Bula do Evolocumabe

Hipercolesterolemia e dislipidemia mista

Evolocumabe é indicado para adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) ou dislipidemia mista, como adjuvante à dieta:

• Em combinação à estatina ou à estatina mais outras terapias hipolipemiantes em pacientes incapazes de atingir os níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) com o máximo de dose de estatina tolerada;
• Isoladamente ou em combinação a outras terapias hipolipemiantes em pacientes que são intolerantes à estatina, ou para aqueles cujo a estatina é contraindicada.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

Evolocumabe é indicado em adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais com hipercolesterolemia familiar homozigótica em combinação a outras terapias hipolipemiantes.

Doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida

Evolocumabe é indicado para adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica) para reduzir o risco cardiovascular pela redução dos níveis de LDL-C, como adjuvante à correção de outros fatores de risco:

• Em combinação com a dose máxima de estatina, com ou sem outras terapias hipolipemiantes;
• Isoladamente ou em combinação a outras terapias hipolipemiantes em pacientes que são intolerantes à estatina, ou para os quais a estatina é contraindicada.

Para consultar os resultados do estudo a respeito dos efeitos sobre o LCL-C, eventos cardiovasculares e populações estudadas, vide “Resultados de Eficácia”.

Hipersensibilidade

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer excipiente listado em composição.

Uso subcutâneo.

Evolocumabe é uma injeção subcutânea administrada no abdomen, coxa ou na parte superior do braço. Os locais de injeção devem ser alternados e as injeções não devem ser administradas em áreas onde a pele seja sensível, ou esteja machucada, vermelha ou rígida. Evolocumabe não deve ser administrado por via intravenosa ou via intramuscular.

A dose de 140 mg deve ser aplicada utilizando uma caneta preenchida.

A dose de 420 mg deve ser administrada utilizando-se três canetas preenchidas (SureClick) consecutivamente dentro de 30 minutos.

Evolocumabe destina-se à autoadministração após treinamento apropriado.

A administração de Evolocumabe deve ser também realizada por um indivíduo que tenha sido treinado para administrar o produto.

Contém apenas uma dose.

Para instruções de administração vide “Instruções de Uso” fornecidas com o produto.

Instruções especiais para uso e manipulação

• Antes da administração, a solução deve ser verificada. Não use a solução se conter partículas ou se estiver turva ou com descoloração. Para evitar desconforto no local da injeção, deixe a caneta preenchida SureClick em tempuratura ambiente (até 30°C) antes da injeção. Utilize o conteúdo inteiro da caneta preenchida SureClick;
• Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais;
• Instruções detalhadas para a administração de Evolocumabe são fornecidas nas Instruções de Uso.

Posologia do Evolocumabe

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Hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista em adultos

A dose recomendada de Evolocumabe é de 140 mg a cada duas semanas ou de 420 mg uma vez ao mês; ambas as doses são clinicamente equivalentes.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica em adultos e adolescentes de 12 anos de idade e acima

A dose recomendada é de 420 mg uma vez ao mês.

Doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida em adultos

A dose recomendada de Evolocumabe é de 140 mg a cada duas semanas ou 420 mg uma vez ao mês; as duas doses são clinicamente equivalentes.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, vide “Características Farmacológicas” para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, vide “Características Farmacológicas” para pacientes com insuficiência hepática grave.

Dose em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Evolocumabe em crianças menores de 18 anos não foi estabelecida na indicação para hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista. Não há dados disponíveis.

A segurança e eficácia de Evolocumabe em crianças menores de 12 anos não foi estabalecida para hipercolesterolemia familiar homozigótica. Não há dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente reportadas durante os estudos pivotais, nas doses recomendadas, foram nasofaringite (7,4%), infecção do trato respiratório superior (4,6%), dor nas costas (4,4%), artralgia (3,9%), gripe (3,2%) e reações no local de injeção (2,2%). O perfil de segurança na população com hipercolesterolemia familiar homozigótica foi consistente com o demonstrado na hipercolesterolemia primária e na dislipidemia mista.

Tabela de reações adversas

Reações adversas reportadas em estudos clínicos controlados pivotais e relatos espontâneos são apresentados por classes de sistemas de órgãos e frequência na Tabela 8 abaixo utilizando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 to < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000).

Tabela 8. Reações adversas com Evolocumabe

Sistema órgão classe (SOC) da MedDRA	Reações adversas	Categoria de frequência
Infecções e infestações	Gripe	Comum
	Nasofaringite
	Infecção do trato respiratório superior
Desordens do sistema imunológico	Erupção cutânea	Comum
	Urticária	Incomum
Desordens gastrointestinais	Nausea	Comum
Desordens dos tecidos cutâneo e subcutâneo	Angioedema	Raro
Desordens dos tecidos conjuntivo e musculoesquelético	Dor nas costas	Comum
	Artralgia
Perturbações gerais e condições do local de administração	Reações no local da injeção1	Comum

¹ Vide “Descrição das reações adversas selecionadas”.

