Bula do Dipate

Dipate contém a substância ativa tiotepa, que pertence a um grupo de medicamentos chamados agentes alquilantes. Dipate é utilizado para preparar pacientes para o transplante de medula óssea.

O seu modo de ação consiste na destruição das células da medula óssea. Isto permite o transplante de novas células da medula óssea (células tronco hematopoiéticas), o que por sua vez permite que o organismo produza células sanguíneas saudáveis. Dipate pode ser utilizado em adultos, crianças e adolescentes.

Dipate é contraindicado em todos os pacientes que são hipersensíveis (alérgicos) à tiotepa, ou se está a receber vacina contra febre amarela ou vacinas com vírus vivo ou bacterianas e ou por mulheres que estão amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Dipate deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado sob a forma de perfusão intravenosa (administração gota a gota em uma veia). O seu médico calculará a dose de acordo com a sua superfície ou peso corporal e a sua doença. Cada perfusão terá uma duração de 2 a 4 horas. Irá receber as perfusões a cada 12 ou 24 horas. A duração do tratamento pode alcançar o máximo de 5 dias. A frequência da administração e a duração do tratamento dependem da doença.

Precauções antes de manusear ou administrar o medicamento

Caso a solução de tiotepa entre acidentalmente em contato com a pele, esta deve ser lavada imediata e cuidadosamente com água e sabão. Caso a tiotepa entre acidentalmente em contato com as membranas mucosas, estas devem ser lavadas cuidadosamente com água. 

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Dipate 15 mg e 100 mg

Cada frasco para injetáveis deve ser reconstituído com 1,5 mL (Dipate 15 mg) ou 10 mL (Dipate 100 mg) de água estéril para preparações injetáveis. O volume total dos frascos reconstituídos deve em seguida ser diluído em 500 mL da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) antes da administração (1000 mL no caso de a dose ser superior a 500 mg). Em crianças, se a dose for inferior a 250 mg, pode ser utilizado um volume apropriado da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) de modo a obter uma concentração final de Dipate entre 0,5 e 1 mg/mL. Após a dissolução cada mL da solução de Dipate terá uma concentração de 10 mg/mL.

Administração

Dipate solução para infusão deve ser inspecionada visualmente para detecção de partículas antes da administração. Soluções contendo precipitação devem ser descartadas.

Antes e após cada perfusão, a linha de cateter permanente deve ser irrigada com cerca de 5 mL da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Dipate deve ser administrado em condições assépticas como uma perfusão de 2 a 4 horas, à temperatura ambiente (cerca de 25ºC) e em condições de iluminação normais.

A solução de perfusão tem de ser administrada utilizando um conjunto de perfusão equipado com um filtro em linha de 0,2 μm. A filtragem não altera a potência da solução.

Dipate 400 mg

Ativação e reconstituição

Dipate 400 mg deve ser reconstituído com 400 mL de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%). A solução reconstituída final é obtida após a quebra do selo destacável de bolsa de câmara dupla e misturando o conteúdo (pó e solvente) até a completa dissolução do pó.

Após reconstituição com o solvente, cada ml de solução contém 1 mg de tiotepa.

Somente soluções incolores, sem qualquer material particulado, devem ser utilizadas.

Administração

Dipate solução para infusão deve ser inspecionada visualmente para detecção de partículas antes da administração.

Soluções contendo precipitação devem ser descartadas.

A solução para perfusão tem de ser administrada utilizando um conjunto de perfusão equipado com um filtro em linha de 0,2 μm. A filtragem não altera a potência da solução.

Dipate deve ser administrado em condições assépticas como uma perfusão de 2 a 4 horas, à temperatura ambiente (cerca de 25ºC) e em condições de iluminação normais.

Antes e após cada perfusão, a linha de cateter permanente deve ser irrigada com cerca de 5 mL da solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Posologia em adultos 

TCTH Autólogo

Doenças hematológicas

A dose recomendada nas doenças hematológicas varia de 125 mg/m²/dia (3,38 mg/kg/dia) a 300 mg/m²/dia (8,10 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 2 a 4 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Linfoma

A dose recomendada varia de 125 mg/m²/dia (3,38 mg/kg/dia) a 300 mg/m²/dia (8,10 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada de 2 a 4 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 900 mg/m² (24,32 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Linfoma do sistema nervoso central (SNC)

