Bula do Enavo Gotas

Resultados de Eficácia

Náusea e vômito induzido por quimioterapia

Quimioterapia altamente emetogênica

• Em dois estudos de monoterapia, randomizados e duplo-cego, uma dose única de comprimido de ondansetrona de 24 mg foi superior ao controle de placebo histórico relevante na prevenção de náusea e vômito associado com quimioterapia de câncer altamente emetogênica, incluindo cisplatina (dose ≥ 50 mg/m²). A administração de esteroides foi excluída desses estudos clínicos. Mais de 90% dos pacientes que receberam uma dose maior ou igual a 50 mg/m² de cisplatina no grupo de comparação de placebo histórico tiveram vômito na ausência de terapia antiemética.

O primeiro estudo comparou doses orais de ondansetrona de 24 mg uma vez ao dia, 8 mg duas vezes ao dia e 32 mg uma vez ao dia em 357 pacientes adultos com câncer recebendo regime de quimioterapia contendo doses maiores ou iguais a 50 mg/m². Um total de 66% dos pacientes no grupo de ondansetrona 24 mg uma vez ao dia, 55% no grupo de ondansetrona 8 mg duas vezes ao dia e 55% no grupo de ondansetrona 32 mg uma vez ao dia completou o período do estudo de 24 horas com nenhum episódio emético e nenhuma medicação antiemética de emergência, o ponto final primário de eficácia. Cada um dos três grupos de tratamento tinha demonstrado ser estatisticamente significativamente superior ao controle de placebo histórico. No mesmo estudo, 56% dos pacientes que receberam 24 mg de ondansetrona por via oral, uma vez ao dia, não tiveram náusea durante o período do estudo de 24 horas, em comparação com 36% dos pacientes no grupo de ondansetrona oral de 8 mg, duas vezes ao dia (p=0,001), e 50% no grupo de ondansetrona oral de 32 mg, uma vez ao dia.

Em um segundo estudo, a eficácia de ondansetrona oral em regime de dose de 24 mg, uma vez ao dia, na prevenção de náusea e vômito associado com quimioterapia de câncer altamente emetogênico, incluindo dose de cisplatina maior ou igual a 50 mg/m², foi confirmada.

Quimioterapia moderadamente emetogênica

• Um total de 427 pacientes com câncer submetidos a quimioterapia com ciclofosfamida participaram deste estudo comparativo, multicêntrico, duplo cego, grupo paralelo, randomizado, que comparou a eficácia antiemética e seguram de um comprimido convencional de ondansetrona de 8mg (OT, n=212), administrado duas vezes do dia, com um comprimido desintegração oral de ondansetrona de 8mg (OOT, n=215), administrando duas vezes ao dia, durante 3 dias. Na análise de eficácia primária, controle completo ou principal da emese (O a 2 episódios eméticos) entre o primeiro e o terceiro dia foram observados em 80% dos pacientes OT e em 78% dos pacientes OOT. O intervalo de confiança de 90% para as diferenças entre os tratamentos foi de -8,6% a 4,4% (intervalo de equivalência definido, 15%), mostrando que as formulações foram equivalentes. Em análise de eficácia secundária, nenhuma diferença significativa foi observada nas taxas de controle completo do vômito (nenhum episódio emese) durante 3 dias (63% e 64% dos respectivos grupos) e no primeiro dia (84% e 81%, respectivamente) e no controle completo de náusea durante os 3 dias (37% e 43, respectivamente) e no primeiro dia (59% e 61% dos pacientes, respectivamente). O sabor de OOT foi aceitável para a maioria dos pacientes (89%) que receberam o medicamento. Tanto o comprimido convencional (OT) como comprimido de desintegração oral (OOT) foram bem tolerados. Assim, o comprimido de desintegração oral de ondansetrona de 8mg, administrado duas vezes ao dia, é um tratamento antiemético de sabor agradável, bem tolerado e eficaz no controle de náusea e vômito induzidos por ciclofosfamida e proporciona tratamento equivalente ao do comprimido convencional 8 mg, duas vezes o dia.

Náusea e vômito induzido por radiação

Radioterapia por fração de alta dose única

• A ondansetrona foi significativamente mais efetiva que a metoclopramida com relação ao controle completo da emese (0 episódios eméticos) em um estudo duplo-cego em 105 pacientes submetidos a radioterapia de alta dose única (800 a 1000 cGy) no abdome sobre um campo anterior e posterior de tamanho maior ou igual a 80cm². Os pacientes receberam a primeira dose de comprimido de 8mg de ondansetrona ou metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes da radioterapia. Se a radioterapia foi aplicada de manhã, 2 doses adicionais do tratamento do estudo foram administradas (1 comprimido no final da tarde e 1 comprimido antes de se deitar). Se a radioterapia foi administrada de tarde, os pacientes ingeriram apenas 1 comprimido a mais que o dia anterior ao deitar-se. Os pacientes continuaram a medicação oral 3 vezes ao dia durante 3 dias.

