Bula do Fabhalta

Fabhalta^® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com uma doença chamada hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).

Fabhalta^® contém a substância ativa iptacopana, que pertence a um grupo de medicamentos denominados inibidores do complemento. Iptacopana foi desenvolvido para ter como alvo a proteína Fator B, que faz parte do sistema de defesa do organismo denominado “sistema complemento”. Fabhalta^® impede que o sistema imunológico do seu corpo destrua globulos vermelhos.

Em pacientes com HPN, o sistema complemento é hiperativo e ataca os globulos vermelhos, o que pode levar a baixa contagem sanguínea (anemia), cansaço, limitação na execução de atividades, dificuldade de funcionamento, dor, dor no estômago (abdômen), urina escura, falta de ar, dificuldade para engolir, disfunção erétil e coágulos sanguíneos. Ao ligar-se à proteína Fator B, Fabhalta^® impede que o sistema complemento ataque os glóbulos vermelhos, controlando assim os sintomas da doença. Este medicamento demonstrou aumentar o número de glóbulos vermelhos (reduzir a anemia) e controlar a HPN.

Caso você tenha dúvidas sobre como o Fabhalta^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Siga atentamente todas as instruções do seu médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Não tome Fabhalta^®:

• Caso você seja alérgico (hipersensível) a iptacopana ou a quaisquer outros componentes do Fabhalta^®.
• Caso você acredite ser alérgico, peça orientação ao seu médico. 
• Se você não for vacinado contra Neisseria meningitidis (meningite) e Streptococcus pneumoniae (pneumonia), a menos que o profissional de saúde decida que é necessário tratamento urgente com Fabhalta^®. 
• Se você tiver uma infecção grave causada por bactérias encapsuladas, incluindo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae tipo B, antes de iniciar o tratamento com Fabhalta^®. Se qualquer um desses se aplicar a você, não tome Fabhalta^® e informe seu médico.

Tomar a cápsula de Fabhalta^® com um copo de água.

Sempre tome este medicamento da forma que seu médico prescreveu a você. Consulte seu médico ou farmacêutico se estiver em dúvida.

Não exceda a dose prescrita.

Pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com este medicamento, seu médico irá revisar seus registros médicos e poderá administrar uma ou mais vacinas contra certas infeções bacterianas. Se você não puder ser vacinado pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com Fabhalta^®, seu médico irá prescrever antibióticos para você usar até 2 semanas após ter sido vacinado para reduzir o risco de infecções.

Qual a dose de Fabhalta^® tomar

A dose recomendada é de 200 mg duas vezes ao dia.

Quando tomar Fabhalta^®

Idealmente, uma vez pela manhã e uma vez à noite. Tomar Fabhalta^® no mesmo horário todos os dias irá ajudar a lembrar-se de quando tomar seu medicamento.

É importante que você tome Fabhalta® de acordo com o cronograma, exatamente como indicado pelo médico, para diminuir a possibilidade de destruição dos glóbulos vermelhos devido à HPN.

Troca de outros medicamentos de HPN para Fabhalta^®

Se você estiver fazendo a troca de um medicamento chamado eculizumabe, deve começar a tomar Fabhalta^® no máximo uma semana após a última dose de eculizumabe.

Se você estiver fazendo a troca de um medicamento chamado ravulizumabe, deve começar a tomar Fabhalta^® no máximo 6 semanas após a última dose de ravulizumabe.

Se você estiver fazendo a troca de qualquer outro medicamento, pergunte ao seu médico quando começar a tomar Fabhalta^®.

Por quanto tempo tomar Fabhalta^®

A HPN é uma condição permanente, e é esperado o uso de Fabhalta^® por um longo período. Seu médico monitorará regularmente sua condição para verificar se o tratamento está apresentando o efeito desejado.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo precisará tomar Fabhalta^®, converse com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer uma ou mais doses, tome uma dose de Fabhalta^® assim que se lembrar (mesmo que seja pouco antes da próxima dose programada), depois tome a próxima dose no horário habitual.

Se parar de tomar Fabhalta^®

Interromper o tratamento com Fabhalta^® pode agravar sua condição. Não interrompa Fabhalta^® sem primeiro conversar com seu médico.