A dose recomendada é de 185 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 2 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 370 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Mieloma múltiplo

A dose recomendada varia de 150 mg/m²/dia (4,05 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 3 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Tumores sólidos

A dose recomendada nos tumores sólidos varia de 120 mg/m²/dia (3,24 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) dividida em uma ou duas perfusões diárias, administradas durante 2 a 5 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 800 mg/m² (21,62 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Câncer de mama

A dose recomendada varia de 120 mg/m²/dia (3,24 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 3 a 5 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 800 mg/m² (21,62 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Tumores do SNC

A dose recomendada varia de 125 mg/m²/dia (3,38 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) dividida em uma ou duas perfusões diárias, administradas durante 3 a 4 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Câncer dos ovários

A dose recomendada é de 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada em 2 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 500 mg/m² (13,51 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Tumores das células germinativas

A dose recomendada varia de 150 mg/m²/dia (4,05 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (6,76 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 3 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 750 mg/m² (20,27 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

TCTH Alogênico

Doenças hematológicas

A dose recomendada nas doenças hematológicas varia de 185 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) a 481 mg/m²/dia (13 mg/kg/dia) dividida em uma ou duas perfusões diárias, administradas em apenas 1 dia ou durante 3 dias consecutivos antes do TCTH alogênico, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 555 mg/m² (15 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Linfoma

A dose recomendada no linfoma é de 370 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) dividida em duas perfusões diárias antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 370 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Mieloma múltiplo

A dose recomendada é de 185 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 185 mg/m² (5 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Leucemia

A dose recomendada varia de 185 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) a 481 mg/m²/dia (13 mg/kg/dia) dividida em uma ou duas perfusões diárias, administradas em apenas 1 dia ou durante 2 dias consecutivos antes do TCTH alogênico, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 555 mg/m² (15 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Talassemia

A dose recomendada é de 370 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) dividida em duas perfusões diárias, administradas antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 370 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Posologia em pacientes pediátricos 

TCTH Autólogo

Tumores sólidos

A dose recomendada nos tumores sólidos varia de 150 mg/m²/dia (6 mg/kg/dia) a 350 mg/m²/dia (14 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 2 a 3 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 1050 mg/m² (42 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Tumores do SNC

A dose recomendada varia de 250 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) a 350 mg/m²/dia (14 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 3 dias consecutivos antes do TCTH autólogo, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 1050 mg/m² (42 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

TCTH Alogênico

Doenças hematológicas

A dose recomendada nas doenças hematológicas varia de 125 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) dividida em uma ou duas perfusões diárias, administradas em apenas 1 dia ou durante 3 dias consecutivos antes do TCTH alogênico, em função da associação com outros medicamentos quimioterápicos, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 375 mg/m² (15 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Leucemia

A dose recomendada é de 250 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) dividida em duas perfusões diárias, administradas antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 250 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Talassemia

A dose recomendada varia de 200 mg/m²/dia (8 mg/kg/dia) a 250 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia), dividida em duas perfusões diárias, administradas antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 250 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Citopenia refratária

A dose recomendada é de 125 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 3 dias consecutivos antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 375 mg/m² (15 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Doenças genéticas

A dose recomendada é de 125 mg/m²/dia (5 mg/kg/dia) sob a forma de uma perfusão diária única, administrada durante 2 dias consecutivos antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 250 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Anemia falciforme

A dose recomendada é de 250 mg/m²/dia (10 mg/kg/dia) dividida em duas perfusões diárias, administradas antes do TCTH alogênico, sem exceder a dose cumulativa total máxima de 250 mg/m² (10 mg/kg), durante todo o período do tratamento de condicionamento.

Posologia em Populações Especiais

Disfunção renal

Não foram realizados estudos em pacientes com disfunção renal. Na medida em que a tiotepa e os respectivos metabolitos são pouco excretados na urina, não se recomenda um ajuste de dose nos pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Contudo, recomenda-se precaução.

Disfunção hepática

A tiotepa não foi estudada em pacientes com disfunção hepática. Na medida em que a tiotepa é principalmente metabolizada através do fígado, é necessário tomar as devidas precauções quando este medicamento é utilizado em pacientes com disfunção preexistente da função hepática, sobretudo nos pacientes com disfunção hepática grave. O ajuste de dose não é recomendado em caso de alterações transitórias dos parâmetros hepáticos.

