Bula do Evrysdi

Evrysdi^® é indicado para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME).

A atrofia muscular espinhal é uma condição genética com a qual as pessoas podem nascer, causada pela falta de uma proteína chamada "sobrevivência do neurônio motor" (SMN) no corpo. A proteína SMN é necessária para que os nervos funcionem corretamente. Não ter quantidade suficiente de proteína SMN resulta na perda de neurônios motores, o que leva à fraqueza muscular e à perda de massa muscular. Atividades básicas como controle de cabeça e pescoço, sentar, engatinhar e caminhar podem ser afetadas. Os músculos usados para respirar e engolir também podem ser afetados.

Evrysdi^® funciona ajudando o corpo a produzir mais proteína SMN e a manter os níveis de proteína SMN mais elevados por todo o corpo com o uso contínuo. Isso reduz a perda de células nervosas e pode melhorar a força e a função muscular em uma ampla faixa de idades e tipos de AME.

Em bebês com AME, Evrysdi^® melhora a sobrevivência, preserva a capacidade de engolir, aumenta a probabilidade de alcançar marcos motores e reduz a necessidade de hospitalização e respiração suportada por ventilação. Em crianças (de bebês a adolescentes) e adultos, Evrysdi^® pode manter ou melhorar a função motora ao longo do tempo.

Não tome Evrysdi^® se você é alérgico a Evrysdi^® ou a qualquer um de seus componentes.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Verifique com seu médico se não tiver certeza.

Preparando e retirando seu volume de dose

Como selecionar a seringa oral correta a ser usada no volume de doses prescritas de Evrysdi^®

• Se o seu volume de dose diária prescrita de Evrysdi^® estiver entre 0,3 mL e 1 mL, use uma seringa oral de 1mL.
  
• Se o seu volume de dose diária prescrita de Evrysdi^® estiver entre 1 mL e 6 mL, use uma seringa oral de 6 mL (etiqueta cinza).
  
• Se o seu volume de dose diária prescrita de Evrysdi^® for 6,2 mL ou mais, use uma seringa oral de 12 mL (etiqueta marrom).
  

Pergunte ao seu médico sobre arredondar a sua dose diária ou do seu filho para a marca de seringa mais próxima.

Como preparar o seu volume de doses de Evrysdi^®

Etapa A1

• Remova a tampa empurrando-a para baixo e girando a tampa para a esquerda (sentido anti-horário).
  
• Não jogue fora a tampa.

Etapa A2

• Empurre o êmbolo da seringa até remover qualquer ar da seringa.
  

Etapa A3

• Mantendo o frasco na posição vertical, insira a ponta da seringa no adaptador do frasco.
  

Etapa A4

• Vire cuidadosamente o frasco de cabeça para baixo com a ponta da seringa inserida firmemente no adaptador do frasco.
  

Etapa A5

• Puxe lentamente o êmbolo para retirar o volume da dose prescrita de Evrysdi^®.
• A parte superior da tampa do êmbolo preto deve estar alinhada com a marcação de mL na seringa para o volume de dose diária prescrita.
  
• Após a retirada da dose correta, mantenha o êmbolo no lugar para impedir que ele se mova.

Etapa A6

• Continue segurando o êmbolo no lugar para impedir que ele se mova.
• Deixe a seringa para uso oral no adaptador do frasco e coloque o frasco na posição vertical. Coloque o frasco em uma superfície plana. Retire a seringa para uso oral do adaptador do frasco puxando com cuidado a seringa para cima.
  

Etapa A7

• Segure a seringa oral com a ponta apontando para cima.
• Verifique o medicamento na seringa para uso oral. Se houver grandes bolhas de ar na seringa para uso oral ou se você tiver retirado o volume de dose errado de Evrysdi^®, insira a ponta da seringa firmemente no adaptador do frasco. Empurre o êmbolo completamente para baixo, para que o medicamento volte ao frasco e repita as etapas A4 a A7.
  
• Tome ou administre Evrysdi^® imediatamente após ser introduzido na seringa para uso oral. Se não for tomado dentro de 5 minutos, descarte o conteúdo da seringa para uso oral e prepare uma nova dose.

Etapa A8

• Coloque a tampa de volta no frasco. Gire a tampa para a direita (sentido horário) para fechar bem o frasco. Não remova o adaptador do frasco.
  

Se estiver tomando o seu volume de dose de Evrysdi^® por via oral, siga as instruções em "Como tomar um volume de dose de Evrysdi^® por via oral".

Se estiver tomando o seu volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda de gastrostomia, siga as instruções em "Como administrar um volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda de gastrostomia".

Se estiver tomando seu volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda nasogástrica, siga as instruções em “Como administrar um volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda nasogástrica”.

As seringas orais de Evrysdi^® são projetadas especificamente para serem compatíveis com o sistema ENFit^®. Se o seu tubo de alimentação não for compatível com ENFit^®, pode ser necessário um conector de transição ENFit^® para conectar a seringa de Evrysdi^® a sonda de gastrostomia ou sonda nasogástrica.

Como tomar um volume de dose de Evrysdi^® por via oral

Sente-se na posição vertical ao tomar um volume de dose de Evrysdi^® por via oral.

Etapa B1

• Coloque a seringa oral na boca com a ponta ao longo de uma das bochechas.
• Empurre lentamente o êmbolo para baixo para administrar a dose completa de Evrysdi^®.
  
• Colocar Evrysdi^® na garganta ou muito rápido pode causar asfixia.

Etapa B2

• Verifique se nenhum medicamento foi deixado na seringa para uso oral.
  

Etapa B3

• Beba um pouco de água logo após tomar a dose prescrita de Evrysdi^®.
  
• Vá para o passo E para limpar a seringa.

Como administrar um volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda de gastrostomia

Se você estiver administrando Evrysdi^® através de uma sonda de gastrostomia, peça ao seu médico para lhe mostrar como inspecionar a sonda de gastrostomia antes de administrar Evrysdi^® .

Etapa C1

• Coloque a ponta da seringa para uso oral na sonda de gastrostomia. Empurre lentamente o êmbolo para baixo para administrar a dose completa de Evrysdi^®.
  