Se seu médico decidir interromper o tratamento com este medicamento, ele o monitorará rigorosamente por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento quanto a sinais de destruição dos glóbulos vermelhos (hemólise) devido à HPN. Seu médico pode prescrever um medicamento diferente para HPN ou reiniciar o tratamento com o Fabhalta^®.

Os sintomas ou problemas que podem ocorrer devido à destruição dos glóbulos vermelhos incluem:

• Diminuição do nível de hemoglobina no sangue;
• Cansaço;
• Sangue na urina;
• Dor no estômago (abdômen);
• Falta de ar;
• Coágulos sanguíneos (trombose);
• Dificuldade para engolir;
• Disfunção erétil.

Se você apresentar algum destes sintomas após interromper o tratamento, entre em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Infecções graves causadas por bactérias encapsuladas

• Fabhalta^® pode aumentar o risco de infecções causadas por bactérias encapsuladas, incluindo Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae. 
• Converse com seu médico antes de iniciar Fabhalta^® para se certificar de receber a vacinação contra Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae. Você também pode receber vacina contra Haemophilus influenzae tipo B, se estiver disponível no país. Mesmo que você tenha tomado essas vacinas no passado, ainda pode precisar de um reforço antes de iniciar este medicamento. 
• Estas vacinas devem ser administradas pelo menos 2 semanas antes de iniciar Fabhalta^®. Se isso não for possível, você será vacinado o mais rápido possível após iniciar Fabhalta^® e seu médico irá prescrever antibióticos para você usar até 2 semanas após ter sido vacinado para reduzir o risco de infecções. 
• Você deve estar ciente de que a vacinação reduz o risco de infecções graves, mas pode não prevenir todas as infecções graves. Você deve ser rigorosamente monitorado pelo seu médico quanto a sintomas de infecção.

Sintomas de infecções graves

Informe o seu médico imediatamente se você apresentar algum dos seguintes sintomas durante o tratamento com Fabhalta^®:

• Febre com ou sem arrepios ou calafrios;
• Febre e erupção cutânea;
• Febre com dor no peito e tosse;
• Febre com falta de ar/respiração rápida;
• Febre com frequência cardíaca alta;
• Dor de cabeça com náusea ou vômito;
• Cefaleia e febre;
• Cefaleia com rigidez no pescoço ou nas costas;
• Confusão;
• Dores no corpo com sintomas de gripe;
• Pele viscosa;
• Olhos sensíveis à luz.

Crianças e adolescentes (com menos de 18 anos)

Não administrar Fabhalta^® a crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade. Não há dados disponíveis sobre a segurança e eficácia de Fabhalta^® nesta faixa etária.

Idosos (65 anos ou mais)

Você pode usar Fabhalta^® se tiver 65 anos ou mais na mesma dose utilizada por outros adultos.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, se pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte seu médico antes de tomar este medicamento. Você também deve informar seu médico se engravidar durante o tratamento com Fabhalta^®. Seu médico conversará com você sobre o possível risco de tomar Fabhalta^® durante a gravidez ou a amamentação. Não se sabe se Fabhalta^® passa para o leite materno. Não se deve amamentar durante o tratamento e durante 5 dias após a sua última dose de Fabhalta^®.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Assim como acontece com todos os medicamentos, os pacientes tratados com Fabhalta^® podem apresentar eventos adversos, embora nem todos os apresentem.

Se apresentar algum dos sintomas de infecção, você deve informar imediatamente seu médico.

Possíveis eventos adversos

Os possíveis eventos adversos incluem os seguintes listados abaixo. Caso esses eventos adversos se tornem severos, informe seu médico.

Muito comuns: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas

• Diarreia;
• Resfriado comum (infecção respiratória superior);
• Dor de cabeça.

Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Diminuição das plaquetas no sangue (trombocitopenia) que pode causar sangramento ou hematomas mais facilmente do que o normal;
• Náusea (sentir-se enjoado);
• Infecção do trato urinário;
• Tosse persistente ou irritação das vias aéreas (bronquite);
• Dor nas articulações (artralgia);
• Tontura;
• Dor no estômago (abdômen).

Incomuns: podem afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Infecção pulmonar (com dor no peito, tosse e febre);
• Erupção da pele (urticária).

Se você notar qualquer outro evento adverso não mencionado nesta bula, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula dura 200 mg

Embalagens contendo 56 cápsulas duras.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura de Fabhalta^® contém:

200 mg de iptacopana (na forma de 225,8 mg de cloridrato de iptacopana monoidratada).

