Bula do Espesolimabe

Espesolimabe é indicado para o tratamento de exacerbações de Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) em pacientes adultos.

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade grave ou com risco de vida ao espesolimabe ou a qualquer um de seus excipientes.

O tratamento com espesolimabe deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no cuidado aos pacientes com doenças inflamatórias da pele.

Espesolimabe deve ser diluído antes do uso.

Espesolimabe é administrado como uma infusão intravenosa contínua através de uma linha intravenosa contendo um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação proteica (tamanho de poros de 0,2 mícron) ao longo de 90 minutos.

No caso da infusão ser desacelerada ou temporariamente interrompida, o tempo total de infusão (incluindo o tempo de parada) não deve exceder 180 minutos.

Instruções de uso

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Para informações sobre a cor da solução e cuidados de armazenamento.

Deve ser usada técnica asséptica para o preparo da solução para infusão. Extraia e descarte 15 mL de um recipiente de 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% e substitua lentamente por 15 mL de espesolimabe (conteúdo completo de dois frascos de 450 mg/7,5 mL). Misture delicadamente antes de usar.

A solução para infusão diluída de espesolimabe deve ser usada imediatamente.

Espesolimabe não deve ser misturado com outros medicamentos. Uma linha intravenosa preexistente pode ser usada para administração de espesolimabe. A linha deve ser lavada com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% antes e no final da infusão. Nenhuma outra infusão deve ser administrada em paralelo através do mesmo acesso intravenoso.

Espesolimabe é apenas para uso único e não contém conservantes.

Se não for administrado imediatamente, refrigerar a solução diluída de 2°C a 8°C, por não mais de 4 horas. Proteja da luz. Não foram observadas incompatibilidades entre espesolimabe e os conjuntos de infusão compostos de polivinil cloreto (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP), polibutadieno e poliuretano (PUR), e membranas de filtro em linha compostas de polietersulfona (PES, neutra e positivamente carregada) e poliamida positivamente carregada (PA).

Posologia

A dose recomendada de espesolimabe é uma dose única de 900 mg (2 frascos de 450 mg/7,5 mL) administrada como uma infusão intravenosa, com tempo de administração não inferior a 90 minutos. Se os sintomas de exacerbação persistirem, uma dose adicional de 900 mg pode ser administrada 1 semana após a dose inicial, com tempo de administração também não inferior a 90 minutos.

Os dados clínicos para o tratamento de exacerbações subsequentes são muito limitados. Os dados clínicos para o uso concomitante de outros tratamentos de PPG com espesolimabe são limitados. Espesolimabe não deve ser usado em combinação com outros tratamentos de PPG, por exemplo imunossupressores sistêmicos, para tratar uma exacerbação.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Há informações limitadas em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Pacientes com comprometimento renal e/ou hepático

Espesolimabe não foi estudado nessas populações de pacientes.

Resumo do perfil de segurança

Os dados de segurança apresentados a seguir são baseados no Effisayil-1, um estudo clínico randomizado e duplo-cego que compara uma única dose intravenosa de 900 mg de espesolimabe (n=35) com placebo (n=18) em pacientes com Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) por até 12 semanas após o tratamento e quatro estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de 254 pacientes tratados com espesolimabe que receberam doses intravenosas ou subcutâneas de até 1200 mg de espesolimabe para outras doenças.

As reações adversas mais frequentes associadas a espesolimabe são infecções.

Resumo tabulado das reações adversas

As reações adversas apresentadas a seguir são classificadas conforme suas frequências, as quais são definidas como:

• Reação muito comum (≥ 1/10);
• Reação comum (≥ 1/100 - < 1/10);
• Reação incomum (≥ 1/1.000 - < 1/100);
• Reação rara (≥ 1/10.000 - < 1/1.000);
• Reação muito rara (< 1/10.000);
• Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Tabela 3: Resumo das Reações adversas

Terminologia MedDRA – Classes de sistemas e Órgãos	Frequência
Infecções e infestações
Infecção do trato urinário	Comum
Infecção das vias aéreas superiores	Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Prurido	Comum
Distúrbios gerais e no local de administração
Reações no local da injeção*	Frequência desconhecida*
Fadiga	Comum

*Não relatado no Effisayil-1.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infecções

Durante a semana 1 do estudo Effisayil-1, período em que houve controle por placebo, as infecções foram relatadas em 17,1% dos pacientes tratados com espesolimabe em comparação a 5,6% dos pacientes tratados com placebo. Infecção grave (infecção do trato urinário) foi relatada em 1 paciente (2,9%) no grupo espesolimabe e em nenhum paciente no grupo placebo. As infecções observadas em estudos clínicos com espesolimabe foram geralmente leves a moderadas, sem padrão estabelecido em relação ao patógeno ou tipo de infecção.