Idosos

A administração de tiotepa não foi especificamente estudada em pacientes idosos. Contudo, em estudos clínicos, uma percentagem de pacientes com idade superior a 65 anos recebeu a mesma dose cumulativa que os outros pacientes. Não foi considerado necessário qualquer ajuste de dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Dipate é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica.

Assim, todas as ações tomadas para esquecimentos de dose dependerão da adequada avaliação do médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico em caso de problemas relacionados ao fígado ou rins, problemas no coração ou pulmões e em caso de crises epiléticas recentes ou que tenham ocorrido no passado (se tratado com fenitoína ou fosfenitoína).

Como a Dipate destrói as células da medula óssea responsáveis pela produção de células sanguíneas, será necessário realizar exames de sangue regularmente durante o tratamento para verificação.

Para prevenir e controlar as infecções lhe serão fornecidos antivirais e antibióticos.

Dipate pode causar um outro tipo de câncer no futuro. O seu médico irá discutir este risco com você.

Fertilidade, gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Mulheres com potencial para engravidar/ Contracepção masculina e feminina

Tanto as mulheres como os homens que estiverem utilizando Dipate têm que utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Os homens não devem ter filhos enquanto estiverem em tratamento com Dipate e durante o ano seguinte ao fim do tratamento.

Gravidez

Informe o seu médico se estiver grávida ou se pensa que pode estar grávida antes de iniciar o tratamento com Dipate. Não se deve utilizar Dipate durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como medida de precaução, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Dipate.

Fertilidade

Dipate pode diminuir a fertilidade masculina ou feminina. Os pacientes do sexo masculino devem recorrer à preservação de esperma antes do início do tratamento.

Efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Dipate tem uma influência considerável sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. É provável que determinadas reações adversas da tiotepa, como tonturas, cefaleia e visão turva possam afetar estas funções.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem ser prejudicadas.

Os efeitos adversos mais graves associados ao tratamento com Dipate ou ao procedimento de transplante podem incluir:

• Diminuição das contagens de células sanguíneas em circulação (efeito pretendido do medicamento para prepará-lo para a perfusão do transplante); 
• Infecção; alterações no fígado, incluindo o bloqueio de uma veia hepática; 
• Doença do enxerto contra hospedeiro e complicações respiratórias.

O seu médico irá monitorar regularmente os seus hemogramas e enzimas hepáticas para detectar e controlar estas reações.

Os efeitos adversos de Dipate podem ocorrer com determinadas frequências, que são definidas da seguinte forma:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes, que utilizam este medicamento)

• Aumento da susceptibilidade a infecções; septicemia; redução da contagem de glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos (anemia); doença do enxerto contra o hospedeiro; tonturas, dor de cabeça, visão turva; convulsão; parestesia; perda parcial de movimento; parada cardíaca; enjoos, vómitos, diarreia; mucosite; irritação do estômago, esôfago e intestino; inflamação do cólon; anorexia, diminuição do apetite; hiperglicemia; erupção cutânea, comichão, descamação; alteração da coloração da pele; eritema; perda de cabelo; dor nas costas e dor na barriga; dor; dor muscular e articular; arritmia; inflamação do tecido pulmonar; dilatação do fígado; alteração na função orgânica; doença veno‑oclusiva; icterícia; diminuição da audição; obstrução linfática; hipertensão; aumentos das enzimas hepáticas, renais e digestivas; níveis anormais de eletrólitos no sangue; aumento de peso; febre, fraqueza geral, arrepios; hemorragias; hemorragia nasal; edema; dor ou inflamação no local da perfusão; conjuntivite; diminuição do número de espermatozoides; hemorragia vaginal; amenorreia; perda de memória; atraso no aumento de peso e altura; disfunção da bexiga; diminuição da produção de testosterona; produção insuficiente dos hormônios tireoidianos; deficiência na atividade da glândula pituitária; estado de confusão.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Ansiedade, confusão; inchaço anormal de uma das artérias no cérebro (aneurisma intracraniano); creatinina elevada; reações alérgicas; embolia; perturbação do ritmo cardíaco; incapacidade cardíaca; incapacidade cardiovascular; deficiência de oxigênio; edema pulmonar; hemorragia pulmonar; parada respiratória; hematúria e insuficiência renal moderada; inflamação da bexiga; desconforto ao urinar e diminuição da produção de urina (disúria e oligúria); aumento da quantidade de componentes de azoto na circulação sanguínea; catarata; insuficiência hepática; hemorragia cerebral, tosse; prisão de ventre e desconforto no estômago; obstrução do intestino; perfuração do estômago; alterações do tónus muscular; perda significativa de coordenação dos movimentos musculares; nódoas negras devido a contagem baixa de plaquetas; sintomas de menopausa; câncer (segundos tumores primários); função cerebral anormal; infertilidade masculina e feminina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação e exfoliação da pele (psoríase eritrodérmica); delírio, nervosismo, alucinações, agitação; úlcera gastrointestinal; inflamação do tecido muscular do coração (miocardite); cardiomiopatia.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Aumento da tensão arterial nas artérias (vasos sanguíneos) dos pulmões (hipertensão arterial pulmonar); danos graves a nível cutâneo (por exemplo, lesões graves, bolhas, etc) potencialmente envolvendo toda a superfície corporal, situação que pode ser fatal; danos na substância branca do cérebro que podem mesmo ser fatais (leucoencefalopatia).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista o aparecimento de sintomas novos, agravamento de sintomas atuais ou retorno de sintomas antigos.