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações no local da injeção

As reações mais frequentes no local da injeção foram hematomas, eritema, hemorragia, dor no local de injeção e inchaço.

População pediátrica

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Evolocumabe na população pediátrica. Quatorze pacientes entre 12 e 18 anos de idade com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram incluídos nos estudos clínicos. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os pacientes adultos e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

A segurança e eficácia de Evolocumabe em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista não foi estabelecida.

População geriátrica

Do total de 18.546 pacientes nos estudos clínicos de Evolocumabe estudos clínicos duplo-cegos, 7.656 (41,3%) tinham ≥ 65 anos de idade, enquanto 1.500 (8,1%) tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos, 0,3% dos pacientes (48 de 17.992 pacientes) tratados com pelo menos uma dose de Evolocumabe tiveram teste positivo para desenvolvimento de anticorpos de ligação. Os pacientes cujo soro foi positivo para anticorpos de ligação foram avaliados adicionalmente para anticorpos neutralizantes e nenhum dos pacientes foi positivo para anticorpos neutralizantes. A presença de anticorpos de ligação antievolocumabe não teve impacto sobre o perfil farmacocinético, a resposta clínica, ou a segurança de Evolocumabe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos através do Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/servicos/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Não foram observadas reações adversas em estudos em animais com exposições até 300 vezes mais elevadas do que pacientes tratados com Evolocumabe de 420 mg um vez por mês.

Não há tratamento específico para a superdosagem com Evolocumabe. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e medidas de apoio devem ser instituídas, conforme necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa para Evolocumabe.

A interação farmacocinética entre estatinas e evolocumabe foi avaliada nos estudos clínicos com Evolocumabe. Foi observado um aumento de aproximadamente 20% no clearance de evolocumabe em pacientes que receberam concomitantemente estatinas. Esse aumento do clearance é em parte mediado pelas estatinas aumentando a concentração de Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) que não teve impacto adverso no efeito farmacodinâmico de evolocumabe sobre os lipídios. Não são necessários ajustes nas doses de estatina quando usadas em combinação ao Evolocumabe.

Não há estudos sobre a interação farmacocinética e farmacodinâmica entre Evolocumabe e outras drogas hipolipemiantes além de estatinas e ezetimiba que foram realizados.

Terapias hipolipemiantes concomitantes

Quando usar Evolocumabe em combinação às estatinas ou outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, ezetimiba), o médico prescritor deve consultar as seções "Quais as contraindicações do Evolocumabe? e Quais cuidados devo ter ao usar o Evolocumabe?" da bula para aquelas medicações.

Interferência em testes laboratoriais e diagnósticos

Não conhecido.

Gravidez

Não há dados ou dados limitados do uso de Evolocumabe em mulheres grávidas.

Estudos em animais não indicam direta ou indiretamente efeitos relacionados à toxicidade reprodutiva. Evolocumabe não deve ser usado durante a gravidez a menos que a condição clínica da mulher necessite de um tratamento com evolocumabe.

Categoria B para gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não se sabe se evolocumabe é excretado no leite humano.

O risco de amamentar recém-nascidos não pode ser excluído.

A decisão deve ser feita em relação a descontinuar a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com Evolocumabe, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito de evolocumabe sobre a fertilidade humana. Estudos em animais não mostraram quaisquer efeitos sobre os desfechos de fertilidade em níveis de exposição da área sob a curva (ASC) muito maiores que em pacientes recebendo evolocumabe na dose de 420 mg uma vez ao mês.

Pediatria

A segurança e eficácia de Evolocumabe em combinação com dieta e outras terapias de redução do LDL-C em adolescentes com HFHo que necessitam de redutores adicionais de LDL-C foram estabelecidas com base nos dados de 12 semanas, em um ensaio controlado por placeblo, que incluiu 10 adolescentes (de 13 a 17 anos de idade) com HFHo. Neste ensaio, 7 adolescentes receberam Evolocumabe 420 mg por via subcutânea uma vez por mês e 3 adolescentes receberam placebo. O efeito de Evolocumabe no LDL-C foi geralmente similar ao observado em pacientes adultos com HFHo. Incluindo a experiência de estudos abertos, não controlados, um total de 14 adolescentes com HFHo foram tratados com Evolocumabe, com uma duração de exposição mediana de 9 meses. O perfil de segurança de Evolocumabe nestes adolescentes foi similar ao descrito para pacientes adultos com HFHo.

A segurança e eficácia de Evolocumabe não foi estabelecida em pacientes pediátricos com HFHo menores de 13 anos.

A segurança e eficácia de Evolocumabe não foi estabelecida em pacientes pediátricos com hiperlipidemia primária ou HFHe.

Geriatria

Dos 18.546 pacientes tratados com Evolocumabe em estudos clínicos duplo-cegos, 7.656 (41,3%) tinham ≥ 65 anos de idade, enquanto 1.500 (8,1%) tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou na eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens.

Insuficiência renal

Vide “Características Farmacológicas”.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática moderada, uma redução na exposição total de evolocumabe foi observada que pode levar a um efeito reduzido sobre a redução do LDL-C. Portanto, um acompanhamento de perto deve ser garantido para esses pacientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foram estudados. Evolocumabe deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática grave.