Etapa C2

• Verifique se nenhum medicamento foi deixado na seringa para uso oral.
  

Etapa C3

• Lave a sonda de gastrostomia com 10 a 20 mL de água logo após administrar a dose prescrita de Evrysdi^®.
  
• Vá para o passo E para limpar a seringa.

Como administrar um volume de dose de Evrysdi^® através de uma sonda nasogástrica

Se você estiver administrando Evrysdi^® através de uma sonda nasogástrica, peça ao seu médico para lhe mostrar como inspecionar a sonda nasogástrica antes de administrar Evrysdi^®.

Etapa D1

• Coloque a ponta da seringa para uso oral na sonda nasogástrica. Pressione lentamente o êmbolo até o fim para administrar a dose completa de Evrysdi^®.
  

Etapa D2

• Verifique se não existe nenhum medicamento na seringa para uso oral.
  

Etapa D3

• Lave a sonda nasogástrica com 10 a 20 mL de água logo após administrar a dose prescrita de Evrysdi^®.
  
• Vá para o passo E para limpar a seringa.

Como limpar a seringa oral após o uso

Etapa E1

• Retire o êmbolo da seringa para uso oral.
• Enxague bem o corpo da seringa para uso oral com água limpa.
  

Etapa E2

• Enxágue bem o êmbolo com água limpa.
  

Etapa E3

• Verifique se o corpo da seringa e o êmbolo estão limpos.
• Coloque o corpo da seringa e o êmbolo em uma superfície limpa em um local seguro para secar.
  
• Lave suas mãos.
• Depois de seco, volte a montar o êmbolo no corpo da seringa para uso oral e guarde a seringa junto com o seu medicamento.

O que devo saber sobre este medicamento?

Você deve receber Evrysdi^® do profissional de saúde como um líquido para administração oral que pode ser administrado por via oral ou através de uma sonda de alimentação. A solução líquida é preparada pelo profissional de saúde. Se o medicamento no frasco for um pó, não o use. Entre em contato com seu profissional de saúde para que haja a substituição.

O que Evrysdi^® contém e como Evrysdi^® se parece?

Cada frasco de Evrysdi^® contém 2,0 g de pó, sendo 60 mg de risdiplam. Quando constituído pelo profissional de saúde, o volume da solução oral amarelo esverdeada a amarelada e com sabor de morango é de 80 mL. Cada mL da solução oral constituída contém 0,75 mg de risdiplam.

Cada embalagem de Evrysdi^® contém:

• Um frasco de Evrysdi^® com adaptador e tampa;
• Duas seringas orais de 6 mL reutilizáveis de plástico (em sacos plásticos);
• Duas seringas orais de 12 mL reutilizáveis de plástico (em sacos plásticos);
• Uma bula para paciente, incluindo as informações do produto e instruções para uso (não demonstrada na figura).
  

Nota: a seringa oral de 1mL não está contida na embalagem de Evrysdi^®.

Informações importantes

• Peça ao seu profissional de saúde para lhe mostrar a seringa correta que você deve usar e como medir sua dose diária prescrita.
  • Sempre use as seringas orais reutilizáveis de 6 mL e 12 mL que são fornecidas na embalagem de Evrysdi^® para medir a dose diária prescrita. É importante que você use as seringas para uso oral fornecidas na embalagem para medir a dose de Evrysdi^® para você ou a para sua criança/filho(a), pois elas foram especialmente projetadas para proteger o medicamento da luz.
  • A seringa oral de 1 mL não está contida na embalagem de Evrysdi^®. Se precisar utilizar a seringa oral de 1 mL, é importante que a seringa atenda o seguinte critério: seringa de polipropileno ou policarbonato com ponta Luer-Lok™, com graduação de 0,01 mL.
• Consulte o item “Preparando e retirando seu volume de dose – Como selecionar a seringa oral correta a ser usada no volume de doses prescritas de Evrysdi^®” para verificar a seringa oral correta que você deve usar. Pergunte ao seu profissional de saúde se você tiver dúvidas sobre como selecionar a seringa oral correta ou se as seringas orais forem perdidas ou danificadas.
• Se o adaptador não estiver no frasco, não utilize Evrysdi^® e entre em contato com o seu profissional de saúde.
• Não use Evrysdi^® após a data “descartar a solução constituída após dia/mês/ano” indicada no rótulo do frasco. Pergunte ao seu profissional de saúde a data de “descartar a solução constituída após dia/mês/ano”, se não estiver escrita no rótulo do frasco.
• Não misture Evrysdi^® em alimentos ou líquidos.
• Não use Evrysdi^® se o frasco ou as seringas orais estiverem danificadas.
• Evite colocar Evrysdi^® na sua pele. Se Evrysdi^® entrar em contato com a pele, lave a área com sabão e água.
• Se derramar Evrysdi^® , seque a área com uma toalha de papel seca e depois limpe com sabão e água. Jogue a toalha de papel no lixo e lave bem as mãos com água e sabão.
• Se não houver Evrysdi^® suficiente no frasco para a dose prescrita, descarte o frasco com o restante de Evrysdi^® e as seringas orais utilizadas de acordo com os requerimentos locais. Use um novo frasco de Evrysdi^® para obter o volume da dose prescrita. Não misture Evrysdi^® do novo frasco com o que você está usando no momento.

Quanto devo tomar de Evrysdi^®

Adolescentes e adultos

• A dose diária de Evrysdi^® é de 5 mg (6,6 mL da solução oral de 0,75 mg/mL).

Bebês e crianças

• Seu médico determinará a dose diária de Evrysdi^® com base na idade e no peso do seu filho.

Você deve tomar sua dose diária conforme as instruções do seu médico.

Não altere a dose sem falar com o seu médico.

Se você não engolir a dose completa ou vomitar após tomar uma dose de Evrysdi^®, não tome uma dose extra. Em vez disso, basta tomar a próxima dose no horário habitual no dia seguinte.

Quando e como tomar

Evrysdi^® é um líquido e é referido como “solução” ou “medicamento” nesta bula.

Tome Evrysdi^® uma vez por dia aproximadamente no mesmo horário todos os dias. Isso irá ajudá-lo a lembrar quando tomar o seu medicamento.