O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar sintomas.

Consulte um clínico regularmente. Ele avaliará corretamente a evolução do tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Pó liofilizado para solução para infusão 15 mg, 100 mg e 400 mg

Dipate 15 mg

Embalagem contendo 1 frasco com 15 mg de tiotepa pó liofilizado para solução injetável e infusão. Após reconstituição com 1,5 mL de água para preparações injetáveis, cada mL da solução contém 10 mg de tiotepa (10 mg/mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Dipate 100 mg

Embalagem contendo 1 frasco com 100 mg de tiotepa, pó liofilizado para solução injetável e infusão. Após reconstituição com 10 mL de água para preparações injetáveis, cada ml da solução contém 10 mg de tiotepa (10 mg/mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Dipate 400 mg

Embalagem contendo 1 bolsa de 400 mg de tiotepa e 400 mL de solvente. Após a reconstituição com o solvente, cada mL de solução contém 1 mg de tiotepa.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco do Dipate 15 mg contém:

15mg de tiotepa.

Após reconstituição com 1,5 mL de água para preparações injetáveis, cada mL da solução contém 10 mg de tiotepa (10 mg/mL).

Excipientes: Nenhum.

Cada frasco do Dipate 100 mg contém:

100mg de tiotepa.

Após reconstituição com 10 mL de água para preparações injetáveis, cada mL da solução contém 10 mg de tiotepa (10 mg/mL).

Excipientes: Nenhum.

Cada bolsa do Dipate 400 mg contém:

400mg de tiotepa.

Após a reconstituição com o solvente, cada mL de solução contém 1 mg de tiotepa.

Excipientes: 
Pó: Nenhum;
Solvente: Cloreto de Sódio, água para injetáveis.

Não há qualquer ocorrência quanto ao uso de uma quantidade maior que a indicada de tiotepa. A mieloablação e a pancitopenia são as reações adversas mais importantes em caso de uso de quantidade maior. Não existe antídoto conhecido para a tiotepa. O estado hematológico deve ser monitorado com rigor e devem ser instituídas fortes medidas de suporte, conforme se revelar indicado do ponto de vista médico.

Conduta em caso de superdose

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não foram realizados estudos para averiguar interação de tiotepa com alimentos.

Resultados de Eficácia

A eficácia de tiotepa como parte de regimes de condicionamento antes de HPCT alogênico e autólogo para doenças hematológicas e tumores sólidos foi relatada em estudos clínicos publicados na literatura. Os resultados dos estudos clínicos publicados que suportam a eficácia de tiotepa são resumidos nos parágrafos seguintes. Eles descrevem os resultados de um grupo selecionado de artigos publicados que geralmente fornecem baixo nível de evidência de eficácia.