Reações no local da injeção

As reações no local da injeção incluem eritema, inchaço, dor, endurecimento e calor. As reações no local da injeção foram geralmente de gravidade leve a moderada.

Imunogenicidade

Como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio.

Em pacientes com PPG tratados com espesolimabe no estudo Effisayil-1, anticorpos antimedicamento (ADA, na sigla em inglês) formaram-se com um início mediano de 2,3 semanas. Após a administração intravenosa de 900 mg de espesolimabe, 24% dos pacientes apresentaram um título máximo de ADA maior que 4000 e foram positivos para anticorpos neutralizantes (Nab, na sigla em inglês) até o final do estudo (Semanas 12 a 17). As mulheres pareceram ter maior imunogenicidade; a porcentagem de indivíduos com título de ADA superior a 4000 foi de 30% em mulheres e 12% em homens, respectivamente.

Em indivíduos com títulos de ADA abaixo de 4000, não houve impacto aparente na farmacocinética do espesolimabe. Na maioria dos indivíduos com valores de título de ADA superiores a 4000, as concentrações plasmáticas de espesolimabe foram significativamente reduzidas após atingir este título de ADA.

Como a maioria dos pacientes não apresentou uma nova exacerbação subsequente no estudo Effisayil-1, os dados sobre retratamento de pacientes com ADA (n = 4) são limitados. Atualmente, se desconhece se existe uma correlação entre a presença de ADA e a manutenção da eficácia ou reações de hipersensibilidade após novo tratamento com espesolimabe.

Não existe experiência clínica com superdose de espesolimabe.

A maior dose de espesolimabe administrada em estudos clínicos foi de 1200 mg. Eventos adversos observados em indivíduos que recebem doses únicas ou repetidas de até 1200 mg foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de espesolimabe.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado para que quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e tratamento sintomático sejam instituídos de maneira adequada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação.

As vacinas vivas não devem ser administradas simultaneamente com espesolimabe.

A experiência com a utilização de espesolimabe em combinação com imunossupressores em pacientes com PPG é limitada.

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote administrado de espesolimabe devem ser claramente registrados no prontuário do paciente.

Infecções

Espesolimabe pode aumentar o risco de infecções. Durante a semana 1 do estudo Effisayil-1, período em que houve o controle por placebo, as infecções foram relatadas em 17,1% dos pacientes tratados com espesolimabe em comparação a 5,6% dos pacientes tratados com placebo.

Em pacientes com infecção crônica ou histórico de infecção recidivante, os riscos potenciais e os benefícios clínicos esperados do tratamento devem ser considerados antes de prescrever espesolimabe. O tratamento com espesolimabe não deve ser iniciado em pacientes com qualquer infecção ativa clinicamente importante até que a infecção se resolva ou seja tratada adequadamente. Os pacientes devem ser instruídos a procurar orientação médica se os sinais ou sintomas de infecção clinicamente importante ocorrerem após o tratamento com espesolimabe.

Avaliação pré-tratamento para tuberculose

Os pacientes devem ser avaliados quanto a infecção por tuberculose (TB) antes de iniciar o tratamento com espesolimabe.

Espesolimabe não deve ser administrado a pacientes com infecção ativa por tuberculose.

A terapia anti-TB deve ser considerada antes do início do tratamento com espesolimabe em pacientes com TB latente ou histórico de TB em que um curso adequado de tratamento não possa ser confirmado. Após o tratamento com espesolimabe, os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de TB ativa.