Excipientes: gelatina, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto, solução concentrada de amônia, hidróxido de potássio, propilenoglicol e goma-laca.

Se você acidentalmente tomou muitas cápsulas, converse com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver usando, se usou recentemente ou vier a usar qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição. Não se espera que Fabhalta^® interaja com outros medicamentos.

Tomando Fabhalta^® com alimentos (interação com alimentos)

Fabhalta^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Iptacopana em pacientes adultos com HPN foram avaliadas em dois estudos de Fase 3 multicêntricos, abertos, de 24 semanas: um estudo controlado por comparador ativo (APPLY-PNH; NCT04558918) e um estudo de braço único (APPOINT-PNH; NCT04820530)^[4].

APPLY-PNH: tratamento com anti-C5 em pacientes com HPN

O APPLY-PNH incluiu pacientes adultos com HPN e anemia residual (hemoglobina <10 g/dL) que receberam tratamento anterior com um regime estável de tratamento com anti-C5 (eculizumabe ou ravulizumabe) por pelo menos 6 meses antes da randomização.^[4]

Noventa e sete pacientes foram randomizados na proporção de 8:5 para receber Iptacopana 200 mg por via oral duas vezes ao dia (n=62) ou para continuar o tratamento com anti-C5 (eculizumabe n=23 ou ravulizumabe n=12) durante todo o período controlado randomizado (RCP) de 24 semanas. A randomização foi estratificada com base no tratamento anterior com anti-C5 e no histórico de transfusões nos últimos 6 meses. Após a conclusão do RCP de 24 semanas, todos os pacientes eram elegíveis para inclusão em um período de extensão de tratamento de 24 semanas e para receber Iptacopana em monoterapia. Posteriormente, os pacientes foram elegíveis para entrar em um estudo de extensão de longo prazo separado.^[4]

Os pacientes precisavam ser vacinados contra Neisseria meningitidis e recomendou-se que fossem vacinados contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo B. Se o paciente não tivesse sido vacinado anteriormente ou se fosse necessário um reforço, a vacina era administrada pelo menos 2 semanas antes da primeira dose. Se o tratamento com Iptacopana fosse iniciado antes de 2 semanas após a vacinação, a profilaxia com medicamentos antibacterianos era administrada.^[5]

Os dados demográficos e as características basais da doença foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento (vide Tabela 1). ^[5] O tempo médio de tratamento anterior com anti-C5 foi de 3,8 e 4,2 anos para os grupos com Iptacopana e anti-C5, respectivamente. O tamanho médio basal do clone HPN em hemácias (Tipo II + III) foi de 64,6% para o grupo com Iptacopana e 57,4% para o grupo com anti-C5. A hemoglobina média basal foi de 8,9 g/dL para ambos os grupos, sendo que aproximadamente 57% e 60% dos pacientes necessitaram de transfusão nos 6 meses anteriores à randomização, nos grupos com Iptacopana e anti-C5, respectivamente. O nível médio de lactato desidrogenase (LDH) basal foi de 269,1 U/L para o grupo com Iptacopana e 272,7 U/L para o grupo com anti-C5. Havia 19,4% e 28,6% de pacientes com histórico de eventos adversos vasculares graves (MAVEs) nos grupos com Iptacopana e anti-C5, respectivamente.^[4,5,8]

Durante o RCP, uma paciente no grupo Iptacopana descontinuou o tratamento devido à gravidez; nenhum paciente no grupo anti-C5 descontinuou.^[5]

Tabela 1. Dados Demográficos e Características basais de Paciente no APPLY-PNH^[5,6,8]

Abreviações: LDH, lactato desidrogenase; MAVEs, principais eventos adversos vasculares; DP, desvio padrão.

A eficácia baseou-se em dois desfechos primários para demonstrar a superioridade de Iptacopana em relação ao anti-C5 na obtenção de resposta hematológica após 24 semanas de tratamento, sem necessidade de transfusão, avaliando a proporção de pacientes que demonstraram: 

1. Aumento sustentado de ≥ 2 g/dL nos níveis de hemoglobina basal (melhora da hemoglobina) e/ou;
2. Níveis sustentados de hemoglobina ≥12 g/dL. 