Você pode tomar Evrysdi^® com ou sem alimentos.

Por quanto tempo tomar

O seu médico informará por quanto tempo você deverá tomar Evrysdi^®. Não interrompa o tratamento com Evrysdi^®, a menos que seu médico solicite.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se o atraso for de até 6 horas após o uso habitual de Evrysdi^® , tome a dose em falta assim que se lembrar.

Se já se passaram mais de 6 horas a partir do horário que você toma Evrysdi^® normalmente, pule essa dose e tome a próxima dose no horário habitual.

Não tome o dobro da dose para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O que devo dizer ao meu médico antes de tomar Evrysdi^®

Antes de tomar Evrysdi^®, informe seu médico sobre todas as suas condições médicas.

Se for mulher, informe o seu médico se:

• Está grávida ou planeja engravidar;
• Está amamentando ou planeja amamentar.

Se você é homem, informe ao seu médico se planeja doar esperma ou ter filhos.

O tratamento com Evrysdi^® pode prejudicar seu bebê em desenvolvimento no útero ou afetar a fertilidade masculina.

Gravidez, contracepção, amamentação e fertilidade masculina

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C.

• Evrysdi^® pode prejudicar seu bebê em desenvolvimento no útero. Se estiver grávida, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. O seu médico considerará o benefício de você tomar Evrysdi^® contra os riscos para o seu bebê.
• Antes de iniciar o tratamento com Evrysdi^®, seu médico poderá solicitar um teste de gravidez.
• Se você engravidar durante o tratamento com Evrysdi^®, informe imediatamente ao seu médico. Você e seu médico decidirão o que é melhor para você e seu bebê em desenvolvimento no útero.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Contracepção

Se você for mulher, não engravide:

• Durante o seu tratamento com Evrysdi^® e;
• Por pelo menos um mês depois de parar de tomar Evrysdi^®.

Converse com seu médico sobre métodos confiáveis de controle de natalidade que devem ser utilizados durante o tratamento e por um mês após a interrupção do tratamento.

Se você for homem

Se sua parceira tem potencial para engravidar, você precisa evitar a gravidez. Use métodos contraceptivos confiáveis (por exemplo preservativos):

• Durante o tratamento com Evrysdi^® e;
• Por pelo menos quatro meses após parar de tomar Evrysdi^®.

Converse com seu médico sobre métodos confiáveis de controle de natalidade que devem ser utilizados.

Amamentação

Não amamente enquanto estiver tomando este medicamento porque Evrysdi^® pode passar para o leite materno e, portanto, pode prejudicar seu bebê. Consulte seu médico se você deve parar de amamentar ou se deve parar de tomar Evrysdi^®.

Fertilidade masculina

Evrysdi^® pode afetar a fertilidade masculina. Não doe esperma durante o tratamento e por 4 meses após você parar de tomar Evrysdi^®. Para o seu planejamento familiar, consulte seu médico.

Abuso e dependência do medicamento

Evrysdi^® não tem potencial para causar abuso e dependência.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas

Evrysdi^® não tem influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Outras

Até o momento, não há informações de que Evrysdi^® (risdiplam) possa causar doping.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários; no entanto, eles não se manifestam em todas as pessoas.

Os possíveis efeitos colaterais de Evrysdi^® incluem:

• Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas): diarreia, erupção cutânea.
• Desconhecidos (frequência não pode ser estimada): inflamação dos pequenos vasos sanguíneos que afetam principalmente a pele (vasculite cutânea).

Se você tiver algum efeito colateral, converse com seu médico. Isso inclui quaisquer efeitos secundários possíveis não mencionados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para solução oral 0,75 mg/mL x 80 mL

Cada cartucho contém 1 frasco de vidro âmbar contendo 2,0 g de pó para solução oral, 2 seringas reutilizáveis de 6 mL, 2 seringas reutilizáveis de 12 mL e um adaptador.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 2,0 g de pó para solução oral contém:

60 mg de risdiplam.

Cada mL da solução constituída contém:

0,75 mg de risdiplam.

Excipientes: manitol, isomalte, aroma de morango (composto por maltodextrina de milho, amido de cera de milho modificado e ingredientes aromatizantes), ácido tartárico, benzoato de sódio, macrogol, sucralose, ácido ascórbico, edetato dissódico di-hidratado.

Se você tomar mais Evrysdi^® do que deveria, converse com um médico ou vá ao hospital imediatamente. Leve o medicamento (no cartucho) e esta bula consigo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, isso inclui medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, vitaminas ou suplementos de ervas. Mantenha uma lista deles para mostrar ao seu médico e farmacêutico quando você receber um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Risdiplam no tratamento de pacientes com AME de início na infância e AME de início tardio foi avaliada em 2 estudos clínicos pivotais, o Firefish e o Sunfish, e é suportada por dados adicionais do estudo Jewelfish. Os achados globais desses estudos embasam a eficácia de Risdiplam em pacientes com AME.

AME de início na infância^{1, 2}

O estudo BP39056 (Firefish) é um estudo aberto de 2 partes para investigar a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica (PD) de Risdiplam em pacientes sintomáticos com AME tipo 1 (todos os pacientes tinham doença geneticamente confirmada com 2 cópias do gene SMN2). A parte 1 do Firefish foi projetada como a parte do estudo para determinação da dose. A parte 2 confirmatória do estudo Firefish avaliou a eficácia de Risdiplam na dose terapêutica selecionada com base nos resultados da parte 1. Os pacientes da parte 1 não participaram da parte 2.

Nas partes 1 e 2, o principal desfecho de eficácia foi a capacidade de se sentar sem apoio por ao menos 5 segundos, conforme medido pelo item 22 das escalas de desenvolvimento infantil de Bayley – terceira edição (Bayley III Scales of Infant and Toddler Development – BSID-III), escala da função motora grossa, após tratamento de 12 meses com Risdiplam .