Hipersensibilidade e reações relacionadas à infusão

Hipersensibilidade e reações relacionadas à infusão podem ocorrer com anticorpos monoclonais como espesolimabe. A hipersensibilidade pode incluir reações imediatas, como anafilaxia e reações tardias, como reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS, da sigla em inglês). Se um paciente desenvolver sinais de anafilaxia ou outra hipersensibilidade grave, espesolimabe deve ser descontinuado imediatamente e o tratamento adequado deve ser iniciado. Se um paciente desenvolver uma reação leve ou moderada relacionada à infusão, o uso de espesolimabe deve ser interrompido e a terapia médica apropriada deve ser considerada (por exemplo, anti-histamínicos sistêmicos e/ou corticosteroides). Após a resolução da reação, a infusão pode ser reiniciada a uma taxa de infusão mais lenta com aumento gradual para completar a infusão.

Uso em pacientes com exacerbações de Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) imediatas e com risco de vida

Não há experiência do uso de espesolimabe em pacientes com um surto imediato de PPG com risco de vida ou um surto que requer tratamento intensivo.

Uso concomitante com outros tratamentos para PPG

A segurança e eficácia de espesolimabe em combinação com imunossupressores, incluindo biológicos, não foram avaliadas sistematicamente. No estudo clínico de tratamento de exacerbação de PPG, houve um período de washout para a maioria dos outros tratamentos (biológicos, outros tratamentos imunomoduladores sistêmicos), enquanto alguns tratamentos foram descontinuados antes do início do tratamento com espesolimabe sem necessidade de período de washout (metotrexato, ciclosporina, retinoides, tratamentos tópicos). O uso concomitante de outros imunossupressores e espesolimabe não é recomendado. No início do tratamento com espesolimabe, outros tratamentos de PPG devem ser interrompidos e outros tratamentos (por exemplo, com imunossupressores sistêmicos) não devem ser usados concomitantemente para tratar a exacerbação, a menos que o benefício previsto supere os riscos potenciais.

Retratamento

Estão disponíveis dados de eficácia e segurança muito limitados para retratamento com espesolimabe para uma nova exacerbação de PPG subsequente. Os dados estão disponíveis para cinco pacientes com PPG que receberam retratamento após uma nova exacerbação subsequente, com acompanhamento mínimo de 8 semanas.

Imunizações

Não foram realizados estudos específicos em pacientes que receberam recentemente vacinas virais vivas ou bacterianas vivas. O intervalo entre a vacinação com vacinas vivas e o início da terapia com espesolimabe deve ser de pelo menos 4 semanas. As vacinas vivas não devem ser administradas por pelo menos 16 semanas após o tratamento com espesolimabe.

Neuropatia periférica

O potencial de desenvolvimento de neuropatia periférica com espesolimabe é desconhecido. Casos de neuropatia periférica foram relatados em estudos clínicos com espesolimabe. Os médicos devem estar atentos para sintomas potencialmente indicativos de neuropatia periférica de início recente.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 900 mg, ou seja, é essencialmente "livre de sódio".

Atenção diabéticos: contém açúcar (sacarose).

Gravidez, Lactação e Fertilidade

Gravidez

Os dados limitados sobre o uso de espesolimabe em mulheres grávidas são insuficientes para determinar se existem riscos do medicamento relacionados à gravidez. A IgG humana é conhecida por atravessar a barreira placentária; portanto, espesolimabe pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Estudos pré-clínicos utilizando um anticorpo monoclonal substituto anti-IL36R específico do camundongo não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda-se evitar o uso de espesolimabe durante a gestação, a menos que o benefício clínico esperado supere claramente os riscos potenciais.

Lactação

Não se sabe se o espesolimabe é excretado no leite humano. Não há dados quanto aos efeitos sobre o bebê amamentado ou sobre os efeitos na produção de leite. Espesolimabe é um anticorpo monoclonal e espera-se que esteja presente no leite humano. Um risco para recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Deve ser tomada uma decisão quanto a descontinuar a amamentação ou se abster da terapia com espesolimabe levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do espesolimabe na fertilidade humana. Estudos pré-clínicos em camundongos usando um anticorpo monoclonal substituto anti-IL36R específico do camundongo não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à fertilidade devido ao antagonismo do IL36R.

Espesolimabe está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Espesolimabe não exerce influência ou exerce uma influência não significativa sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de espesolimabe em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Há informações limitadas em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Pacientes com comprometimento renal e/ou hepático

Espesolimabe não foi estudado nessas populações de pacientes.