Os desfechos secundários incluíram prevenção de transfusões, alteração em relação a linha de base nos níveis de hemoglobina, alteração em relação a linha de base nas pontuações da Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas (FACIT)-Fadiga, ocorrência de hemólise de escape (breakthrough) clínica e alteração em relação a linha de base nas contagens absolutas de reticulócitos.^[4]

Iptacopana foi superior ao tratamento com anti-C5, com uma diferença significativa na taxa de resposta de 80,2% (82,2% vs 2%) para melhora da hemoglobina (aumento sustentado dos níveis de hemoglobina ≥ 2 g/dL em relação a linha de base) e 67% (68,8% vs 1,8%) para nível sustentado de hemoglobina ≥12 g/dL sem necessidade de transfusão de hemácias para ambos os desfechos primários, após 24 semanas de tratamento (p<0,0001) (vide Tabela 2).^[1,8]

No geral, mais pacientes alcançaram melhora da hemoglobina no grupo com Iptacopana (51/60) em comparação com o grupo com anti-C5 (0/35) e hemoglobina sustentada ≥12 g/dL (42/60 no grupo com Iptacopana em comparação com 0/35 no grupo com anti-C5) sem necessidade de transfusão de hemácias (vide Tabela 2).^[1]

Iptacopana também foi superior ao tratamento com anti-C5 em relação à taxa de prevenção de transfusão com uma diferença de tratamento de 68,9% (94,8% vs 25,9% (p<0,0001)) e alteração em relação a linha de base no nível de hemoglobina (diferença de tratamento de +3,66 g/dL; p <0,0001). O efeito do tratamento de Iptacopana na hemoglobina foi observado logo no Dia 7 e mantido durante o estudo (consulte a Figura 1).^[4,8]

Iptacopana foi superior ao tratamento com anti-C5 na melhora da fadiga conforme avaliado pela FACIT-Fadiga (diferença de tratamento de +8,29 pontos; p < 0,001), e os pacientes tratados com Iptacopana apresentaram melhoras clinicamente significativas na fadiga relatada pelo paciente em relação a linha de base (+8,59 pontos). Iptacopana também foi superior ao tratamento com anti-C5 na taxa anualizada de hemólise de escape clínica (diferença de tratamento de 90%; p=0,01) e redução na contagem absoluta de reticulócitos em relação a linha de base (diferença de tratamento de -116,2x10⁹/L; p<0,0001) consistente com a inibição de hemólise extravascular (EVH).^[4]

A proporção de LDH em relação a linha de base foi semelhante para ambos os grupos de tratamento, demonstrando que Iptacopana manteve o controle da hemólise intravascular (IVH) após a descontinuação do tratamento com anti C5 (vide Tabela 2).^[4,8]

Tabela 2. Resultados de eficácia para o período de tratamento randomizado de 24 semanas no APPLY-PNH^[1,8]

Abreviações: RR, razão da taxa; LDH, lactato desidrogenase; MAVEs, principais eventos vasculares adversos.
^a Avaliado entre os Dias 126 e 168.
^b Com base em dados observados entre pacientes avaliáveis.
^c A taxa de resposta reflete a proporção ajustada.
^d Avaliado entre os Dias 14 e 168.
^e A prevenção de transfusão é definida como a ausência de administração de transfusões de concentrado de hemácias ou atender aos critérios para transfusão entre os Dias 14 e 168.
^f Média ajustada avaliada entre os Dias 126 e 168; os valores 30 dias após a transfusão foram excluídos da análise.
^g Média ajustada avaliada entre os Dias 126 e 168; os valores 30 dias após a transfusão foram incluídos na análise.
^h Avaliado entre os Dias 1 e 168.
ⁱ Hemólise de escape clínica definida como o cumprimento dos critérios clínicos (diminuição do nível de hemoglobina ≥ 2 g/dL em comparação com a última avaliação ou dentro de 15 dias; ou sinais ou sintomas de hemoglobinúria macroscópica, crise dolorosa, disfagia ou qualquer outro sinal e sintoma clínico significativo relacionado à HPN) e critérios laboratoriais (> 1,5 vez o LSN e aumentado em comparação com as 2 últimas avaliações).

Figura 1. Nível médio de hemoglobina* (g/dL) durante o período de tratamento randomizado de 24 semanas no APPLY-PNH ^[4,9]

Bas: Linha de base.
DP: desvio padrão.

