Bula do Edaravona

Edaravona é indicada para inibição da progressão do distúrbio funcional em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).

Edaravona é contraindicada para pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer dos componentes da formulação.

Edaravona contém bissulfito de sódio, que pode causar reações de tipo alérgico.

A posologia recomendada de Edaravona para adultos é de 60 mg, administrados por infusão intravenosa durante 60 minutos, conforme descrito a seguir:

• Ciclo inicial de tratamento: administração diária por 14 dias, seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento.
• Ciclos subsequentes de tratamento: administração diária por 10 dias em período de duas semanas (14 dias), seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento.

Considerar as seguintes recomendações para preparo do medicamento para administração:

• É recomendado diluir a solução de edaravona (2 ampolas) com aproximadamente 100 mL de solução salina.
• Não é recomendado que edaravona seja misturado com preparações de nutrição parenteral total e/ou com infusões de aminoácidos, e não deve ser administrado através da mesma linha intravenosa que tais preparações.
• Não é recomendado que edaravona seja misturado com infusões de anticonvulsivantes, incluindo diazepam, fenitoína sódica ou canrenoato de potássio, já que a solução pode se tornar turva.

Ajuste de dose para populações especiais

Não é necessário ajuste de dose de edaravona em populações especiais, pois não existem dados que suportem tal necessidade.

A incidência de reações adversas é apresentada de acordo com as categorias padronizadas descritas a seguir.

As categorias de frequência são definidas como:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1% a < 10%);
• Incomum (≥ 0,1% a < 1%);
• Rara (≥ 0,01 % a < 0,1%);
• Muito rara (< 0,01%).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comum: Erupção cutânea.
• Incomum: Eczema.

Exames

• Incomum: Glicosúria.

Outros eventos adversos que foram relatados nos estudos clínicos com incidência ≥ 2% nos pacientes tratados com edaravona, e que ocorreram com frequência inferior a 2% nos pacientes do grupo placebo, estão descritas na Tabela 3 a seguir:

Tabela 3: Eventos adversos da análise agrupada de estudos clínicos controlados por placebo¹ que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes tratados com edaravona e com frequência ≥ 2% em relação aos pacientes tratados com placebo

Evento Adverso	Edaravona N = 184 %	Placebo N = 184 %
Contusão	15	9
Distúrbios da marcha	13	9
Cefaleia	10	6
Insuficiência respiratória, distúrbio respiratório, hipóxia	6	4
Infecção por Tinea	4	2

¹ A análise agrupada de estudos clínicos controlados por placebo incluiu dois estudos adicionais com 231 pacientes; todos empregaram o mesmo regime de tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não foram relatados casos de superdose com edaravona. No caso de superdose o paciente deve ser monitorado e devem ser fornecidas medidas de suporte apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientação.

O uso concomitante de edaravona com antibióticos como cefazolina sódica, cloridrato de cefotiam e piperacilina sódica pode agravar o comprometimento renal. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados no caso de uso concomitantemente, e exames de função renal devem ser realizados com frequência.

O mecanismo é desconhecido, mas o uso concomitante de edaravona com antibióticos eliminados por via renal pode comprometer a função renal, visto que a edaravona é excretada principalmente pelos rins.

Edaravona deve ser administrada com cautela nos casos descritos a seguir.

Reação anafilática

• Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente pois pode ocorrer reação anáfilatica (por exemplo, urticária, redução da pressão arterial e dispneia).
• Caso ocorra uma reação anáfilatica, Edaravona deve ser descontinuada e devem ser tomadas as medidas terapêuticas adequadas.

Reações alérgicas ao sulfito

Edaravona contém bissulfito de sódio, um sulfito que pode causar reações do tipo alérgico, incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos com risco de vida ou menos graves em pessoas suscetíveis. A prevalência geral da sensibilidade ao sulfito na população em geral é desconhecida. A sensibilidade ao sulfito ocorre com mais frequência em pessoas asmáticas.

Gravidez e lactação

Gravidez

O uso de Edaravona durante a gravidez não é recomendado. A segurança da edaravona em mulheres grávidas não foi estabelecida.

Lactação

A lactação durante a administração de Edaravona não deve ser permitida. Não existe informação disponível sobre a excreção da edaravona no leite materno humano. Estudos em ratos mostraram que a edaravona foi excretada no leite materno.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Resultados de Eficácia

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A eficácia do Edaravona para o tratamento da ELA foi estabelecida a partir um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, de 6 meses, conduzido em pacientes japoneses com ELA que viviam independentemente e atendiam os seguintes critérios na triagem:

• A funcionalidade mantida na maioria das atividades da vida diária (definida como pontuações de 2 pontos ou mais em cada item individual da Escala de Avaliação Funcional de ALS - Revisado [ALSFRS-R; descrito abaixo]);
• Função respiratória normal (definida como valores percentuais de capacidade vital forçada previstos de [% FVC] ≥ 80%);
• ELA definitiva ou provável com base nos critérios revisados de El Escorial;
• Duração da doença de 2 anos ou menos.