TCTH autólogo 

Doenças hematológicas

• Enxerto: Os tratamentos de condicionamento com tiotepa demonstraram ser mieloablativos.
• Sobrevida livre de doença (SLD): Em pacientes com linfoma que receberam tiotepa em combinação com mitoxantrona e carboplatina, foi notificada uma estimativa de 43%, aos cinco anos, o que confirma que os tratamentos de condicionamento que incluem tiotepa após o TCTH autólogo constituem estratégias terapêuticas eficazes para o tratamento de pacientes com doenças hematológicas. ⁽⁴⁰⁾
• Recidiva: Em pacientes com linfoma de Hodgkin (LH) e linfoma não Hodgkin (LNH) que receberam tiotepa em combinação com melfalana e carboblatina ou bussulfano e melfalana, foram notificadas taxas de recidiva ao fim de mais de um ano de 60% ou menos, valor considerado pelos médicos como o limiar de demonstração de eficácia. ^{(13, 15, 18 e 19)} Em pacientes com linfoma não Hodgkin tratados com tiotepa em combinação com bussulfano e melfalana, foram também notificadas taxas de recidiva inferiores a 60% ao fim de cinco anos). ⁽¹⁸⁾
• Sobrevida global (SG): Em pacientes com linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, linfoma do SNC e mieloma múltiplo tratados com tiotepa em combinação com bussulfano e melfalana ou carmustina ou bussulfano e ciclofosfamida, SG variou entre 29% e 87%, com um seguimento de 22 a 63 meses. ^{(18, 19, 20 e 37)}
• Mortalidade ligada ao regime (MLR) e Mortalidade ligada ao transplante (MLT): Foram notificados valores de MLR de 2,5% em pacientes com linfoma tratados com tiotepa em combinação com melfalana e carboplatina a 29% em pacientes com linfoma não Hodgkin tratados com tiotepa em combinação com bussulfano e melfalana Os valores da MLT variaram entre 0% em pacientes com linfoma do SNC tratados com tiotepa em combinação com carmustina a 21% em 1 ano em pacientes afetados por linfoma não Hodgkin tratados com tiotepa em combinação com bussulfano e melfalana, o que confirma a segurança do tratamento de condicionamento com tiotepa para o TCTH autólogo nos pacientes adultos com doenças hematológicas. ^{(13, 18 e 20)}

Tumores sólidos

• Enxerto: Os tratamentos de condicionamento com tiotepa demonstraram ser mieloablativos.
• Sobrevida livre de doença (SLD): As percentagens notificadas com períodos de seguimento superiores a 1 ano confirmam que os tratamentos de condicionamento que contêm tiotepa após um TCTH autólogo são escolhas eficazes para o tratamento de pacientes com tumores sólidos.
• Recidiva: Em pacientes internados com câncer de mama tratados com tiotepa em combinação com ciclofosfamida e carboplatina, foram notificadas taxas de recidiva ao fim de mais de 1 ano inferiores a 60%, valor considerado pelos médicos como o limiar de demonstração de eficácia. Em pacientes com câncer do SNC (oligodendroglioma) tratados com tiotepa, foram notificadas taxas de recidiva de 35% e 45% ao fim de 5 anos e de 6 anos, respectivamente. ^{(1, 9 e 35)}
• Sobrevida global: A SG variou entre 30% em pacientes com tumores de células germinativas tratados com tiotepa, carboplatina e etoposideo a 87% em pacientes com câncer de mama de alto risco tratados com tiotepa em associação com ciclofosfamida e epirrubicina com um seguimento que variou entre 11,7 meses em pacientes com câncer de ovário avançado tratado com tiotepa, até 87 meses em pacientes com câncer de mama tratados com tiotepa, ciclofosfamida e carboplatina. ^{(31, 32, 35 e 38)}
• Mortalidade ligada ao regime (MLR) e Mortalidade ligada ao transplante (MLT): Os valores de MLR variaram de 0% em pacientes com câncer de mama de alto risco tratados com tiotepa em associação com ciclofosfamida e epirrubicina a 2% em pacientes com câncer de mama tratados com tiotepa associado a mitoxantrona e ciclofosfamida. Os valores da MLT variaram entre 0% e 7,4% em pacientes com câncer de mama tratados com tiotepa, ciclofosfamida e carboplatina, o que confirma a segurança do tratamento de condicionamento com tiotepa para o TCTH autólogo nos pacientes adultos com tumores sólidos. ^{(31, 34 e 41)}

