a TAF foi observada entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave (indivíduos com insuficiência renal grave [eGFR_cg entre 15 e 29 mL/min] apresentaram exposição sistêmica 1,9 vezes maior que a TAF em relação a indivíduos com idade e sexo correspondente e função renal normal). A exposição da FTC após a administração de E/C/F/TAF em indivíduos com eGFR_CG de 30 a 69 mL/min foi comparável ao que é mostrado em indivíduos com insuficiência renal leve (50-80 mL/min) que não necessitam de ajuste de dose. No geral, o E/C/F/TAF pode ser administrado uma vez por dia sem ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (eGFR_CG ≥ 30mL/min). Pacientes com insuficiência renal grave (eGFR_CG < 30mL/min) não foram estudados.

Insuficiência hepática

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do TAF ou TFV em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, portanto, não é necessário ajuste da dose de TAF em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito de insuficiência hepática severa na farmacocinética do TAF não foi estudado. A farmacocinética de FTC não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. Como FTC não é significativamente metabolizado pelas enzimas hepáticas, pressupõe-se que o impacto da insuficiência hepática na farmacocinética do medicamento seja limitado.

Coinfecção por vírus da Hepatite B e Hepatite C

Indivíduos com coinfecção por HBV ou HCV foram excluídos do programa de desenvolvimento de E/C/F/TAF. Sendo assim, não há dados para essa população.

Gênero

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no sexo. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo do sexo nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todos os indivíduos do sexo masculino e feminino foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base na raça. Foi observado um efeito modesto e estatisticamente significativo da etnia (afrodescendente versus não afrodescendente) nos parâmetros farmacocinéticos de TFV, entretanto o intervalo de exposição ao TFV em todas as etnias foi parecido, e por isso as relações observadas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Peso

Análises populacionais de farmacocinética não indicaram influência estatisticamente significativa ou clinicamente relevante na exposição ao TAF com base no tamanho corporal (peso corporal, área de superfície corporal ou índice de massa corporal).

Idosos

Não foram identificadas influências estatisticamente ou clinicamente relevantes na faixa populacional incluída nos estudos (12 a 82 anos) nos estudos com TAF.

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes relativas ao sexo ou etnia para FTC. A PK de FTC não foi completamente avaliada em idosos (65 anos de idade ou mais).

Crianças

O efeito da idade de pacientes pediátricos (maiores de 12 anos e com peso corporal ≥ 35 kg; n = 24) na PK do TAF e do TFV foi avaliado com base em dados do estudo GS-US-292-0106, no qual o E/C/F/TAF foi administrado em pacientes adolescentes infectados pelo HIV e sem tratamento de ART prévio. Exposições ao TFV e ao TAF estiveram dentro do intervalo dos valores observados em adultos infectados pelo HIV sem tratamento prévio de ART, após a administração de E/C/F/TAF, indicando que não há efeitos da idade relevantes (≥12 anos) na exposição ao TAF. Além disso, nas populações estudadas no estudo de Fase 2 e Fase 3 usadas para as análises de PK da população, indivíduos adolescentes infectados pelo HIV tiveram exposições ao TAF e TFV comparáveis às exposições de adultos nas mesmas condições, confirmando mais uma vez que idade não é uma covariável clinicamente relevante. Não houve efeitos relevantes da idade ( 12 anos) sobre a exposição de FTC.

Interação farmacocinética

O potencial de TAF e TFV de afetar o metabolismo de medicamentos mediado por CYP de humanos foi examinado in vitro utilizando frações microssomais hepáticas e atividades enzimáticas seletivas.

TAF inibiu fracamente a oxidação mediada por CYP3A de midazolam e testosterona. Nos estudos com as enzimas CYP humanas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, a alteração máxima de atividade foi observada com CYP2C8 (17,4% em relação ao controle). Medicamentos que afetam muito a atividade da P-gp podem levar a alterações na biodisponibilidade de TAF. A coadministração com COBI ou RTV pode levar à inibição próxima da máxima da P-gp, o que pode resultar em um aumento na exposição de TAF. A coadministração com EVG potenciado por COBI, ATV/r ou LPV/r resultou no aumento da exposição de TAF de 122%, 91% e 47%, respectivamente, em comparação com FTC + TAF ou TAF como agente único. A administração concomitante com RTV ou DRV potenciado com COBI apresentou quase nenhum efeito sobre a exposição de TAF.

Como o TAF não é metabolizado por enzimas do CYP, exceto pelo fraco metabolismo de CYP3A4 observado in vitro, não é esperado que os indutores de CYP tenham efeitos relevantes na PK de TAF; no entanto, a maioria dos indutores do CYP também são indutores da P-gp, e a coadministração de indutores da P-gp pode diminuir a absorção de TAF.

De acordo com os estudos, nenhum efeito clinicamente significativo é esperado após a coadministração de F/TAF com indutores fracos e moderados de CYP3A.

A exposição ao TAF pode ser afetada pelos inibidores de OATP1B1 e OATP1B3 ou pelos polimorfismos genéticos que afetam suas atividades de transporte. No entanto, não é esperado que os efeitos das diferenças nas atividades do OATP1B1 e OATP1B3 sejam clinicamente relevantes, dada a alta permeabilidade passiva do TAF.

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 24 meses à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda
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