Reações alérgicas

Reações de hipersensibilidade (por exemplo, erupção cutânea, urticária) foram relatados em pacientes tratados com Evolocumabe, incluindo alguns que levaram a descontinuação da terapia. Se sinais e sintomas de reações alérgicas graves ocorrerem, interromper o tratamento com Evolocumabe, proceder de acordo com o tratamento padrão e monitorar até que os sinais e sintomas sejam resolvidos.

Borracha natural seca

A proteção da agulha da caneta preenchida SureClick é feita de borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “livre de sódio”.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Evolocumabe não possui influência na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica em hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista

Uma redução do LDL-C de aproximadamente 55% a 75% foi alcançada com Evolocumabe já na semana 1 e mantida durante terapia de longo prazo. A resposta máxima foi alcançada em geral dentro de 1 a 2 semanas após administração de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez ao mês.

Evolocumabe foi efetivo em todos os subgrupos em relação ao placebo e ezetimiba, sem diferenças notáveis observadas entre os subgrupos, como idade, etnia, sexo, região, índice de massa corpórea, risco do National Cholesterol Education Program, status atual de tabagismo, fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) na fase basal, história familiar de DAC prematura, status de tolerância à glicose (ou seja, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica, ou nenhum deles), hipertensão, dose e intensidade da estatina, PCSK9 basal não ligado, LDL-C basal e triglicérides (TG) basal.

Em 80-85% de todos os pacientes tratados com qualquer uma das doses, Evolocumabe demonstrou uma redução ≥ 50% no LDL-C entre a as semanas 10 e 12, em média. Até 99% dos pacientes tratados com qualquer uma das doses de Evolocumabe alcançaram um LDL-C de < 2,6 mmol/L e até 95% alcançaram um LDL-C < 1,8 mmol/L entre as semanas 10 e 12, em média.

Combinação à estatina e à estatina mais outras terapias hipolipemiantes

Laplace-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de 12 semanas de duração em 1.896 pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista que foram randomizados para receber Evolocumabe em combinação às estatinas (rosuvastatina, sinvastatina ou atorvastatina). Evolocumabe foi comparado com placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina e comparado com placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina.

Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal para as semanas 10 e 12, em média, em comparação com placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina e em comparação com placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo nos grupos com rosuvastatina e sinvastatina (p < 0,05) e reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1 e a Lp(a) em comparação ao placebo e ezetimiba no grupo com atorvastatina (p < 0,001) (Tabela 1 e Tabela 2).

O Rutherford-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 12 semanas de duração em 329 pacientes com hipercolesterolemia familial heterozigótica em uso de terapias hipolipemiantes. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 de fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação ao placebo (p < 0,05) (Tabela 1).

Tabela 1. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista – alteração percentual média da fase basal até as semanas 10 e 12, em média (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Laplace-2 (HDM) (grupos combinados com rosuvastatina, sinvastatina e atorvastatina)

140 mg a cada 2 semanas (N = 555)

-72b (-75, -69)

-60b (-63, -58)

-56b (-58, -53)

-41b (-43, -39)

-30b (-35, -25)

-18b (-23, -14)

6b (4, 8)

-17b (-22, -13)

3b (1, 5)

-45b (-47, -42)

-56b (-59, -53)

420 mg ao mês (N = 562)

-69b (-73, -65)

-60b (-63, -57)

-56b (-58, -53)

-40b (-42, -37)

-27b (-31, -24)

-22b (-28, -17)

8b (6, 10)

-23b (-28, -17)

5b (3, 7)

-46b (-48, -43)

-58b (-60, -55)

Rutherford 2 (HFHe)

140 mg a cada 2 semanas (N = 110)

-61b (-67, -55)

-56b (-61, -51)

-49b (-54, -44)

-42b (-46, -38)

-31b (-38, -24)

-22b (-29, -16)

8b (4, 12)

-23b (-29, -15)

7a (3, 12)

-47b (-51, -42)

-53 (-58, -48)

420 mg ao mês (N = 110)

-66b (-72, -61)

-60b (-65, -55)

-55b (-60, -50)

-44b (-48, -40)

-31b (-38, -24)

-16b (-23, -8)

9b (5, 14)

-17b (-24, -9)

5a (1, 9)

-49b (-54, -44)

-56b (-61, -50)

HDM = hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista; HFHe = hipercolesterolemia familiar heterozigótica.
^a valor de p < 0,05 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

Terapia para indivíduos intolerantes à estatina

O GAUSS-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por ezetimiba, de 12 semanas de duração em 307 pacientes que eram intolerantes à estatina ou incapazes de tolerar uma dose efetiva de uma estatina. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C em comparação com a ezetimiba (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1 e a Lp(a) de fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação com ezetimiba (p < 0,001) (Tabela 2).