Resultados de Eficácia

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Estudo clínico Effisayil-1 ^1,4

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Effisayil-1) para avaliar a eficácia clínica e a segurança de espesolimabe em pacientes adultos com exacerbações de Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG), diagnosticada conforme critérios da Rede Europeia de Especialistas em Psoríase Rara e Grave (ERASPEN), independentemente do status de mutação de IL36RN. Os pacientes foram randomizados se apresentassem exacerbação de PPG de intensidade moderada a grave, definida pela pontuação total da Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico (GPPGA na sigla em inglês) (que varia de 0 (normal) a 4 (grave)) de pelo menos 3 (moderado), presença de pústulas novas (novo aparecimento ou agravamento de pústulas), subpontuação de pústulas na GPPGA de pelo menos 2 (leve), e pelo menos 5% da área da superfície corporal (ASC) coberta por eritema e com presença de pústulas. Os pacientes tiveram que descontinuar a terapia sistêmica e tópica para PPG antes de receber o medicamento do estudo.

Tabela 1: Tempo mínimo entre a descontinuação de medicamentos restritos para tratamento da PPG e randomização*

Duração do período de washout	Medicamentos ou classe de medicamentos
2 meses	adalimumabe, alemtuzumabe, briakinumabe, brodalumabe, efalizumabe, guselcumabe, infliximabe, ixequizumabe, natalizumabe, risanquizumabe, rituximabe, secuquinumabe, tildrakizumabe, ustequinumabe, visilizumabe, medicamentos em investigação para psoríase (não-biológicos)
6 semanas	etanercepte
30 dias	tratamentos imunomoduladores sistêmicos (por exemplo, corticosteroides**, ciclofosfamida), tofacitinibe, apremilaste; outros tratamentos sistêmicos da psoríase (por exemplo, fumaratos), qualquer dispositivo ou produto em investigação (excluindo produtos para psoríase); fotoquimioterapia (por exemplo, PUVA); aférese adsortiva de granulócitos e monócitos
7 dias	anaquinra

*Fototerapia (por exemplo UVA, UVB), tratamento tópico para psoríase ou qualquer outra doença cutânea (por exemplo corticosteroides tópicos, análogos da vitamina D tópicos, alcatrão, antralina, retinoides tópicos): sem início de tratamento 1 semana antes da randomização. Tratamento com metotrexato, ciclosporina, retinoides: sem tratamento iniciado 2 semanas antes da randomização, sem escalonamento de dose dentro de 2 semanas antes da randomização, e tiveram que ser descontinuados antes da administração da primeira dose.
**Sem restrição para corticosteroides inalatórios para tratar asma ou gotas de corticosteroides administrados no olho ou ouvido.

O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes com subpontuação de pústulas na GPPGA de 0 (indicando nenhuma pústula visível) na Semana 1 após o tratamento. O desfecho secundário principal do estudo foi a proporção de pacientes com pontuação total na GPPGA de 0 ou 1 (pele normal ou quase normal) na Semana 1. Os desfechos secundários adicionais na Semana 4 foram a proporção de pacientes com redução de 75% na Área e Índice de Gravidade para Psoríase Pustulosa Generalizada (GPPASI 75, na sigla em inglês), e desfechos relatados pelo paciente incluindo mudança em relação ao valor basal na pontuação de Escala Visual Analógica da Dor (VAS, na sigla em inglês), mudança em relação ao valor basal na pontuação da Escala de Sintomas de Psoríase (PSS, na sigla em inglês) e mudança em relação ao valor basal na pontuação de fadiga da Avaliação Funcional da Terapia na Doença Crônica (FACIT, na sigla em inglês).

Um total de 53 pacientes foram randomizados (2:1) para receber uma única dose intravenosa de 900 mg de espesolimabe (n= 35) ou placebo (n=18). Os pacientes, em ambos os braços de tratamento, que ainda apresentassem sintomas de exacerbação na Semana 1 foram elegíveis para receber uma dose única intravenosa de 900 mg de espesolimabe em caráter aberto; doze pacientes (34%) no braço espesolimabe receberam uma segunda dose do medicamento e 15 pacientes (83%) no braço placebo receberam uma dose de espesolimabe no Dia 8. Além disso, 6 pacientes (4 no braço espesolimabe; 2 no braço placebo) receberam tratamento de resgate com uma única dose intravenosa de 900 mg de espesolimabe por recorrência de exacerbação após o Dia 8.