O estudo envolveu 69 pacientes no braço Edaravona e 68 no braço placebo. As características basais foram semelhantes entre esses grupos, com mais de 90% dos pacientes em cada grupo sendo tratados com riluzol.

Edaravona foi administrado como uma infusão intravenosa de 60 mg administrada durante um período de 60 minutos de acordo com o seguinte cronograma:

1. Administração diária por 14 dias, seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento;
2. Ciclos subsequentes de tratamento: administração diária por 10 dias em período de duas semanas (14 dias), seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento.

O endpoint primário de eficácia foi uma comparação da mudança entre os braços de tratamento no total de ALSFRS-R pontuações desde o início até a semana 24. A escala ALSFRS-R consiste em 12 questões que avaliam a função motora fina, motora grossa, bulbar e respiratória de pacientes com ELA (fala, salivação, deglutição, caligrafia, corte de alimentos, curativo / higiene, virar na cama, caminhar, subir escadas, dispneia, ortopneia e insuficiência respiratória). Cada item é pontuado de 0 a 4, com pontuações mais altas representando maior capacidade funcional. O declínio nas pontuações ALSFRS-R da linha de base foi significativamente menor nos pacientes tratados com Edaravona em comparação com o placebo (ver Tabela 1). A distribuição da mudança nas pontuações ALSFRS-R desde o início até a Semana 24 por porcentagem dos pacientes é mostrada na Figura 1.

Tabela 1: Alterações médias da linha de base na pontuação ALSFRS-R

-	Número de casos avaliados a	Pontuação de ALSFRS-R b		Alterações médias da linha de base d,e	Comparação com o grupo placebo e
		Antes do 1º ciclo	Ao final da avaliação c		Diferença entre os grupos [95% CI]	Valor p
Grupo Placebo	66	41.9 ± 2.2	35.0 ± 5.6	-7.50 ± 0.66	2.49 [0.99, 3.98]	0.0013
Grupo edaravona	68	41.9 ± 2.5	37.5 ± 5.3	-5.01 ± 0.64

^a Os casos que completaram o 3º ciclo (alcançado o Dia 81 após o início do tratamento) foram avaliados.
^b Média ± SD.
^c No tempo de 2 semanas após a conclusão do 6º ciclo ou descontinuação do tratamento (LOCF).
^d Mudança média ajustada ± SE.
^e Com base em um modelo de análise de variância com grupos de tratamento, alterações médias nas pontuações ALSFRS-R no período de run-in, sintomas iniciais (sintoma bulbar/membro) e tratamento concomitante com Riluzol como fatores.

Edaravona não foi avaliado em um estudo que possa esclarecer o efeito do medicamento na sobrevivência de pacientes com ELA.

Figura 1 - Distribuição da mudança da linha de base até a semana 24 nas pontuações ALSFRS-R

Dados obtidos em estudos clínicos demonstraram diferença nos resultados da edaravona para os mais variados graus de apresentação clínica de pacientes com ELA.

Referências bibliográficas

1. Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation: The second confirmatory study (internal report). Abe, K. et al.: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014;15(7-8): 610-617.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Agente neuroprotetor (sequestrante de radicais livres).

Mecanismo de ação

Embora a etiologia de desenvolvimento e o progresso da ELA sejam desconhecidos sugere-se um possível envolvimento do estresse oxidativo causado por radicais livres.

A edaravona sequestra os radicais livres e inibe a peroxidação lipídica, prevenindo assim o dano oxidativo às células cerebrais (células endoteliais vasculares/células nervosas). No caso da ELA a edaravona suprime a progressão da doença, exercendo seus efeitos inibitórios contra o desenvolvimento de dano oxidativo às células nervosas.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo não clínico usando ratos transgênicos com mutação para superóxido dismutase (conhecido como um gene responsável pela ELA familiar), a edaravona foi administrada por via intravenosa a 3 mg/kg/h durante 1 hora por 2 dias, seguida de interrupção por 2 dias como um ciclo, e o ciclo foi repetido até a perda do reflexo de endireitamento. O resultado mostrou um efeito inibitório significativo na redução do ângulo em ratas, em um teste de plano inclinado para avaliar a função motora em extremidades.

Eletrofisiologia cardíaca

A edaravona não prolonga o intervalo QT em extensão clinicamente relevante em doses até cinco vees superiores às recomendadas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável, visto que a edaravona é administrada por via intravenosa.

Distribuição

O perfil da concentração plasmática de fármaco inalterado após múltiplas doses intravenosas (0,5 mg/kg), administradas por 30 minutos duas vezes por dia, durante 2 dias, em 5 adultos saudáveis do sexo masculino é ilustrado na Figura 1, e os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos perfis de concentração plasmática do fármaco inalterado após a dose inicial são fornecidas Tabela 2.