TCTH alogênico

Doenças hematológicas

• Enxerto: O enxerto foi conseguido 92% em pacientes com leucemia tratados com tiotepa em combinação com ICT, ciclofosfamida e imunoglobulina antitimócitos (ATG) a 100% em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), LNH e mieloma múltiplo tratados com tiotepa em associação com fludarabina, melfalana e OKT3 (muromonabe), em pacientes com linfoma tratados com ciclofosfamida, tiotepa e fludarabina, em pacientes tratados com ICT seguido de tiotepa e fludarabina, em pacientes com leucemia tratados com tiotepa, em associação com fludarabina e melfalana, em pacientes com leucemia mielóide aguda tratados com tiotepa ICT e ciclofosfamida e foi considerado como ocorrendo na altura esperada. Consequentemente, é possível concluir que os tratamentos de condicionamento com tiotepa são mieloablativos. ^{(2, 8, 10, 21, 25 e 27)}
• DECH (doença de enxerto contra hospedeiro): todos os tratamentos de condicionamento avaliados asseguraram uma incidência baixa da DECH aguda de grau III-IV (de 4% em pacientes com leucemia tratados com tiotepa em associação com ICT, fludarabina +/-ATG a 24% em pacientes, com neoplasias hematológicas recorrentes ou persistentes tratadas com tiotepa e fludarabina). ^{(3, 17 e 25)}
• Sobrevida livre de doença (SLD): As porcentagens notificadas com períodos de seguimento superiores a 1 ano e até 5 anos confirmam que os tratamentos de condicionamento que contêm tiotepa após um TCTH alogênico são escolhas eficazes para o tratamento de pacientes com doenças hematológicas.
• Recidiva: Em pacientes com leucemia tratados com tiotepa, melfalana e ATG ou tiotepa, ICT e ciclofosfamida, foram notificadas taxas de recidiva ao fim de mais de 1 ano inferiores a 40% (valor considerado pelos médicos como o limiar de demonstração de eficácia). Em pacientes com leucemia tratados com tiotepa e ciclofosfamida, foram igualmente notificadas taxas de recidiva inferiores a 40% ao fim de 5 anos e de 10 anos. ^{(6, 21, 27 e 33)}
• Sobrevida global: A SG variou entre 31% em pacientes com malignidades hematológicas avançadas tratados com tiotepa e fludarabina a 81% em pacientes com linfoma tratados com tiotepa, ciclofosfamida e fludarabina com um acompanhamento variando de 7,3 meses em pacientes com doenças hematológicas tratados com tiotepa e ciclofosfamida até 120 meses em pacientes tratados com tiotepa em combinação com ciclofosfamida ou fludarabina ou ciclofosfamida e melfalana. ^{(4, 5, 7, 10, 12 e 28)}
• Mortalidade ligada ao regime (MLR) e Mortalidade ligada ao transplante (MLT): foram notificados valores baixos, que confirmam a segurança dos tratamentos de condicionamento que incluem tiotepa para o TCTH alogênico nos pacientes adultos com doenças hematológicas.

População pediátrica

TCTH autólogo

Tumores sólidos

• Enxerto: Foi conseguido com todos os regimes de condicionamento notificados que incluíram tiotepa.
• Sobrevida livre de doença (SLD): Com um seguimento de 36 a 57 meses, em pacientes afetados por tumores do SNC, a SLD variou entre 46% se tratados com tiotepa em combinação com carmustina e etoposideo a 70 % se tratados apenas com tiotepa. Considerando que todos os pacientes foram tratados devido à presença de tumores sólidos de alto risco, os resultados da SLD confirmam que os tratamentos de condicionamento que incluem tiotepa após o TCTH autólogo constituem estratégias terapêuticas eficazes para o tratamento de pacientes pediátricos com tumores sólidos. ^{(16, 23 e 24)}
• Recidiva: As taxas de recidiva dos 12 aos 57 meses variaram de 33% a 57% em pacientes com meduloblastoma tratados com tiotepa, carboplatina e etoposideo ou em pacientes com tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial (s-PNET) tratados com tiotepa. Considerando que todos os pacientes sofrem de recidiva de tumores sólidos ou com mau prognóstico, estas taxas fundamentam a eficácia dos regimes de condicionamento baseados na tiotepa. ^{(11 e 23)}
• Sobrevida global (SG): Em pacientes com tumores do SNC, a SG variou entre 17% se tratados com carmustina, tiotepa e etoposideo a 84% se tratados com tiotepa em associação com carboplatina e etoposideo, com um seguimento que variou entre 12,3 e 99,6 meses se tratados com tiotepa e etoposideo. ^{(14, 22 e 26)}
• Mortalidade ligada ao regime (MLR) e Mortalidade ligada ao transplante (MLT): Foram notificados valores de MLR que variaram de 0% em pacientes s-PNET tratados com tiotepa a 26,7% em pacientes com meduloblatoma tratados com bussulfano e tiotepa. Os valores da MLT variaram entre 0% em pacientes com glioma e s-PNET tratados com tiotepa a 18% em pacientes com glioblastoma tratados com tiotepa, carmustina e etoposideo, o que confirma a segurança dos tratamentos de condicionamento que incluem tiotepa para o TCTH autólogo nos pacientes pediátricos com tumores sólidos. ^{(16, 23, 24 e 39)}