A população do estudo foi composta por 32% de homens e 68% de mulheres. A média de idade foi de 43 anos (intervalo: 21 a 69 anos de idade); 55% dos pacientes eram asiáticos e 45% eram caucasianos. A maioria dos pacientes incluídos no estudo apresentou uma subpontuação de pústulas na GPPGA de 3 (43%) ou 4 (36%), e os pacientes apresentaram pontuação total na GPPGA de 3 (81%) ou 4 (19%). 24,5% dos pacientes já haviam sido tratados previamente com terapia biológica para PPG.

Na Semana 1, houve uma diferença estatisticamente significativa na proporção de pacientes que alcançaram uma subpontuação de pústulas na GPPGA de 0 (indicando nenhuma pústula visível) e pontuação total na GPPGA de 0 ou 1 (pele normal ou quase normal) no braço espesolimabe em comparação com o placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Subpontuação de Pústulas na GPPGA e Pontuação Total na GPPGA na Semana 1

	Placebo	Espesolimabe 900 mg iv1
Número de Pacientes avaliados	18	35
Pacientes que alcançaram uma subpontuação de pústulas na GPPGA2 de 0, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Diferença de risco versus placebo, % (IC 95%)	48,7 (21,5, 67,2)
valor p*	0,0004
Pacientes que alcançaram uma pontuação total na GPPGA de 0 ou 1, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Diferença de risco versus placebo, % (IC 95%)	31,7 (2,2, 52,7)
valor p*	0,0118

¹ iv = intravenoso.
² GPPGA = Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.
*Valor p unilateral.

Em pacientes randomizados para espesolimabe, o desaparecimento das pústulas (subpontuação de pústulas na GPPGA de 0) foi alcançado um dia após o tratamento em 11,4% (4/35) dos pacientes. O efeito de até duas doses de espesolimabe na subpontuação de pústulas na GPPGA e na pontuação total na GPPGA foi sustentado até a Semana 12 (Figuras 1 e 2).

Figura 1: Proporção de Pacientes com uma Subpontuação de Pústulas na GPPGA de 0 ao Longo do Tempo

GPPGA = Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.

Figura 2: Proporção de Pacientes com Pontuação Total na GPPGA de 0 ou 1 ao Longo do Tempo

GPPGA = Avaliação Global de Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.

Os resultados dos desfechos primário e secundário principal foram consistentes entre subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, subpontuação de pústulas na GPPGA no período basal, pontuação total na GPPGA no período basal, status de mutação em IL36RN e independentemente de qualquer tratamento para PPG anterior à randomização. Na Semana 4, 16 pacientes (46%) randomizados para espesolimabe alcançaram um GPPASI 75. Imunogenicidade1,2,3 Para informações sobre imunogenicidade, vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS.

Referências Bibliográficas

1. Clinical Overview, spesolimab concentrate for solution for infusion (60mg/mL), treatment of flares in adult patients with Generalized Pustular Psoriasis. 2021. (c32483261).
2. Summary of Clinical Safety - Treatment of flares in adult patients with Generalized Pustular Psoriasis. 2021. (c32483404).
3. Integrated Summary of Immunogenicity. 2021. (c35356518-01).
4. Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, Effisayil 1 Trial Investigators. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Dec 23;385(26):2431-2440. 

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Espesolimabe, um antagonista do receptor da IL-36 (IL-36R), é um anticorpo monoclonal humanizado (imunoglobulina G1 (IgG1)) que bloqueia a sinalização do IL36R humano. A ligação de espesolimabe ao IL36R impede a ativação subsequente de IL36R por ligantes cognatos (IL36 α, β e γ) e a ativação à jusante de vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas. A via de sinalização de IL36R é diferente das vias inibitórias de TNF-α, integrina e IL-23 devido ao bloqueio direto e simultâneo tanto de vias inflamatórias como de vias pró-fibróticas. Mutações de perda de função de IL36RN (antagonista de IL36R) causam aumento generalizado da sinalização através da IL-36 e autoinflamação grave associada à PPG.

Farmacodinâmica

Após o tratamento com espesolimabe, em pacientes com PPG, foram observados níveis reduzidos de proteína C-reativa (PCR), interleucina (IL)-6, citocinas mediadas por células T helper (Th1/Th17), inflamação mediada por queratinócitos, mediadores neutrofílicos e citocinas pro-inflamatórias no soro e na pele na semana 1, em comparação com o basal e foram associados com uma redução da gravidade clínica. Essas reduções nos biomarcadores tornaram-se mais acentuadas na última medição, na semana 8, no estudo clínico Effisayil-1.