Figura 2 - Concentração plasmática de edaravona em cinco adultos saudáveis do sexo masculino

As taxas de ligação in vitro da edaravona, em concentrações de 5 e 10 micromoles/L, às proteínas séricas humanas e albumina humana foram 92% e 89-91%, respetivamente.

Metabolismo

O principal metabólito observado no plasma de indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino e idosos saudáveis do sexo masculino foi o conjugado de sulfato, tendo o conjugado glucuronídeo também sido detectado. Na urina, o principal metabólito observado foi o conjugado glicuronídeo, tendo o conjugado sulfato também sido detectado.

Eliminação

Após administração intravenosa de 1,0 mg/kg de edaravona durante 40 minutos a cinco indivíduos saudáveis do sexo masculino, 90,43 ± 4,38% da dose administrada foi excretada na urina nas 24 horas após o início da administração. As taxas de excreção urinária de edaravona inalterada, conjugado de sulfato e conjugado glicuronídeo foram de 0,68 ± 0,13%, 6,58 ± 1,69%, e 83,17 ± 4,36% da dose administrada, respectivamente.

Após a administração intravenosa repetida da edaravona a adultos saudáveis do sexo masculino duas vezes ao dia por 2 dias (0,5 mg/kg/30 minutos, 2 vezes/dia), 0,7-0,9% e 71,0-79,9% da dose foram recuperados como fármaco inalterado e metabólitos na urina, respectivamente, até 12 horas após cada dose.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças

Não existem dados farmacocinéticos de edaravona em crianças.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose relacionado à idade é necessário.

Quando 0,5 mg/kg de edaravona foi administrado a voluntários idosos e indivíduos adultos saudáveis por infusão intravenosa durante 30 minutos, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre estes grupos até 12 horas após a primeira administração.

Tabela 2: Comparação dos parâmetros farmacocinéticos da edaravona entre indivíduos adultos saudáveis e indivíduos idosos saudáveis

Parâmetros farmacocinéticos *	Indivíduos adultos saudáveis (n = 5)	Indivíduos idosos saudáveis (n = 5)	Teste t
Cmáx (ng/mL)	888 ± 171	1,041 ± 106	p = 0,127
t1/2α (horas)	0,27 ± 0,11	0,17 ± 0,03	p = 0,081
t1/2β (horas)	2,27 ± 0,80	1,84 ± 0,17	p = 0,269
Vdss (L/kg)	0,93 ± 0,20	0,86 ± 0,10	p = 0,502
Depuração de creatinina (mL/min)	113,2 ± 13,8	94,7 ± 13,2	p = 0,061

* Média ± SD.

Insuficiência renal

Insuficiência renal leve e moderada não tem efeitos clinicamente significativos no perfil farmacocinético da edaravona. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes. Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da edaravona ou estabelecer a sua segurança em pacientes com insuficiência renal grave.

Após infusão intravenosa única de 30 mg de edaravona durante 60 minutos, a Cmáx média e AUC0- ∞ da edaravona inalterada foram 1,15 e 1,20 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) 60-89 mL/min/1,73m²) do que em indivíduos com função renal normal, e foram 1,25 e 1,29 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada (eTFG 30-59 mL/min/1,73m²) do que em indivíduos com função renal normal, respectivamente. A Cmáx média e AUC0-∞ do conjugado de sulfato inativo foram 1,41 e 1,50 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal leve do que em indivíduos com função renal normal, e foram 1,41 e 1,97 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada do que em indivíduos com função renal normal, respectivamente. Com base em tais dados concluiu-se que não houve efeito clinicamente significativo de insuficiência renal leve a moderada na farmacocinética da edaravona.

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve, moderada e grave não tem efeitos clinicamente significativos no perfil farmacocinético da edaravona. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

Após infusão intravenosa única de 30 mg de edaravona durante 60 minutos, a Cmáx média e AUC0-∞ da edaravona inalterada foram 1,20 e 1,07 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5 ou 6) do que em indivíduos com função hepática normal, e foram 1,24 e 1,14 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh 7 a 9) do que em indivíduos com função hepática normal; já em indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10 a 14), foram 1,20 e 1,19 vezes maiores do que em indivíduos com função hepática normal, respectivamente. Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a Cmáx média e AUC0-∞ do conjugado de sulfato inativo foram 1,16 e 1,26 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática leve, 0,96 e 1,31 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática moderada e 0,99 e 1,58 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática grave. Com base em tais dados concluiu-se que não houve efeito clinicamente significativo de insuficiência hepática leve a grave na farmacocinética da edaravona.

Segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança e genotoxicidade.

Em um teste de dependência psicológica em macacos, um efeito de reforço fraco foi observado. Na administração subcutânea a porquinhos da índia, foi observada uma reação alérgica cutânea retardada.