Firefish – parte 2

Na parte 2 do Firefish, foram incluídos 41 pacientes com AME tipo 1. A mediana de idade de início dos sinais e sintomas clínicos da AME tipo 1 foi de 1,5 meses (faixa de 1,0 – 3,0 meses), 54% eram mulheres, 54% eram caucasianos e 34% eram asiáticos. A idade mediana na inclusão foi de 5,3 meses (faixa de 2,2 – 6,9 meses) e o tempo mediano entre o início dos sintomas e a primeira dose foi de 3,4 meses (faixa de 1,0 – 6,0 meses). No início do estudo, a pontuação mediana de CHOP-INTEND foi de 22,0 pontos (faixa de 8,0 – 37,0) e a pontuação mediana de HINE-2 foi de 1,0 ponto (faixa de 0,0 – 5,0).

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com a capacidade de sentar sem apoio por ao menos 5 segundos após 12 meses de tratamento (escala da função motora grossa BSID-III, item 22). Os desfechos de eficácia dos pacientes tratados com Risdiplam foram comparados a coortes semelhantes de história natural de pacientes não tratados com AME de início na infância (definido como critérios de desempenho), conforme mostrado na tabela 1.

Tabela 1. Resumo dos resultados principais de eficácia no mês 12 (Firefish parte 2)

Desfechos de eficácia	Proporção de pacientes N41 (IC 90%)
Marcos motores e função motora
BSID-III: sentar sem apoio por ao menos 5 segundos	29,3% (17,8%; 43,1%) <0,0001
Valor de p com base no critério de performance de 5%a
CHOP-INTEND: escore de 40 ou mais	56,1% (42,1%; 69,4%) <0,0001
Valor de p com base no critério de performance de 17%a
CHOP-INTEND: aumento de ≥4 pontos em relação à linha de base	90,2% (79,1%; 96,6%) <0,0001
Valor de p com base no critério de performance de 17%a
HINE-2: responsivos a marcos motoresb	78,0% (64,8%; 88,0%) <0,0001
Valor de p com base no critério de performance de 12%a
Sobrevida e sobrevida livre de evento
Sobrevida livre de eventoc	85,4% (73,4%; 92,2%) <0,0001
Valor de p com base no critério de performance de 42%a
Vivos	92,7% (82,2%; 97,1%) 0,0005
Valor de p com base no critério de performance de 60%a
Deglutição e alimentação
Capacidade de deglutir	87,8% (76,1%; 95,1%)
Capacidade de se alimentar por via orald	82,9% (70,3%; 91,7%)
Uso de recursos de saúde
Sem hospitalizaçõese	48,8% (35,1%; 62,6%)

Abreviações:
CHOP-INTEND=Teste Infantil de Doenças Neuromusculares do Hospital Infantil da Filadélfia; HINE-2=Módulo 2 do Exame Neurológico Infantil de Hammersmith.
^a Valores de p para sobrevida e sobrevida livre de eventos são baseados em um teste Z; os valores de p para todos os outros parâmetros (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) são baseados em um teste binomial exato. Proporções de sobrevida foram estimadas usando a metodologia de Kaplan-Meier.
^b De acordo com HINE-2: aumento de ≥ 2 pontos [ou pontuação máxima] na capacidade de chutar, OU aumento de ≥ 1 ponto nos marcos motores de controle da cabeça, rolar, sentar, engatinhar, ficar em pé ou andar, E melhora em mais categorias de marcos motores do que a piora são definidos como uma resposta para esta análise.
^c Um evento está atingindo o desfecho final de ventilação permanente definido como traqueostomia ou ≥ 16 horas de ventilação não invasiva por dia ou intubação por > 21 dias consecutivos na ausência ou após a resolução de um evento agudo reversível. Três pacientes atingiram o desfecho de ventilação permanente antes do mês 12. Todos os 3 pacientes alcançaram um aumento de pelo menos 4 pontos em seu escore CHOP-INTEND em relação à linha de base.
^d Inclui pacientes que foram alimentados exclusivamente por via oral (28 pacientes no total) e aqueles que foram alimentados por via oral em combinação com um tubo de alimentação (6 pacientes no total) no mês 12.
^e As hospitalizações incluem todas as internações hospitalares que duraram pelo menos dois dias.

Após 12 meses de tratamento com Risdiplam , 29% (12/41) dos pacientes atingiram os critérios para sentar sem apoio (BSID-III, item 22), 93% (38/41) dos pacientes estavam vivos e 85% (35/41) dos pacientes estavam vivos e livre de eventos (sem ventilação permanente), conforme demonstrado na Figura 1. Esses resultados indicam um desvio clinicamente significativo da história natural da AME com início na infância não tratada. Pacientes não tratados com AME de início na infância nunca seriam capazes de se sentar sem apoio e apenas 25% sobreviveriam sem ventilação permanente além dos 14 meses de idade.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de eventos (Firefish parte 1 e parte 2)

+ Censurado: um paciente na parte 2 foi censurado porque compareceu à visita do 12º mês mais cedo.

A maioria dos pacientes atingiu uma resposta nas categorias de marcos motores de HINE-2, incluindo algum nível de controle da cabeça (76%, 31/41), sentar (61%, 25/41), rolar (56%, 23/41) e ficar em pé (22%, 9/41). A melhoria da função motora também foi observada conforme medido pelo escore CHOP-INTEND total, conforme demonstrado na Figura 2.

Figura 2. Alteração média no escore de CHOP-INTEND total em relação à linha de base (Firefish parte 2)

Firefish – parte 1

A eficácia de Risdiplam em pacientes com AME tipo 1 também é suportada pelos resultados da parte 1 do estudo Firefish. Para os 21 pacientes da parte 1, as características na linha de base foram consistentes com pacientes sintomáticos com AME do tipo 1. A idade mediana na inclusão foi de 6,7 meses (faixa de 3,3 – 6,9 meses) e o tempo médio entre o início dos sintomas e a primeira dose foi de 4,0 meses (faixa de 2,0 – 5,8 meses). Um total de 17 pacientes receberam a dose terapêutica (dose selecionada para a parte 2) durante os primeiros 12 meses de tratamento. Após 12 meses de tratamento, 41% (7/17) dos pacientes conseguiam sentar-se independentemente por ao menos 5 segundos (BSID-III, item 22). Após 18 meses de tratamento, 88% (15/17) dos pacientes estavam vivos e livres de eventos (sem ventilação permanente), conforme demonstrado na Figura 1. Esses resultados na sobrevida e no desenvolvimento do marco motor foram consistentes com o Firefish parte 2.