Tratamento na ausência de estatina

O Mendel-2 foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e por ezetimiba, de 12 semanas de duração com Evolocumabe em 614 pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação tanto com placebo quanto com ezetimiba (p < 0,001). Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, e a Lp(a) da fase basal até as semanas 10 e 12, em média, em comparação tanto com placebo quanto com ezetimiba (p < 0,001) (Tabela 2).

Tabela 2. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com ezetimiba em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista – alteração percentual média da fase basal até as semanas 10 e 12, em média (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Laplace-2 (HDM) (grupo combinado de atorvastatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 219)

-43c (-50, -37)

-34c (-39, -30)

-34c (-38, -30)

-23c (-26, -19)

-30c (-35, -25)

-1 (-7, 5)

7c (4, 10)

-2 (-9, 5)

7c (4, 9)

-27c (-30, -23)

-38c (-42, -34)

420 mg ao mês (N = 220)

-46c (-51, -40)

-39c (-43, -34)

-40c (-44, -36)

-25c (-29, -22)

-33c (-41, -26)

-7 (-20, 6)

8c (5, 12)

-8 (-21, -5)

7c (2, 11)

-30c (-34, -26)

-42c (-47, -38)

Gauss-2 (intolerante a estatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 103)

-38b (-44, -33)

-32b (-36, -27)

-32b (-37, -27)

-24b (-28, -20)

-24b (-31, -17)

-2 (-10, 7)

5 (1, 10)

-3 (-11, 6)

5a (2, 9)

-27b (-32, -23)

-35b (-40, -30)

420 mg ao mês (N = 102)

-39b (-44, -35)

-35b (-39, -31)

-35b (-40, -30)

-26b (-30, -23)

-25b (-34, -17)

-4 (-13, 6)

6 (1, 10)

-6 (-17, 4)

3 (-1, 7)

-30b (-35, -25)

-36b (-42, -31)

Mendel-2 (tratamento na ausência de estatina)

140 mg a cada 2 semana (N = 153)

-40b (-44, -37)

-36b (-39, -32)

-34b (-37, -30)

-25b (-28, -22)

-22b (-29, -16)

-7 (-14, 1)

6a (3, 9)

-9 (-16, -1)

3 (0, 6)

-29b (-32, -26)

-35b (-39, -31)

420 mg ao mês (N = 153)

-41b (-44, -37)

-35b (-38, -33)

-35b (-38, -31)

-25b (-28, -23)

-20b (-27, -13)

-10 (-19, -1)

4 (1, 7)

-9 (-18, 0)

4 a (1, 7)

-28b (-31, -24)

-37b (-41, -32)

HDM = hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista.
^a valor de p < 0,05 quando comparado com ezetimiba.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com ezetimiba.
^c valor de p nominal < 0,001 quando comparado com ezetimiba.

Eficácia de longo prazo em hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista

O Descartes foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 52 semanas de duração em 901 pacientes com hiperlipidemia que estavam recebendo apenas dieta, atorvastatina, ou uma combinação de atorvastatina e ezetimiba. 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até a semana 52 em comparação com placebo (p < 0,001). Os efeitos de tratamento foram sustentados ao longo de 1 ano conforme demonstrado pela redução no LDL-C desde a semana 12 até a semana 52. A redução no LDL-C da fase basal até a semana 52 em comparação com o placebo foi consistente em todas as terapias hipolipemiantes de base otimizadas para o LDL-C e risco cardiovascular.

Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG, e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 na semana 52 em comparação com placebo (p < 0,001) (Tabela 3).

Tabela 3. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista – alteração média percentual de fase basal até a semana 52 (%, IC 95%)

Estudo

Regime de dose

LDL-C (%)

Não HDLC (%)

ApoB (%)

CT (%)

Lp(a) (%)

VLDL-C (%)

HDL-C (%)

TG (%)

ApoA1 (%)

Relação CT/ HDL-C (%)

Relação ApoB/ ApoA1 (%)

Descartes

420 mg ao mês (N = 599)

-59b (-64, -55)

-50b (-54, -46)

-44b (-48, -41)

-33b (-36, -31)

-22b (-26, -19)

-29b (-40, -18)

5b (3, 8)

-12b (-17, -6)

3a (1, 5)

-37b (-40, -34)

-46b (-50, -43)

^a valor de p nominal < 0,001 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

O Osler e Osler-2 são dois estudos em andamento, randomizados, controlados, em regime aberto para avaliar a segurança e a eficácia de Evolocumabe no longo prazo em pacientes que completaram tratamento em estudo “anterior”. Em cada extensão do estudo, os pacientes foram randomizados 2:1 para receber Evolocumabe mais tratamento padrão (grupo com evolocumabe) ou apenas tratamento padrão (grupo controle) pelo primeiro ano do estudo. Ao final do primeiro ano (semana 52 no Osler e semana 48 no Osler-2), os pacientes foram elegíveis a entrar no grupo Evolocumabe no qual todos os pacientes puderam receber Evolocumabe em regime aberto por adicionais 4 anos (Osler) e 1 ano (Osler-2).