Em cada visita, apenas os pacientes com valor tanto na linha de base quanto naquela visita são incluídos.

O gráfico mostra a média (+/- DP) com base nos dados de hemoglobina observados no laboratório central.

Os valores de hemoglobina dentro de 30 dias após a transfusão estão incluídos.

* Observação: A figura inclui todos os dados de hemoglobina coletados no estudo, incluindo os valores dentro de 30 dias após a transfusão de RBC.

Os resultados para os desfechos primários foram consistentes nos subgrupos predefinidos estudados, incluindo duração da doença, idade, sexo, hemoglobina na linha de base, histórico de MAVEs, tratamento anterior com anti-C5 (eculizumabe ou ravulizumabe), necessidade de transfusão nos últimos 6 meses, número de transfusões nos últimos 6 meses (<2 ou ≥2), nível de LDH na linha de base e duração do tratamento anterior com anti-C5.^[4]

Extensão do tratamento

Um total de 95 pacientes participantes do APPLY-PNH entraram no período de extensão do tratamento de 24 semanas, no qual todos os pacientes receberam Iptacopana, resultando em uma exposição total de até 48 semanas. Os resultados de eficácia na semana 48 foram consistentes com os da semana 24 e demonstraram a eficácia sustentada do tratamento com Iptacopana.

APPOINT-PNH: Estudo em pacientes virgens de tratamento com inibidor de complemento

O APPOINT-PNH estudou 40 pacientes adultos com HPN (tamanho do clone HPN ≥10%) com hemoglobina <10 g/dL e LDH > 1,5 LSN, que não foram previamente tratados com um inibidor de complemento. Todos os 40 pacientes receberam Iptacopana 200 mg por via oral duas vezes ao dia durante o período de tratamento principal aberto de 24 semanas. Posteriormente, os pacientes foram elegíveis para inclusão em um período de extensão de tratamento de 24 semanas e continuar a receber o Iptacopana, seguido por um estudo de extensão de longo prazo separado.^[4]

Os pacientes precisavam ser vacinados contra Neisseria meningitidis e recomendou-se que fossem vacinados contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Tipo B. Se o paciente não tivesse sido vacinado anteriormente ou se fosse necessário um reforço, a vacina era administrada pelo menos 2 semanas antes ou até 2 semanas após a primeira dose. Se o tratamento com Iptacopana fosse iniciado antes de 2 semanas após a vacinação, a profilaxia com medicamentos antibacterianos era administrada.^[5]

A Tabela 3 mostra os dados demográficos e as características da doença na linha de base. Nenhum paciente descontinuou o período de tratamento principal do estudo.

Tabela 3. Dados Demográficos e Características da linha de base do Paciente no APPOINT-PNH^[1,5]

A eficácia baseou-se no desfecho primário que avalia o efeito do tratamento com Iptacopana na proporção de pacientes que alcançaram melhora da hemoglobina (aumento sustentado de ≥2 g/dL nos níveis de hemoglobina em relação a linha de base, sem necessidade de transfusão de hemácias, após 24 semanas). 

Os desfechos secundários incluíam: 

• Hemoglobina sustentada ≥12 g/dL (sem necessidade de transfusão de hemácias) após 24 semanas, prevenção de transfusão, alteração em relação a linha de base nos níveis de hemoglobina, alteração em relação a linha de base nas pontuações da FACIT-Fadiga, ocorrência de hemólise de escape clínica e alteração em relação a linha de base nas contagens absolutas de reticulócitos.^[4]

O tratamento com Iptacopana resultou em uma taxa de resposta de 92,2% (IC de 95%: 82,5, 100,0) para melhora da hemoglobina, sem necessidade de transfusão de hemácias, após 24 semanas.^[1] A taxa de resposta para pacientes que alcançaram hemoglobina ≥12 g/dL, sem necessidade de transfusão de hemácias, foi de 62,8% (IC de 95%: 47,5, 77,5). O tratamento com Iptacopana levou a uma taxa de prevenção de transfusão de 97,6% (IC de 95%: 92,5, 100,0). Os pacientes tratados com Iptacopana apresentaram melhora clinicamente significativa na fadiga relatada pelo paciente (alteração na pontuação da FACIT-Fadiga em relação a linha de base de +10,8; IC de 95%: 8,7, 12,8). Nenhum paciente apresentou hemólise de escape clínica ou MAVEs. Quando comparado com a linha de base, em pacientes tratados com Iptacopana, os níveis de hemoglobina aumentaram 4,3 g/dL (IC de 95%: 3,9, 4,7), as contagens absolutas de reticulócitos alteraram -82,5 x 109/L (IC de 95%: -89,3; -75,6) e a mudança na porcentagem de LDH foi de -83,6% (IC de 95%: -84,9, -82,1) após 24 semanas.^[1] O efeito do tratamento de Iptacopana no LDH foi observado logo no Dia 7 e atingiu <1,5 LSN no Dia 14, o que foi mantido durante o estudo. (Consulte a Tabela 4 e a Figura 2).^[4]