AME de início tardio^{2, 3, 4, 5}

O BP39055 (Sunfish), é um estudo clínico de 2 partes, multicêntrico, para investigar a eficácia, segurança, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de Risdiplam em pacientes com AME tipo 2 ou tipo 3 entre 2 e 25 anos de idade. A parte 1 compreendeu uma análise de determinação da dose, enquanto a parte 2 foi a porção confirmatória, randomizada, duplo-cega e controlada por placebo. Os pacientes da parte 1 não foram incluídos na parte 2.

O desfecho primário foi a alteração na escala de medida da função motora 32 (Motor Function Measure – MFM32) no mês 12 em relação à linha de base. A MFM32 avalia uma ampla variedade de funções motoras em uma ampla gama de pacientes com AME. O escore total da MFM32 é expresso em percentual (faixa de 0 – 100) do escore máximo possível, com as pontuações mais altas indicando maior função motora. A MFM32 avalia habilidades motoras que se relacionam a funções cotidianas importantes. Pequenas mudanças na função motora podem resultar em ganho ou perda significativa de funções da vida cotidiana.

Sunfish – parte 2

A parte 2 é porção randomizada, duplo-cega e controlada por placebo do estudo Sunfish, que incluiu 180 pacientes não-deambuladores com AME tipo 2 (71%) ou tipo 3 (29%). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber Risdiplam na dose terapêutica ou placebo. A randomização foi estratificada por faixa etária (2 a 5 anos, 6 a 11 anos, 12 a 17 anos, 18 a 25 anos).

A idade mediana dos pacientes no início do tratamento foi de 9,0 anos (faixa de 2 – 25 anos), o tempo mediano entre o início dos sintomas iniciais da AME e o primeiro tratamento foi de 102,6 (1 – 275) meses. Dos 180 pacientes incluídos no estudo, 51% eram do sexo feminino, 67% eram caucasianos e 19% eram asiáticos. No início do estudo, 67% dos pacientes tinham escoliose (32% deles com escoliose grave). Os pacientes tiveram um escore MFM32 médio na linha de base de 46,1 e RULM de 20,1. As características demográficas gerais na linha de base foram bem equilibradas entre os grupos com Risdiplam e placebo, com exceção de um desequilíbrio de pacientes com escoliose (63,3% dos pacientes no braço Risdiplam e 73,3% dos pacientes no braço placebo).

A análise primária da parte 2 do Sunfish mostrou uma diferença clínica e estatisticamente significativa na alteração da pontuação total do MFM32 no mês 12 em comparação com a linha de base entre os pacientes tratados com Risdiplam e placebo. Os resultados da análise primária e dos principais objetivos secundários são mostrados na tabela 2 e nas figuras 3 e 4.

Tabela 2. Resumo da eficácia de Risdiplam em pacientes com AME de início tardio no mês 12 de tratamento (Sunfish parte 2)

Desfecho	Risdiplam (N = 120)	Placebo (N = 60)
Desfecho primário
Desfecho primário: Alteração no escore MFM32 total no mês 12 em comparação com a linha de base, média dos mínimos quadrados (IC 95%)1,2,3	1,36 (0,61; 2,11)	-0,19 (-1,22; 0,84)
Diferença em relação à estimativa do placebo (IC 95%)1	1,55 (0,30; 2,81)
Valor de p	0,0156
Desfechos secundários
Proporção de pacientes com alteração de 3 ou mais pontos no escore MFM32 total no mês 12 em comparação com a linha de base (IC 95%)2,3	38,3% (28,9; 47,6)	23,7% (12,0; 35,4)
Razão de chances (odds ratio) da resposta geral (IC 95%)	2,35 (1,01; 5,44)
Valor de p ajustado4 (não ajustado)5	0,0469 (0,0469)
Alteração no escore RULM no mês 12 em comparação com a linha de base, média dos mínimos quadrados (IC 95%)1, 6	1,61 (1,00; 2,22)	0,02 (-0,83; 0,87)
Diferença em relação à estimativa do placebo (IC 95%)	1,59 (0,55; 2,62)
Valor de p ajustado4 (não ajustado)1	0,0469 (0,0028)

LS = least squares (mínimos quadrados).
¹ Com base na regra de dados ausentes para MFM32, 6 pacientes foram excluídos da análise (Risdiplam n = 115; controle de placebo n = 59).
² Dados analisados usando um modelo misto de medida repetida com pontuação total da linha de base, tratamento, visita, faixa etária, tratamento por visita e linha de base por visita.
³ Dados analisados por meio de regressão logística com o escore total da linha de base, tratamento e faixa etária.
⁴ O valor de p ajustado foi obtido para os desfechos incluídos no teste hierárquico e foi derivado com base em todos os valores de p dos desfechos na ordem de hierarquia até o desfecho atual. O valor de p não ajustado foi testado ao nível de significância de 5%.
⁵ Com base na regra de dados ausentes para RULM, três pacientes foram excluídos da análise (n = 119 com Risdiplam ; n = 58 com controle placebo).

Em comparação ao placebo, os pacientes tratados com Risdiplam demonstraram melhora significativa na função motora avaliada por MFM32 (diferença média de 1,55 ponto; p = 0,0156) após 12 meses de tratamento. Os pacientes com 2 – 5 anos de idade tratados com Risdiplam demonstraram a maior melhora no MFM32 em comparação ao controle placebo (aumento ≥ 3 pontos: 78,1% vs. 52,9%). Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos tratados com Risdiplam alcançaram estabilização da doença (alteração ≥ 0 ponto(s) do escore MFM32 total em relação à linha de base: 57,1% vs. 37,5%). Observou-se melhora consistente no MFM32 em relação à linha de base em pacientes com AME tipo 2 e 3 (1,54 pontos [IC 95%: 0,06; 3,02]; 1,49 pontos [IC 95%: -0,94; 3,93], respectivamente) tratados com Risdiplam em comparação com o placebo.