Um total de 1.324 pacientes participaram do Osler. 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês reduziu significantemente o LDL-C da fase basal até a semana 12 e a semana 52 em comparação com o controle (p < 0,001). Os efeitos do tratamento foram mantidos por 124 semanas conforme demonstrado pela redução no LDL-C a partir da semana 12 no estudo primário até a semana 112 na extensão em regime aberto. Um total de 2.928 pacientes foram incluídos no Osler-2. Evolocumabe reduziu significantemente o LDL-C da fase basal dentro de 12 semanas em comparação com controle (p < 0,001). Efeitos do tratamento foram mantidos conforme demonstrado pela redução no LDL-C da semana 12 a semana 24 na extensão em regime aberto. Evolocumabe reduziu significantemente o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG, e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 da fase basal até a semana 52 no estudo Osler e até a semana 24 no estudo Osler-2 em comparação com controle (p < 0,001). O LDL-C e outros parâmetros lipídicos retornaram à fase basal dentro de 12 semanas após a descontinuação de Evolocumabe no início do Osler ou Osler-2 sem evidências de rebote.

O TAUSSIG é um estudo em andamento multicêntrico, em regime aberto de extensão de 5 anos para avaliar a segurança e a eficácia de longo prazo de Evolocumabe, como um adjuvante a outras terapias hipolipemiantes, em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave, incluindo hipercolesterolemia familiar homozigótica. Um total de 102 pacientes com hipercolesterolemia familiar grave e 96 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram incluídos no TAUSSIG. Todos os pacientes no estudo foram inicialmente tratados com 420 mg de Evolocumabe uma vez ao mês exceto por aqueles recebendo aférese na inclusão, que iniciaram com 420 mg de Evolocumabe a cada 2 semanas. A frequência de doses em pacientes que não estavam fazendo aférese pôde ser titulada até 420 mg uma vez a cada 2 semanas com base na resposta do LDL-C e níveis de PCSK9. O uso de longo prazo de Evolocumabe demonstrou um efeito de tratamento sustentável como evidenciado pela redução do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave (Tabela 4).

Alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, ApoB, não HDL-C, CT/HDL-C e ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito sustentado da administração de Evolocumabe a longo prazo em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave.

Tabela 4. Efeito de Evolocumabe sobre o LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar grave – alteração percentual mediana da fase basal até a semana 36 da extensão em regime aberto

População de pacientes (N)	Semana 12 da OLE (n = 16)	Semana 24 da OLE (n = 8)	Semana 36 da OLE (n = 5)
HF grave (N = 102)	-47	-45	-48

OLE = extensão em regime aberto.
N (n) = Número de pacientes avaliáveis (N) e pacientes com valores de LDL observados na visita programada específica (n) na série de análise interina de hipercolesterolemia familiar grave.

A segurança a longo prazo da manutenção de níveis muito baixos de LDL-C (ou seja, < 0,65 mmol/L, [< 25 mg/dL]) ainda não foi estabelecida. Os dados disponíveis demonstram que não existem diferenças clinicamente significativas entre os perfis de segurança de pacientes com níveis de LDL-C < 0,65 mmol/L e aqueles com maior LDL-C.

Tratamento de hipercolesterolemia familiar homozigótica

O Tesla foi um estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de 12 semanas de duração em 49 pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica entre 12 e 65 anos. Evolocumabe 420 mg uma vez ao mês como um adjuvante a outras terapias hipolipemiantes (por exemplo, estatinas, sequestradores de ácido biliar), reduziram significantemente o LDL-C e a ApoB na semana 12 em comparação com placebo (p < 0,001) (Tabela 5). As alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, não HDL-C, relação CT/HDL-C, e relação ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito de tratamento após a administração de Evolocumabe em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Tabela 5. Efeitos de tratamento de Evolocumabe em comparação com placebo em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica – alteração média percentual desde a fase basal até a semana 12 (%, IC 95%)

Estudo	Regime de dose	LDL-C (%)	Não HDLC (%)	ApoB (%)	CT (%)	Lp(a) (%)	VLDL-C (%)	HDL-C (%)	TG (%)	Relação CT/ HDL-C (%)	Relação ApoB/ ApoA1 (%)
Tesla (HFHo)	420 mg ao mês (N = 33)	-32b (-45, -19)	-30a (-42, -18)	-23b (-35, -11)	-27a (-38, -16)	-12 (-25, 2)	-44 (-128, 40)	-0,1 (-9, 9)	0,3 (-15, 16)	-26a (-38, -14)	-28a (-39, -17)

HFHo = hipercolesterolemia familiar homizigotica.
^a valor de p nominal < 0,001 quando comparado com placebo.
^b valor de p < 0,001 quando comparado com placebo.