Tabela 4. Resultados de eficácia para o período de tratamento principal de 24 semanas no APPOINT-PNH ^[1]

^a Avaliado entre os dias 126 e 168.
^b Com base em dados observados entre pacientes avaliáveis.
^c A taxa de resposta reflete a proporção ajustada.
^d O limite para demonstração de benefício foi de 15%, representando a taxa que seria esperada no tratamento com anti-C5.
^e Avaliado entre os dias 14 e 168.
^f A prevenção de transfusão é definida como a ausência de administração de transfusões de concentrado de hemácias entre os dias 14 e 168 ou atender aos critérios para transfusão entre os dias 14 e 168.
^g Hemólise de escape clínica definida como o cumprimento dos critérios clínicos (diminuição do nível de hemoglobina ≥ 2 g/dL em comparação com a última avaliação ou dentro de 15 dias; ou sinais ou sintomas de hemoglobinúria macroscópica, crise dolorosa, disfagia ou qualquer outro sinal e sintoma clínico significativo relacionado à HPN) e critérios laboratoriais (LDH > 1,5 vez o LSN e aumentado em comparação com as 2 últimas avaliações).
^h Avaliado entre os dias 1 e 168.
ⁱ Média ajustada avaliada entre os dias 126 e 168, valores dentro de 30 dias após a transfusão foram excluídos da análise.
^j Média ajustada avaliada entre os dias 126 e 168, valores dentro de 30 dias após a transfusão foram incluídos na análise.

Figura 2. Nível médio de LDH (U/L) durante o período de tratamento principal de 24 semanas no APPOINT-PNH ^[4]

Os resultados para o desfecho primário foram consistentes nos subgrupos predefinidos examinados, incluindo duração da doença, idade, sexo, hemoglobina basal, histórico de MAVEs, necessidade de transfusão nos últimos 6 meses, número de transfusões nos últimos 6 meses (<2 ou ≥2). ^[1]

Extensão do tratamento

Todos os 40 pacientes participantes do estudo APPOINT-PNH entraram no período de extensão do tratamento de 24 semanas, onde todos os pacientes continuaram o tratamento com Iptacopana, resultando em uma exposição total de até 48 semanas. Os resultados de eficácia semana 48 foram consistentes com os da semana 24 demonstrando a eficácia sustentada do tratamento com Iptacopana.

Referências Bibliográficas

1. [2.5 Visão Geral Clínica]. LNP023C1 (CTD 2.5 Visão geral clínica na hemoglobinúria paroxística noturna). Novartis. 29-Mar-2023.
2. [2.4 Visão Geral Não Clínica]. LNP023C1 (Iptacopana) – 2.4 Visão geral não clínica. Novartis. 21-Fev-2023.
3. 2.7.2 Resumo dos Estudos de Farmacologia Clínica] LNP023 (Iptacopana- CLPN023) – 2.7.2 Resumo dos Estudos de Farmacologia Clínica. Novartis. 02-Mar-2023.
4. [2.7.3 Resumo de Eficácia Clínica] LNP023C1 (Iptacopana) – 2.7.3 Resumo de Eficácia Clínica na hemoglobinúria paroxística noturna. Novartis. 10-Mar-2023.
5. [2.7.4 Resumo de Segurança Clínica] LNP023C1 (2.7.4 Resumo de Segurança Clínica na hemoglobinúria paroxística noturna. Novartis. 10-Mar-2023.
6. [Estudo CLNP023C12302]. Estudo aberto randomizado, multicêntrico, controlado por comparador ativo para avaliar a eficácia e a segurança do LNP023 oral, duas vezes ao dia, em pacientes adultos com HPN e anemia residual, apesar do tratamento com um anticorpo anti-C5 intravenoso. Novartis. 27-Fev-2023.
7. 2.5 Clinical Overview, Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – ADR section to remove PNH-REP data from frequency calculation. Novartis. 2023.
8. CLNP023C12302. Supplementary Clinical Study Report, v1.0 A randomized, multicenter, active-comparator controlled, open-label trial to evaluate efficacy and safety of oral, twice daily LNP023 in adult patients with PNH and residual anemia, despite treatment with an intravenous anti-C5 antibody. Novartis. 06-Mar-2023.
9. 2.5 Clinical Overview Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Updates to APPLY-PNH (CLNP023C12302) analyses. Novartis. 14-Feb 2024.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores do complemento.
Código ATC: L04AJ08.