O estudo também atingiu um desfecho secundário independente da função motora, o RULM. Nessa escala foi observada melhora estatística e clinicamente significativa na função motora após 12 meses de tratamento em comparação à linha de base. Os pacientes de 2 – 5 anos de idade tratados com Risdiplam demonstraram a maior melhora no RULM (3,41 pontos [IC 95%: 1,55; 5,26]) e também foi observada melhora nos pacientes com idade ≥18 anos (1,74 pontos [IC 95%: -1,06; 4,53]).

Figura 3. Alteração média na pontuação total do MFM32 ao longo de 12 meses em relação à linha de base na parte 2 do Sunfish^1,2

¹ Diferença média dos mínimos quadrados (MMQ) para a alteração do escore MFM32 em relação à linha de base [IC 95%].
² O escore MFM32 foi avaliado em 17, 35 e 52 semanas (ou seja, aproximadamente a cada 4 meses).

Figura 4. Alteração média na pontuação total do RULM ao longo de 12 meses em relação à linha de base na parte 2 do Sunfish^1,2

¹ Diferença média dos mínimos quadrados (MMQ) para a alteração do escore RULM em relação à linha de base [IC 95%].

Sunfish – parte 1

A eficácia da Risdiplam em pacientes com AME de início tardio também foi suportada pelos resultados da parte 1 do Sunfish que determina a dose do estudo. Na parte 1, 51 pacientes com AME tipos 2 e 3 (incluindo 7 pacientes ambulantes) entre 2 e 25 anos de idade foram incluídos. Após 1 ano de tratamento com a dose terapêutica (a dose selecionada para a parte 2), houve uma melhora clinicamente significativa na função motora medida por MFM32 com uma mudança média em relação à linha de base de 2,7 pontos (IC 95%: 1,5; 3,8). A melhora em MFM32 foi mantida até 2 anos sob o tratamento com Risdiplam (alteração média de 2,7 pontos [IC 95%: 1,2; 4,2]).

Em uma análise exploratória, a função motora avaliada por MFM foi comparada entre a parte 1 do Sunfish e uma coorte de história natural (ponderada com base nos principais fatores prognósticos). A mudança em relação à linha de base de MFM total após 1 ano e 2 anos foi maior em pacientes que receberam Risdiplam em comparação com a coorte de história natural (após 1 ano: diferença de 2,7 pontos e p <0,0001; após dois anos: diferença de 4,0 pontos e p <0,0001). A coorte de história natural apresentou um declínio na função motora conforme esperado com base na progressão natural da AME (após 1 ano: -0,6 de alteração média; após 2 anos: -2,0 de alteração média).

Uso em pacientes com AME previamente tratados^6,7

O BP39054 (Jewelfish) é um estudo aberto de braço único, para investigar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de Risdiplam em pacientes com AME de início na infância e de início tardio com idade entre 6 meses a 60 anos, que receberam tratamento farmacológico anterior para AME (incluindo nusinersena e onasemnogeno abeparvoveque). Dos 174 pacientes incluídos, 76 pacientes foram tratados anteriormente com nusinersena (9 pacientes com AME tipo 1, 43 com AME tipo 2 e 24 com AME tipo 3) e 14 pacientes foram tratados anteriormente com onasemnogeno abeparvoveque (4 pacientes com AME tipo 1 e 10 com AME tipo 2). Pacientes tiveram, em média, um aumento superior a 2 vezes nos níveis da proteína SMN no sangue em comparação ao período basal após 4 semanas de tratamento com Risdiplam .

Referências bibliográficas:

1 - Primary CSR Study BP39056 (Firefish): A two part seamless, open-label, multicenter study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of Risdiplam in infants with type 1 Spinal Muscular Atrophy. Report No. 1100385. April 2020.
2 - Risdiplam CTD Module 2, section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. August 2019.
3 - Interim Clinical Study Report, Study BP39055 (Sunfish): A two-part seamless, multi-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of RO7034067 in Type 2 and 3 spinal muscular atrophy patients. Report No. 1088216. July 2019.
4 - Risdiplam CTD. Module 2, section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. August 2019.
5 - Primary CSR Study BP39055, (Sunfish): A two-part seamless, multicenter randomized, placebo-controlled, double-blind study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of ro7034067 in type 2 and 3 Spinal Muscular Atrophy Patients. Report No. 1099250, Feb 2020.
6 - Interim Clinical Study Report, Study BP39054 (Jewelfish): Open-Label Study to Investigate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of RO7034067 in Adult and Pediatric Patients With Spinal Muscular Atrophy. July 2019.
7 - Interim CSR BP39054 (Jewelfish): An open-label study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of RO7034067 in adult and pediatric patients with spinal muscular atrophy. Report No. 1100549. June, 2020.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Risdiplam é um modificador do splicing (maturação) do pré-mRNA de sobrevivência do neurônio motor 2 (SMN2) desenvolvido para tratar a AME causada por mutações no gene SMN1 presente no cromossomo 5q que levam à deficiência na síntese da proteína SMN. A deficiência na proteína SMN funcional é o mecanismo fisiopatológico de todos os tipos de AME. Risdiplam corrige o splicing de SMN2 para deslocar o equilíbrio da exclusão do éxon 7 para a inclusão desse éxon no mRNA transcrito, promovendo um aumento na produção da proteína SMN funcional e estável. Assim, Risdiplam trata a AME aumentando e mantendo os níveis funcionais da proteína SMN.

Risdiplam se distribui de modo uniforme em todas as partes do corpo, incluindo o sistema nervoso central (SNC), atravessando a barreira hematoencefálica e levando, assim, ao aumento da proteína SMN no SNC e em todo o corpo. As concentrações de Risdiplam no plasma e da proteína SMN no sangue refletem sua distribuição e seus efeitos farmacodinâmicos em tecidos como o cerebral e o muscular.

Em todos os estudos clínicos, Risdiplam levou a um aumento consistente e persistente na proteína SMN, com uma alteração mediana superior a 2 vezes em relação ao período basal até 4 semanas do início do tratamento, medida no sangue. Esse aumento no nível de proteína SMN foi sustentado ao longo do período de tratamento de até 2 anos para pacientes com AME de início na infância e pacientes com AME de início tardio.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos de Risdiplam foram caracterizados em indivíduos adultos saudáveis e em pacientes com AME.