Radioterapia fracionada diária

• A ondansetrona foi significativamente mais efetiva que a proclorperazina com relação ao controle completo da emese (0 episódios eméticos) em um estudo duplo-cego envolvendo 135 pacientes submetidos a radioterapia fracionada num período de 1 a 4 semanas (doses de 180 cGy) em campo abdominal de tamanho maior ou igual a 100 cm². Os pacientes receberam a primeira dose de comprimidos de ondansetrona 8 mg ou proclorperazina (10mg) 1 a 2 horas antes dos pacientes receberem a primeira dose diária de radioterapia, com 2 doses subsequentes 3 vezes ao dia. Os pacientes continuaram a medicação oral, 3 vezes ao dia, a cada dia de radioterapia.

Náusea e vômito pós-operatório

• Estudo prospectivo, randomizado, controlado e duplo cego incluiu 178 pacientes com o objetivo avaliar, em pacientes submetidos a anestesia geral, o impacto da administração oral de ondansetrona na incidência de NVPO. Foram incluídos 178 pacientes, divididos em dois grupos (ondansetrona=89 e placebo= 89), utilizando comprimidos de dissolução oral rápida. Não houve diferença significativa entre os grupos referentes aos fatores anotados, exceto tabagismo e índice de massa corpórea, que prevaleceu no grupo placebo. Estes fatores não interferiram na análise dos resultados. Observou-se NVPO em 23 (26%) pacientes do grupo ondansetrona e 38 (43%) pacientes do grupo placebo (p<0,05). A ondansetrona, 16mg por via oral, administrada no pré-operatório reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório. A simplicidade de administração e o baixo custo desta apresentação justificam a opção por esta via de administração.

Referências bibliográficas

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Características Farmacológicas

A substância ativa de Cloridrato de Ondansetrona (Solução Oral) é a ondansetrona, um antagonista seletivo dos receptores de serotonina subtipo 3 (5-HT3). Embora o mecanismo de ação não tenha sido completamente caracterizado, sabe-se que a ondansetrona não é antagonista de receptores da dopamina. Ainda não está totalmente esclarecido se a ação antiemética da ondansetrona é mediada em receptores central, periférico ou em ambos. Entretanto, a quimioterapia citotóxica parece estar relacionada com a liberação de serotonina das células enterocromafins do intestino delgado. A serotonina liberada pode estimular os nervos vagais aferentes através dos receptores 5-HT3 e iniciar o reflexo do vômito. Em voluntários normais, doses únicas intravenosas de 0,15 mg/kg de ondansetrona não afetaram a motilidade do trato gastrointestinal nem a pressão do esfíncter esofágico inferior. A administração regular demonstrou diminuir o trânsito de colônico em voluntários normais. A ondansetrona não altera as concentrações de prolactina plasmática.

A ondansetrona não interfere na ação depressora respiratória induzida pelo alfentanil ou na intensidade do bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio.

Em seres humanos, a ondansetrona administrada é amplamente metabolizada, sendo que apenas 5% da substância ativa é recuperada na urina. A via metabólica primária é a hidroxilação, seguida de conjugação com glicuronídeo ou sulfato. Embora alguns metabólitos não conjugados tenham atividade farmacológica, estes não são encontrados no plasma em concentrações suficientes para aumentar a atividade biológica da ondansetrona.

Estudos metabólicos in vitro demonstraram que a ondansetrona é um substrato para as enzimas hepáticas humanas do sistema citocromo P-450, incluindo a CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4, sendo esta última a que apresenta atividade predominante. Devido à multiplicidade de enzimas capazes de metabolizar a ondansetrona, é provável que a inibição ou perda de uma enzima (por exemplo: deficiência genética de CYP2D6) possa ser compensada por outras, não interferindo significativamente no grau de eliminação da droga. Por outro lado, a eliminação de ondansetrona pode ser comprometida por indutores do sistema citocromo P-450.

A ondansetrona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal onde sofre a primeira ação metabólica. A biodisponibilidade média em indivíduos sadios, após administração de 8 mg da droga por via oral, é de aproximadamente 56%, não se observando proporcionalidade em relação a dose ingerida, o que pode refletir alguma redução na primeira etapa do metabolismo. A biodisponibilidade é ligeiramente aumentada na presença de alimentos, mas não é afetada pela administração concomitante de antiácidos.

A extensão e a taxa de absorção de ondansetrona são maiores em mulheres do que em homens, embora não se identifique como diferença clínica significante.

Observa-se uma redução na depuração e um aumento na meia-vida de eliminação em pacientes acima de 75 anos de idade, não se recomendando, entretanto, o ajuste de dose.

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, a depuração está reduzida em duas vezes e a meia-vida média aumenta para 11,6 horas em comparação com 5,7 horas em indivíduos normais. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a depuração está reduzida em duas a três vezes e o volume de distribuição aparente está aumentado, com consequente aumento da meia-vida para 20 horas. Em pacientes com insuficiência hepática grave, a dose diária total não deve exceder 8 mg.

Devido à pequena participação (5%) da excreção renal na depuração total da droga, não se considera que a insuficiência renal influencie significantemente a depuração total da ondansetrona. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

No intervalo de concentração plasmática entre 10 e 500 ng/mL, 70 a 76% da ondansetrona encontra-se ligada a proteínas.