TCTH alogênico

Doenças hematológicas

• Enxerto: Foi conseguido com todos os regimes de condicionamento avaliados que incluíram tiotepa, com uma taxa de êxito de 96% em pacientes afetados por doenças genéticas tratados com tiotepa em combinação com bussulfano e ciclofosfamida e 100% em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfamida e ICT. A recuperação hematológica ocorre no período de tempo esperado. ^{(30 e 36)}
• Sobrevida livre de doença (SLD): Em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfamida e ICT, foram notificadas percentagens de 40% a 75% com um seguimento superior a 1 ano. Os resultados da SLD confirmam que o tratamento de condicionamento que incluem tiotepa após o TCTH alogênico constitui uma estratégia terapêutica eficaz para o tratamento de pacientes pediátricos com doenças hematológicas. ⁽³⁰⁾
• Recidiva: A taxa de recidiva situou se no intervalo de 15% em pacientes com talassemia tratados com tiotepa, bussulfano e ciclofosfamida a 44% em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfâmida e ICT. Estes dados fundamentam a eficácia dos regimes de condicionamento baseados na tiotepa em todas as doenças hematológicas. ^{(29 e 30)}
• Sobrevida global (SG): Em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfamida e ICT, a SG variou entre 50% e 100%, com um seguimento que variou entre 9,4 e 121 meses. ⁽³⁰⁾
• Mortalidade ligada ao regime (MLR) e Mortalidade ligada ao transplante (MLT): Em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfamida e ICT foram notificados valores de MLR que variaram de 0% a 2,5%. Em pacientes com diferentes tipos de leucemia tratados com tiotepa, ciclofosfamida e ICT os valores da MLT variaram entre 0% e 30% o que confirma a segurança do tratamento de condicionamento que incluem tiotepa para o TCTH alogênico nos pacientes pediátricos com doenças hematológicas. ⁽³⁰⁾

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A tiotepa é um fármaco citotóxico químico polifuncional e farmacologicamente relacionado com a mostarda nitrogenada. Pensa-se que a ação rádio mimética da tiotepa se exerce através da libertação dos radicais de imina de etileno que, tal como no caso da terapêutica de radiação, interrompem as ligações do ADN, por exemplo, por alquilação da guanina em N-7, quebrando a ligação entre a base purina e o açúcar e libertando guanina alquilada.

Farmacocinética

Absorção

A tiotepa é absorvida a partir do trato gastrointestinal de forma pouco fiável: a instabilidade ácida impede a administração de tiotepa por via oral.

Distribuição

A tiotepa é um composto altamente lipofílico. Após a administração intravenosa, as concentrações plasmáticas da substância ativa correspondem a um modelo de dois compartimentos, com uma fase de distribuição rápida. O volume de distribuição de tiotepa é amplo e foi notificado como variando de 40,8 l/m² a 75 l/m², o que indica distribuição para o teor de água total do organismo. O volume de distribuição aparente de tiotepa parece ser independente da dose administrada. A fração não-ligada às proteínas presente no plasma é de 70 a 90%; foi notificada uma ligação insignificante de tiotepa à gamaglobulina e uma ligação mínima à albumina (10 a 30%). Após a administração intravenosa, a exposição do LCR ao medicamento é praticamente equivalente à observada no plasma; a relação média da AUC do LCR relativamente à do plasma no que respeita à tiotepa é de 0,93. As concentrações de TEPA, o primeiro metabolito ativo da tiotepa notificado, no LCR e plasma são superiores às concentrações do composto principal.