Após a administração de Risdiplam como solução oral, a farmacocinética de Risdiplam foi aproximadamente linear entre 0,6 e 18 mg. A melhor descrição da farmacocinética (PK) de Risdiplam foi feita por um modelo de farmacocinética populacional com absorção tricompartimental de trânsitos, distribuição bicompartimental e eliminação de primeira ordem. Verificou-se que o peso corporal e a idade têm um efeito significativo na farmacocinética.

A exposição estimada (ASC_0-24h média) para pacientes com AME de início na infância (idade de 2 a 7 meses no momento da inclusão) na dose terapêutica de 0,2 mg/kg uma vez ao dia foi de 1930 ng.h/mL. A exposição estimada para pacientes com AME de início tardio (idade de 2 a 25 anos no momento da inclusão) no estudo Sunfish (parte 2) na dose terapêutica foi de 2070 ng.h/mL (0,25 mg/kg uma vez ao dia para pacientes com peso corporal < 20kg) e 1680 ng.h/mL (5 mg uma vez ao dia para pacientes com peso corporal ≥ 20 kg). A concentração máxima observada (C_máx média) foi 194 ng/mL a 0,2 mg/kg no Firefish e 120 ng/mL no Sunfish parte 2.

Absorção

Risdiplam foi rapidamente absorvido em jejum, com t_máx plasmático variando de 1 a 4 horas após a administração oral. A ingestão de alimento (café da manhã com alto teor de gorduras e calorias) não teve efeito relevante na exposição de Risdiplam.

Distribuição

As estimativas de parâmetros farmacocinéticos populacionais foram de 98 L para o volume de distribuição central aparente, 93 L para o volume periférico e 0,68 L/hora para depuração intercompartimental.

Risdiplam se liga predominantemente à albumina sérica, sem nenhuma ligação a alfa-1-glicoproteína ácida, com uma fração livre de 11%.

Metabolismo

Risdiplam é metabolizado principalmente por flavina monooxigenase 1 e 3 (FMO1 e FMO3) e também pelas CYPs 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7.

A administração concomitante de 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia, um forte inibidor de CYP3A, com uma dose oral única de 6 mg de Risdiplam não mostrou efeito clinicamente relevante na PK de Risdiplam (aumento de 11% na ASC, redução de 9% na C_máx).

Eliminação

As análises de PK populacional estimaram uma depuração aparente (Cl/F) de 2,6 L/h para Risdiplam.

A meia-vida efetiva de Risdiplam foi de aproximadamente 50 horas em pacientes com AME.

Risdiplam não é um substrato da proteína humana tipo 1 de resistência a múltiplos medicamentos (MDR1).

Aproximadamente 53% da dose (14% de Risdiplam inalterado) foram excretados nas fezes e 28% na urina (8% de Risdiplam inalterado). O fármaco original foi o principal componente encontrado no plasma, totalizando 83% do material relacionado ao fármaco na circulação. O metabólito farmacologicamente inativo M1 foi identificado como o principal metabólito circulante.

Farmacocinética em populações especiais

População pediátrica

O peso corporal e a idade foram identificados como covariáveis na análise de PK populacional. Desse modo, a dose é ajustada com base na idade (abaixo e acima de 2 anos) e peso corporal (até 20 kg) para obter uma exposição semelhante entre as faixas de idade e peso corporal. Não há dados disponíveis em pacientes com menos de 2 meses de idade.

População geriátrica

Não foram realizados estudos específicos para investigar a farmacocinética de Risdiplam em pacientes com AME acima de 60 anos de idade. Pacientes com AME até 60 anos de idade foram incluídos no estudo Jewelfish. Indivíduos sem AME até 69 anos de idade foram incluídos em estudos clínicos de PK, o que indica que nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes até 69 anos de idade.

Insuficiência renal

Nenhum estudo foi realizado para investigar a farmacocinética de Risdiplam em pacientes com insuficiência renal. A eliminação de Risdiplam como composto inalterado via excreção renal é insignificante (8%).

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve e moderada não teve impacto na farmacocinética de Risdiplam. Após a administração de 5 mg de Risdiplam, as taxas médias para C_máx e ASC foram de 0,95 e 0,80 em indivíduos com insuficiência hepática leve (n = 8) e 1,20 e 1,08 em indivíduos com insuficiência hepática moderada (n = 8) em comparação com controles saudáveis compatíveis (n = 10). A segurança e a farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudadas.

Etnia

A farmacocinética de Risdiplam não é diferente em indivíduos japoneses e caucasianos.

Segurança não clínica

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade realizado com Risdiplam em camundongos rasH2 transgênicos não forneceu nenhuma evidência de potencial tumorigênico de Risdiplam com animais expostos até 7 vezes a exposição em humanos na dose terapêutica.

Genotoxicidade

Risdiplam não é mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana. Em células de mamíferos in vitro e na medula óssea de ratos, Risdiplam aumenta a frequência de células micronucleadas. A indução de micronúcleo na medula óssea foi observada em diversos estudos de toxicidade em ratos (animais adultos e jovens). O nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) entre os estudos está associado a uma exposição de aproximadamente 1,5 vezes a exposição em humanos na dose terapêutica. Dados indicaram que esse efeito é indireto e secundário a uma interferência de Risdiplam no ciclo celular de células de divisão. Esses efeitos também se manifestam em outros tecidos com elevada regeneração celular, com alterações na pele, trato gastrointestinal (GI), células germinativas masculinas, na toxicidade embrionária e na medula óssea. Risdiplam não possui potencial para danificar o DNA diretamente.

Comprometimento da fertilidade

O tratamento com Risdiplam foi associado a uma suspensão das células germinativas masculinas em ratos e macacos. Esses efeitos levaram a uma degeneração de espermatócitos, degeneração/ necrose do epitélio seminífero e oligo/aspermia no epidídimo. Além disso, foram observadas reduções nas concentrações de esperma e na motilidade de espermatozoides, associadas a um aumento no número de anormalidades na morfologia dos espermatozoides. Em ratos jovens, os efeitos foram observados nos níveis de exposição atingidos na dose terapêutica de Risdiplam nos pacientes. No entanto, não houve comprometimento da fertilidade masculina observado em um estudo respectivo em ratos. Os efeitos de Risdiplam nos espermatozoides provavelmente estão relacionados a uma interferência de Risdiplam no ciclo celular das células de divisão, sendo específicos do estágio e reversíveis. Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores femininos em ratos e macacos após o tratamento com Risdiplam.