Mecanismo de ação

Iptacopana é um inibidor do complemento proximal que tem como alvo o Fator B (FB) para inibir seletivamente a via alternativa, deixando intacta a sinalização direta da lectina e das vias clássicas. A inibição do FB impede a atividade da C3 convertase relacionada à via alternativa e a subsequente formação de C5 convertase.

Na HPN, a hemólise intravascular (IVH) é mediada pelo complexo de ataque à membrana (MAC) a jusante, enquanto a hemólise extravascular (EVH) é facilitada pela opsonização com fragmentos de C3. Iptacopana atua proximalmente na via alternativa da cascata do complemento para controlar tanto a EVH mediada por C3 quanto a IVH mediada por complexo terminal do complemento.

Estudos de Fase 2

A eficácia de Iptacopana em adultos com HPN também foi corroborada por dois estudos abertos de Fase 2 (CLNP023X2201 como terapia adicional a eculizumabe e CLNP023X2204 como monoterapia) em 29 pacientes com hemólise ativa e um tamanho de clone HPN de hemácias de pelo menos 10%, nível médio de hemoglobina <10,5 g/dL e um nível de LDH de pelo menos 1,25 X LSN. Os pacientes que receberam Iptacopana como terapia adjuvante no estudo CLNP023X2201 descontinuaram o eculizumabe durante o estudo e continuaram com Iptacopana em monoterapia. Esses 29 pacientes foram tratados por até 3,4 anos com Iptacopana em monoterapia e apresentaram aumento sustentado nos níveis de hemoglobina e redução nos níveis de LDH durante o tratamento.^[4]

Farmacodinâmica

O início da inibição de biomarcadores da via alternativa do complemento, ensaio de via alternativa ex vivo e Bb plasmático (fragmento Bb de FB), foi ≤2 horas após uma dose única de iptacopana em voluntários saudáveis.

Em pacientes com HPN que recebem tratamento concomitante com anti-C5 e iptacopana 200 mg duas vezes ao dia, o ensaio de via alternativa ex vivo e o Bb plasmático diminuíram em relação ao valor de linha de base em 54,1% e 56,1%, respectivamente, na primeira observação no Dia 8. Em pacientes com HPN virgens de tratamento, esses mesmos biomarcadores diminuíram em relação ao valor de linha de base em 78,4% e 58,9%, respectivamente, na primeira observação após 4 semanas de tratamento com iptacopana 200 mg duas vezes ao dia.

Em pacientes com HPN em tratamento concomitante com anti-C5 e iptacopana 200 mg duas vezes ao dia, o tamanho médio do clone HPN de hemácias (RBC) foi de 54,8% na linha de base e aumentou para 89,2% após 13 semanas; a proporção de RBCs de HPN Tipo II + III com depósito de C3 foi de 12,4% na linha de base e diminuiu para 0,2% após 13 semanas. Em pacientes com HPN virgens de tratamento, o tamanho médio do clone HPN de hemácias foi de 49,1% na linha de base e aumentou para 91,1% após 12 semanas; havia RBCs de HPN Tipo II + III insignificantes com depósito de C3 nesta população devido à predominância de IVH.