Biotransformação

A tiotepa é submetida a um metabolismo hepático rápido e exaustivo, sendo possível detectar metabolitos na urina no espaço de 1 hora após a perfusão. Os metabolitos são fármacos alquilantes ativos, mas continua por elucidar o papel que estes desempenham na atividade antitumoral da tiotepa. A tiotepa é submetida a dessulfuração oxidativa através das famílias de isoenzimas CYP2B e CYP3A do citocromo P450, resultando no principal metabolito ativo TEPA (trietilenofosforamida). A quantidade total excretada de tiotepa e dos respectivos metabolitos identificados representa entre 54 e 100% da atividade alquilante total, o que indica a presença de outros metabolitos alquilantes.

Durante a conversão dos conjugados de GSH em conjugados de N-acetilcisteína, verifica-se a formação de conjugados de GSH, cisteinilglicina e cisteína. Estes metabolitos não estão presentes na urina e, se formados, o mais provável é que sejam excretados na bílis ou, como metabolitos intermediários, rapidamente convertidos em tiotepa-mercapturato.

Eliminação

A depuração total de tiotepa variou de 11,4 a 23,2 l/h/m². A meia-vida de eliminação variou de 1,5 a 4,1 horas. Os metabolitos identificados TEPA, monoclorotepa e tiotepa-mercapturato são todos excretados na urina. A excreção urinária de tiotepa e TEPA fica praticamente concluída ao fim de 6 e 8 horas, respectivamente. A recuperação urinária média de tiotepa e dos respectivos metabolitos é de 0,5% para o medicamento inalterado e monoclorotepa e de 11% para TEPA e tiotepa-mercapturato.

Linearidade/não linearidade

Não existem indícios claros de saturação dos mecanismos de depuração metabólica com doses altas de tiotepa.

Populações especiais

População pediátrica

A farmacocinética de tiotepa em doses elevadas em crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 12 anos de idade não parece diferir da notificada relativamente a crianças que recebem 75 mg/m² ou adultos que recebem doses semelhantes.

Disfunção renal

Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal na eliminação de tiotepa.

Disfunção hepática

Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática no metabolismo e eliminação de tiotepa.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e aguda. Foi demonstrado que a tiotepa é genotóxica in vitro e in vivo e carcinogênica em ratos.

Foi demonstrado que a tiotepa reduz a fertilidade e interfere com a espermatogênese nos ratos machos e diminui a função ovariana nas ratas. Foi teratogênica em ratos, além de letal para o feto em coelhos. Estes efeitos foram observados com doses inferiores às utilizadas nos seres humanos.

Você deve conservar Dipate sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Dipate 15 mg e 100 mg 

Após a reconstituição tem validade de 4 horas quando conservado entre 2°C e 8°C. Após a diluição tem validade de 24 horas quando conservado entre 2°C e 8°C e validade de 4 horas quando conservado a 25°C.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for utilizado de imediato, o tempo e a condição de conservação antes da utilização são de responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores às condições supra indicadas, depois da diluição decorrer em condições assépticas controladas e validadas.

Dipate 400 mg

Do ponto de vista microbiológico, Dipate 400 mg deve ser utilizado imediatamente após a ativação da bolsa e reconstituição. A estabilidade química, física e microbiológica do medicamento reconstituído na bolsa ativada, foi demonstrado por 4 horas, a uma temperatura de 25°C. Se não for utilizado de imediato, o tempo e a condição de conservação antes da utilização são de responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores às condições supra indicadas, depois da reconstituição decorrer em condições assépticas controladas e validadas.

Características físicas e organolépticas

• Dipate 15 mg e 100 mg é um pó branco.
• Dipate 400 mg é um pó branco e seu solvente é uma solução límpida e incolor.

Após a reconstituição, somente soluções incolores, sem qualquer material particulado, devem ser utilizadas. As soluções reconstituídas podem ocasionalmente apresentar opalescência, mas estas soluções ainda podem ser administradas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro 1.5832.0005

Importado, registrado e comercializado por:
Mawdsleys Pharmaceuticals do Brasil Ltda.
Rua Alameda Joaquim Eugênio de Lima, 680 Conj 34 
CEP 01403-000 - Jardim Paulista – São Paulo, São Paulo
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Dipate 15 mg e 100 mg:
Produzido por:
BSP Pharmaceuticals S.p.A.
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Dipate 400 mg: 
Produzido por:
NerPharMa S.r.l.
Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI), Itália

Embalado (emb. secundária) por:
CIT S.r.l.: Via Primo Villa 17 
20875 Burago di Molgora (MB), Itália

SAC
0800 591 2745

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.