Toxicidade reprodutiva

Em estudos em ratas prenhes tratadas com Risdiplam, a toxicidade embriofetal com peso mais baixo do feto e atraso de desenvolvimento foram evidentes. O NOAEL para este efeito foi aproximadamente duas vezes acima dos níveis de exposição alcançados na dose terapêutica de Risdiplam nos pacientes. Em estudos com coelhas prenhes, efeitos dismorfogênicos foram observados a exposições também associadas à toxicidade materna. Tais efeitos consistiram em quatro fetos (4%) de 4 ninhadas (22%) com hidrocefalia. O NOAEL foi de aproximadamente quatro vezes os níveis de exposição alcançados na dose terapêutica de Risdiplam nos pacientes.

Em um estudo pré e pós-natal em ratas tratadas diariamente com Risdiplam, observou-se que Risdiplam causou um leve prolongamento do tempo de gestação. Nenhum efeito adverso foi registrado na sobrevida, crescimento, desempenho funcional (comportamental ou reprodutivo) dos filhotes. Não houve efeitos nas células germinativas femininas, conforme avaliado por contagens do folículo primordial e por histopatologia ovariana.

Estudos em ratas prenhes e lactantes mostraram que Risdiplam atravessa a barreira placentária e é excretado no leite.

Outros

Efeito na estrutura da retina

O tratamento crônico de macacos com Risdiplam produziu evidências de efeito na retina em termos de degeneração de fotorreceptores a partir da periferia da retina. Mediante a interrupção do tratamento, os efeitos na retinografia foram parcialmente reversíveis, mas a degeneração de fotorreceptores não se reverteu. Os efeitos foram monitorados por tomografia de coerência óptica (OCT) e na eletrorretinografia (ERG). Alguns dados experimentais indicam que o efeito pode ser causado por um comprometimento da reciclagem dos fotorreceptores no epitélio pigmentar da retina. O efeito tem um NOAEL evidente na dose clínica utilizada para Risdiplam. Os efeitos foram observados com exposições superiores a 2 vezes a exposição em humanos na dose terapêutica. Nenhum achado semelhante foi observado em ratos albinos ou pigmentados que receberam Risdiplam de forma crônica a exposições que excederam às exposições em macacos. Esses achados não foram observados em estudos clínicos em pacientes com AME com monitoramento oftalmológico regular (incluindo OCT de domínio espectral [SD OTC] e avaliação da função visual).

Efeito nos tecidos epiteliais

Os efeitos na histologia da pele, laringe e pálpebra e no trato gastrointestinal (GI) foram evidentes em ratos e macacos tratados com Risdiplam. As alterações começaram a ser notadas em doses elevadas no tratamento de 2 semanas ou mais. Com o tratamento crônico por 39 semanas em macacos, o NOAEL ocorreu a uma exposição superior a 2 vezes a exposição média em humanos na dose terapêutica. Os efeitos no tecido epitelial cutâneo observados em estudos em animais não foram observados em estudos clínicos em pacientes com AME.

Efeito nos parâmetros hematológicos

No teste de micronúcleo em medula óssea após exposição aguda em ratos, uma redução de mais de 50% na proporção de eritrócitos policromáticos (jovens) para normocromáticos (adultos), indicativa de toxicidade substancial na medula óssea, foi observada no nível de dose alta a uma exposição superior a 15 vezes a exposição média em humanos na dose terapêutica. Com o tratamento de ratos por 4 semanas, tais efeitos não foram observados até a dose mais alta a uma exposição de aproximadamente 7 vezes a exposição média em humanos na dose terapêutica, embora mortes e sacrifícios prematuros provavelmente com base nos efeitos hematológicos tenham sido observados com o tratamento crônico de ratos durante 26 semanas na mesma exposição. O NOAEL para efeitos hematológicos em ratos tratados por 26 semanas foi atingido em aproximadamente 3,5 vezes acima da exposição alcançada em humanos na dose terapêutica. A indução de micronúcleos na medula óssea foi observada em diversos estudos de toxicidade em ratos (animais adultos e jovens), com uma exposição no NOAEL de aproximadamente 1,5 vez a exposição média em humanos na dose terapêutica. Os parâmetros hematológicos permaneceram inalterados durante o tratamento com Risdiplam nos estudos clínicos em pacientes com AME.

Estudos em animais jovens

A toxicidade de Risdiplam foi estudada com a administração crônica em ratos e macacos, incluindo estudos em animais jovens. Os estudos em animais jovens não indicaram efeito específico do tratamento com Risdiplam nos sistemas de órgãos em desenvolvimento. Em relação à toxicidade observada após o tratamento com Risdiplam em vários sistemas de órgãos com alta regeneração celular (pele, trato GI, medula óssea), os estudos em animais não indicaram nenhuma diferença na sensibilidade entre animais jovens, adolescentes ou adultos.

Após preparo, manter a solução oral sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) por 64 dias. Não congele.

• A solução oral pode ser usada por 64 dias após a constituição pelo profissional de saúde. Descarte o medicamento após a data indicada em “descartar a solução constituída após dia/mês/ano” escrita no rótulo do frasco.
• Armazene a solução oral no refrigerador de 2 °C a 8 °C. Não congele.
• Mantenha a solução oral no frasco âmbar original para proteger da luz.
• Mantenha o frasco da solução oral na posição vertical e com a tampa bem fechada.
• Depois de transferir a solução oral do frasco para a seringa oral, use Evrysdi^® imediatamente. Se não for tomado dentro de 5 minutos, descarte o conteúdo da seringa para uso oral e prepare uma nova dose. Não guarde a solução Evrysdi^® na seringa.
• Lave as seringas de acordo com as instruções após o uso. Não jogue as seringas fora.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Quando constituído pelo profissional de saúde, Evrysdi^® é uma solução oral amarelo esverdeada a amarelada.

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O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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