Farmacocinética

Um modelo farmacocinético populacional foi desenvolvido com base nos dados coletados de indivíduos saudáveis, pacientes com PPG e pacientes com outras doenças. Após uma única dose intravenosa de 900 mg, a área sob a curva ASC_0-∞ (IC 95%) estimada pelo modelo farmacocinético populacional e a concentração máxima (Cmáx) (IC 95%) em um paciente ADA-negativo típico com PPG foram 4750 (4510, 4970) μg·dia/mL e 238 (218, 256) μg/mL, respectivamente. Em alguns pacientes com valores de título de ADA > 4000, as concentrações plasmáticas de espesolimabe foram reduzidas, sem impacto aparente na farmacocinética em títulos de ADA abaixo de 4000.

Distribuição

Com base na análise farmacocinética populacional, o volume típico de distribuição em estado de equilíbrio foi de 6,4 L.

Biotransformação

A via metabólica do espesolimabe não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humanizado IgG1, espera-se que o espesolimabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante à IgG endógena.

Eliminação

Na faixa de dose linear (0,3-20 mg/kg), com base no modelo farmacocinético populacional, a depuração de espesolimabe (IC 95%) foi de 0,184 (0,175, 0,194) L/dia, em um paciente típico de PPG sem ADA e pesando 70 kg. A meia-vida terminal foi de 25,5 (24,4, 26,3) dias. A depuração do espesolimabe apresentou-se aumentada em alguns pacientes com valores de título de ADA > 4000.

Linearidade/não linearidade

Em doses baixas, espesolimabe apresentou cinética de target-mediated drug disposition (TMDD na sigla em inglês) após a administração de dose única intravenosa. Nas doses de 0,01 a 0,3 mg/kg, tanto a depuração (clearance -CL, na sigla em inglês) quanto a meia-vida terminal foram dose-dependentes, e a exposição sistêmica (ASC) aumentou mais do que a dose proporcionalmente com a dose.

A saturação da via de eliminação não linear ocorreu com cerca de 0,3 mg/kg, pois a ASC do espesolimabe aumentou aproximadamente de forma linear com dose de 0,3 a 20 mg/kg, e a depuração e a meia-vida terminal foram independentes da dose.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos / Gênero / Raça

Com base em análises farmacocinéticas populacionais, idade, gênero e raça não exercem efeito na farmacocinética do espesolimabe.

Comprometimento hepático e renal

Visto que é um anticorpo monoclonal, não se espera eliminação hepática ou renal de espesolimabe. Não foi realizado um estudo formal do efeito do comprometimento hepático ou renal na farmacocinética do espesolimabe.

Peso corporal

As concentrações de espesolimabe foram menores em indivíduos com maior peso corporal. O impacto clínico do peso corporal nas concentrações plasmáticas de espesolimabe é desconhecido.

População pediátrica

A farmacocinética do espesolimabe em pacientes pediátricos ainda não foi estudada.

Interações Medicamentosas (estudos)

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas com espesolimabe.

Toxicologia

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano.

Os estudos toxicológicos de dose repetida foram realizados em camundongos usando um anticorpo monoclonal substituto anti-IL36R específico do camundongo por injeção intravenosa, duas vezes por semana, durante 26 semanas em uma dose (50 mg/kg) que foi 5 vezes maior do que a dose que foi protetora em um modelo experimental de inflamação colônica do camundongo. Não foram observadas alterações adversas no peso corporal, consumo alimentar ou observações clínicas nesta dose. Não foram observados efeitos adversos quanto aos parâmetros da patologia clínica, incluindo hematologia, imunofenotipagem, bioquímica e histopatologia, inclusive em tecidos linfoides.

A especificidade de ligação do espesolimabe aos tecidos humanos foi avaliada em estudo de reatividade cruzada tecidual. Não foi observada ligação inesperada em tecido.

Toxicidade no Desenvolvimento e Reprodução

Estudos pré-clínicos realizados em camundongos utilizando um anticorpo substituto direcionado para IL36R murina não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal ou fertilidade, em doses intravenosas de até 50 mg/kg duas vezes por semana.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos de genotoxicidade com espesolimabe.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com espesolimabe.

• Bula do Profissional do Medicamento Spevigo.