Eficácia de longo prazo na hipercolesterolemia familiar homozigótica

No TAUSSIG, o uso de longo prazo de Evolocumabe demonstrou um efeito de tratamento sustentado conforme evidenciado pela redução de aproximadamente 20% a 30% do LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica que não estejam em aférese e aproximadamente 15% a 25% em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica em aférese (Tabela 6). As alterações em outros parâmetros lipídicos (CT, ApoB, não HDL-C, relação CT/HDL-C, e relação ApoB/ApoA1) também demonstraram um efeito de longo prazo sustentado após administração de Evolocumabe em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Reduções no LDL-C e alterações em outros parâmetros lipídicos em 13 pacientes adolescentes (entre 12 e 18 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar homozigótica são comparáveis àqueles na população de estudo de hipercolesterolemia familiar homozigótica global.

Tabela 6. Efeito de Evolocumabe sobre o LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica – alteração média percentual da fase basal até a semana 36 da extensão em regime aberto

População de pacientes (N)	Semana 12 da OLE	Semana 24 da OLE	Semana 36 da OLE
HFHo (N = 96)	-20 (n = 70)	-23 (n = 46)	-24 (n = 30)
Não aférese (N = 65)	-22 (n = 46)	-24 (n = 33)	-24 (n = 27)
Aférese (N = 31)	-17 (n = 24)	-20 (n = 13)	-21 (n = 3)

OLE = extensão em regime aberto.
N (n) = Número de pacientes avaliáveis (N) e pacientes com os valores do LDL observados na visita específica programada (n) na série de análise interina de HFHo.

Efeito na carga da doença aterosclerótica

Os efeitos de Evolocumabe 420 mg uma vez ao mês sobre a carga da doença aterosclerótica, conforme mensurado por ultrassom intravascular (IVUS), foram avaliados em um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, de 78 semanas, realizado com 968 pacientes com doença arterial coronariana em uma base estável da terapia de estatina em dose ótima. Evolocumabe reduziu tanto o volume de ateroma percentual (PAV. 1,01% [IC de 95% 0,64, 1,38], p < 0,0001) quanto o volume de ateroma total (TAV; 4,89 mm3 [IC 95% 2,53, 7,25], p < 0,0001) em comparação ao placebo. A regressão aterosclerótica foi observada em 64,3% (IC 95% 59,6, 68,7) e 47,3% (IC 95% 42,6, 52,0) dos pacientes que receberam Evolocumabe ou placebo respectivamente, quando avaliados por PAV. Quando medida por TAV, a regressão aterosclerótica foi observada em 61,5% (IC 95% 56,7, 66,0) e 48,9% (IC 95% 44,2, 53,7) dos pacientes que receberam Evolocumabe ou placebo, respectivamente. O estudo não investigou a correlação entre a progressão da doença aterosclerótica e os eventos cardiovasculares.

Redução do risco cardiovascular em adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida

O Estudo de Desfechos Evolocumabe (Fourier) foi um estudo randomizado, duplo-cego, dirigido por eventos com 27.564 participantes, com idade entre 40 e 86 anos (idade média 62,5 anos), com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida; 81% haviam sofrido evento prévio de infarto do miocárdio (IM), 19% haviam sofrido evento prévio de acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) e 13% tinham doença arterial periférica. Mais de 99% dos pacientes recebiam estatina de intensidade moderada a alta e, pelo menos um outro medicamento cardiovascular, como agentes anti-plaquetários, beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores de angiotensina; o LDL-C mediano na linha basal (Q1, Q3) era de 2,4 mmol/L (2,1, 2,8). O risco CV absoluto estava equilibrado entre os grupos de tratamento, além do evento índice, todos os pacientes tiveram pelo menos um fator de risco CV principal ou dois fatores de risco menores; 80% tinham hipertensão, 36% tinham diabetes melitus e 28% eram fumantes diários. Os pacientes foram randomizados 1:1 para Evolocumabe (140 mg a cada duas semanas ou 420 mg uma vez ao mês) ou placebo correspondente; a duração média do acompanhamento do paciente foi de 26 meses.

Uma redução substancial do LDL-C foi observada durante todo o estudo, com faixas de LDL-C medianas atingidas de 0,8 a 0,9 mmol/L em cada avaliação; 25% dos pacientes atingiram uma concentração de LDL-C menor que 0,5 mmol/L. Apesar dos níveis muito baixos de LDL-C atingidos, não foram observados novos problemas de segurança; as frequências de nova ocorrência de diabetes e eventos cognitivos foram comparáveis em pacientes que atingiram níveis de LDL-C < 0,65 mmol/L e aqueles com LDL-C mais alto.

Evolocumabe reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares definidos como a composição de tempo até o primeiro evento de morte CV, Infarto do Miocárdio (IM), revascularização coronária ou hospitalização por angina instável (vide Tabela 7); as curvas de Kaplan-Meier para desfechos compostos primários e secundários separados em aproximadamente cinco meses (ver figura 1 para a curva Kaplan-Meier de três anos do MACE). O risco relativo do composto MACE (morte CV, IM ou acidente vascular cerebral) foi significativamente reduzido em 20%.O efeito do tratamento foi consistente eem todos os subgrupos (incluindo idade, tipo de doença, LDLC inicial, intensidade da estatina no início do tratamento, uso de ezetimiba e diabetes) e foi direcionado por uma redução no risco de infarto do miocárdio, derrame e revascularização coronariana; não foi observada diferença significativa na mortalidade cardiovascular geral; no entanto, o estudo não foi desenhado para detectar tal diferença.

Tabela 7. Efeito de Evolocumabe sobre eventos cardiovasculares maiores

-	Placebo (N = 13.780) n (%)	Evolocumabe (N = 13.784) n (%)	Taxa de riscoa (IC 95%)	valor-p b
MACE+ (composto de MACE, revascularização coronária ou hospitalização para angina instável)	1.563 (11,34)	1.344 (9,75)	0,85 (0,79, 0,92)	< 0,0001
MACE (composto de morte CV, IM ou derrame)	1.013 (7,35)	816 (5,92)	0,80 (0,73, 0,88)	< 0,0001
Morte cardiovascular	240 (1,74)	251 (1,82)	1,05 (0,88, 1,25)	0,62
Mortalidade por todas as causas	426 (3,09)	444 (3,22)	1,04 (0,91, 1,19)	0,54
Infarto do miocárdio (fatal/não-fatal)	639 (4,64)	468 (3,40)	0,73 (0,65, 0,82)	< 0,0001c
Derrame (fatal/não-fatal)d	262 (1,90)	207 (1,50)	0,79 (0,66, 0,95)	0,0101c
Revascularização coronária	965 (7,00)	759 (5,51)	0,78 (0,71, 0,86)	< 0,0001c
Hospitalização por angina instávele	239 (1,7)	236 (1,7)	0,99 (0,82, 1,18)	0,89

^a Com base em um modelo de Cox estratificado pelos fatores de estratificação da randomização coletados por IVRS.
^b Teste de log-rank bilateral estratificado por fatores de estratificação da randomização coletados por IVRS.
^c Significancia nominal.
^d O efeito do tratamento no acidente vascular cerebral foi impulsionado por uma redução no risco de acidente vascular cerebral isquêmico; não houve efeito sobre acidente vascular cerebral hemorrágico ou indeterminado.
^e Avaliação do tempo até a hospitalização para angina instável foi ad-hoc.

Figura 1. Tempo até um evento MACE (composto de morte CV, IM ou derrame); Kaplan-Meier de três anos

População pediátrica

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Evolocumabe na população pediátrica. Quatorze pacientes entre ≥ 12 e < 18 anos de idade com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram incluídos nos estudos clínicos. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os pacientes adultos e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Vide “Como usar o Evolocumabe?” para informação sobre uso pediátrico.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacológico: Outros agentes lipideos modificantes.

Mecanismo de ação

O evolocumabe liga-se seletivamente à PCSK9 e evita que a PCSK9 circulante se ligue ao receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na superfície das células do fígado, impedindo assim a degradação do LDLR mediada pela PCSK9. O aumento das concentrações do LDLR no fígado resulta em reduções no LDL-colesterol (LDL-C sérico).

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos clínicos, Evolocumabe reduziu a PCSK9 não ligada, o LDL-C, o CT, a ApoB, o não HDL-C, a relação CT/HDL-C, a relação ApoB/ApoA1, o VLDL-C, o TG e a Lp(a), e aumentou o HDL-C e a ApoA1 em pacientes com hiperlipidemia primária e dislipidemia mista.

Uma única administração subcutânea de 140 mg ou 420 mg de Evolocumabe resultou na supressão máxima da PCSK9 circulante não ligada em 4 horas seguida por uma redução no LDL-C que alcançou um nadir médio de resposta em 14 e 21 dias, respectivamente. As alterações na PCSK9 não ligada e nas lipoproteínas séricas foram reversíveis com a descontinuação de Evolocumabe. Não foi observado aumento na PCSK9 não ligada ou no LDL-C acima dos valores da fase basal durante interrupção de evolocumabe sugerindo que mecanismos compensatórios para aumentar a produção de PCSK9 e de LDL-C não ocorrem durante o tratamento.

Regimes subcutâneos de 140 mg a cada 2 semanas e 420 mg uma vez ao mês foram equivalentes em média de redução do LDL-C (entre as semanas 10 a 12), resultando em -72% a -57% em relação a fase basal em comparação com o placebo. O tratamento com Evolocumabe resultou em redução semelhante do LDL-C quando usado isoladamente ou em combinação com outra terapia hipolipemiantes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Após uma única dose subcutânea de 140 mg ou 420 mg de Evolocumabe administrada a adultos saudáveis, o pico mediano das concentrações séricas foi obtido em 3 a 4 dias. A administração da dose única subcutânea de 140 mg resultou em uma Cmáx média (DP) de 13,0 (10,4) μg/mL e ASC média (DP) de 96,5 (78,7) dia•μg/mL. A administração da dose subcutânea única de 420 mg resultou em uma Cmáx média (DP) de 46,0 (17,2) μg/mL e ASC média (DP) de 842 (333) dia•μg/mL. Três doses subcutâneas de 140 mg foram bioequivalentes à dose subcutânea única de 420 mg. A biodisponibilidade absoluta após a dose subcutânea foi determinada como sendo de 72% a partir de modelos farmacocinéticos.

Após uma única dose intravenosa de 420 mg de Evolocumabe, o volume de distribuição médio (DP) no estado de equilíbrio dinâmico foi estimado como sendo 3,3 (0,5) L, sugerindo que evolocumabe tem limitada distribuição tecidual.

Biotransformação

Evolocumabe é composto unicamente por aminoácidos e carboidratos como imunoglobulina e é improvável que seja eliminado via mecanismos metabólicos hepáticos. O seu metabolismo e eliminação devem seguir as vias de depuração de imunoglobulina, resultando na degradação em pequenos peptídios e aminoácidos individuais.

Eliminação

O evolocumabe tem uma meia-vida efetiva de 11 a 17 dias. Em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista em alta dose de estatina, a exposição sistêmica de evolocumabe era ligeiramente mais baixa do que em pacientes com dose baixa a moderada de estatina (a relação da ASC 0,74 [IC 90% 0,29; 1,9]). Um aumento de aproximadamente 20% no clearance é em parte mediado pelas estatinas aumentando a concentração de PCSK9 que não teve impacto adverso sobre o efeito farmacodinâmico de evolocumabe sobre os lipídios. Análise farmacocinética da população não revelou diferenças significativas nas concentrações séricas de evolocumabe em pacientes hipercolesterolêmicos (hipercolesterolemia familiar ou hipercolesterolemia não familiar) recebendo estatinas concomitantes.

Linearidade/não linearidade

Após uma única dose intravenosa de 420 mg, a depuração sistêmica média (DP) foi estimado como sendo 12 (2) mL/hr. Nos estudos clínicos com doses subcutâneas repetidas ao longo de 12 semanas, foram observados aumentos na exposição proporcionais à dose com regimes de dose de 140 mg e maiores. Um acúmulo de aproximadamente duas ou três vezes foi observado nas concentrações séricas (Cmin [DP] 7,21 [6,6]) após doses de 140 mg a cada 2 semanas ou após doses de 420 mg administradas uma vez ao mês (Cmin [DP] 11,2 [10,8]), e concentrações séricas aproximaram-se do estado de equilíbrio dinâmico em 12 semanas de administração.

Não foram observadas alterações dependentes do tempo nas concentrações séricas de evolocumabe ao longo de un período de 124 semanas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child-Pugh classe A). Doses subcutâneas únicas de 140 mg de Evolocumabe foram estudadas em 8 pacientes com insuficiência hepática leve, 8 pacientes com insuficiência hepática moderada e 8 indivíduos saudáveis. Encontrou-se que a exposição ao evolocumabe foi aproximadamente 40% a 50% menor em comparação com indivíduos saudáveis. Contudo, verificou-se que as concentrações basais de PCSK9 e o grau e curso de tempo de neutralização da PCSK9 eram semelhantes entre os pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada e indivíduos saudáveis. Isso resultou em semelhante curso temporal e extensão da redução absoluta do LDL-C. Evolocumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C).

Peso corporal

O peso corporal foi uma significante co-variável na análise de farmacocinética da população impactando as concentrações de minímas de evolocumabe, no entanto não houve impacto na redução do LDL-C. Após repetidas administrações subcutâneas de 140 mg a cada 2 semanas, as concentrações mínimas na semana 12 foram 147% maiores e 70% menores em pacientes de 69 kg e 93 kg, respectivamente, do que de indivíduos típicos de 81 kg. Um impacto menor do peso corporal foi observado com repetidas doses subcutâneas de evolocumabe 420 mg.

Populações especiais

Análises farmacocinéticas de população sugerem que não são necessários ajustes de dose para idade, etnia ou sexo. A farmacocinética de Evolocumabe foi influenciada pelo peso corpóreo sem ter qualquer impacto notável sobre a redução do LDL-C. Portanto, não há necessidade de ajustes de dose com base no peso corpóreo.

Uma análise farmacocinética da população de dados integrados a partir dos estudos clínicos de Evolocumabe não revelaram uma diferença na farmacocinética entre os pacientes sem insuficiência renal e pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Doses subcutâneas simples de 140 mg de Evolocumabe foram estudadas em seis pacientes com função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] ≥ 90 mL/min/1,73 m²), seis pacientes com insuficiência renal grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²), e seis pacientes com doença renal em estágio final (ESRD) recebendo hemodiálise. A exposição média à evolocumabe, conforme avaliado por Cmáx, foi considerada como sendo de aproximadamente 30% a 45% menor em pacientes com insuficiência renal grave e ESRD em comparação aos pacientes com função renal normal. O tmáx mediano foi semelhante em todos os grupos. A farmacodinâmica e a segurança de Evolocumabe em pacientes com insuficiência renal grave e ESRD foram semelhantes nos pacientes com função renal normal, e não houve diferenças clinicamente significativas na redução de LDL-C. Logo, nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal grave ou ESRD recebendo hemodiálise.

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Colesterol, Doença Cardiovascular, Hipercolesterolemia