Iptacopana reduz os níveis séricos de LDH. Em pacientes com HPN previamente tratados com eculizumabe, todos os pacientes tratados com iptacopana 200 mg duas vezes ao dia alcançaram uma redução dos níveis de LDH para <1,5 vezes o limite superior de normalidade (LSN) após 13 semanas e mantiveram o efeito até o final do estudo. Em pacientes com HPN virgens de tratamento, iptacopana 200 mg duas vezes ao dia reduziu o LDH em >60% em comparação com a linha de base após 12 semanas e manteve o efeito até o final do estudo.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo clínico do intervalo QTc em voluntários saudáveis, doses únicas supraterapêuticas de iptacopana de até 1200 mg (que forneceram pico de concentração maior que 4 vezes da dose máxima recomendada a humanos (DMRH)) não mostraram efeito na repolarização cardíaca ou no intervalo QT.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, a iptacopana atingiu o pico de concentração plasmática aproximadamente 2 horas após a dose. No regime posológico recomendado de 200 mg duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio é alcançado em aproximadamente 5 dias com pequena acumulação (1,4 vez). Os dados de Cmáx e AUC de um estudo do efeito dos alimentos que envolve a administração de iptacopana a voluntários saudáveis em jejum ou com uma refeição com alto teor de gordura indicaram que a exposição à iptacopana não é afetada pelos alimentos. Portanto, Iptacopana pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

Iptacopana mostrou ligação às proteínas plasmáticas dependente da concentração devido à ligação ao FB alvo na circulação sistêmica. Iptacopana apresentou 75% a 93% de ligação às proteínas in vitro nas concentrações plasmáticas clínicas relevantes. Após administração de iptacopana 200 mg duas vezes ao dia, o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi de aproximadamente 288 L.

Biotransformação/metabolismo

O metabolismo é uma via de eliminação predominante para iptacopana com aproximadamente 50% da dose atribuída às vias oxidativas. O metabolismo da iptacopana inclui N-desalquilação, O-desetilação, oxidação e desidrogenação, principalmente impulsionada pelo CYP2C8 (98%) com uma pequena contribuição do CYP2D6 (2%). Glicuronidação (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8) é uma via secundária. No plasma, a iptacopana foi o principal componente respondendo por 83% da AUC 0-48hr. Dois acil glicuronídeos foram os únicos metabólitos detectados no plasma e foram menores, respondendo por 8% e 5% da AUC 0-48hr. Os metabólitos de Iptacopana não são considerados farmacologicamente ativos.

Eliminação

Em um estudo em humanos, após uma dose oral única de 100 mg de [14C] iptacopana, a excreção total média de radioatividade (iptacopana e metabólitos) foi de 71,5% nas fezes e 24,8% na urina, resultando em excreção média total de > 96% da dose. Especificamente, 17,9% da dose foi excretada como iptacopana original na urina e 16,8% nas fezes. A meia-vida (t1/2) de iptacopana no estado de equilíbrio é de aproximadamente 25 horas após a administração de Iptacopana 200 mg duas vezes ao dia.

Linearidade/não linearidade

Em doses entre 25 mg e 200 mg duas vezes ao dia, a iptacopana, em geral, era menos do que proporcional à dose. No entanto, as doses orais de 100 mg e 200 mg foram aproximadamente proporcionais à dose.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em dados de 234 pacientes. Idade, peso corporal, TFGe, raça e sexo não influenciaram significativamente a farmacocinética de iptacopana. Estudos que incluíram indivíduos asiáticos mostraram que a farmacocinética de iptacopana foi semelhante a indivíduos caucasianos (brancos).

Comprometimento renal

Apenas 17,9% de iptacopana foram excretados na urina como medicamento original. Portanto, o rim é uma via de eliminação secundária. O efeito do comprometimento renal no clearance da iptacopana foi avaliado por meio de uma análise farmacocinética populacional. Não houve diferenças clinicamente relevantes no clearance de iptacopana entre pacientes com função renal normal e pacientes com comprometimento renal leve (TFGe 60 a <90 mL/min/1,73m²) ou moderado (TFGe 30 a <60 mL/min/1,73m²), e nenhum ajuste de dose é necessário. Pacientes com comprometimento renal grave ou em diálise não foram estudados.

Comprometimento hepático

Com base em um estudo em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave, foi observado um efeito insignificante na exposição de iptacopana. Um aumento de aproximadamente 1,04 vez na Cmáx de iptacopana foi observado em pacientes com comprometimento hepático leve (n=8) e nenhuma alteração foi observada em pacientes com comprometimento hepático moderado (n=8) ou grave(n=6). O aumento na AUCinf em pacientes com comprometimento hepático leve e grave foi de 1,03 vez, enquanto não houve alteração em pacientes com comprometimento hepático moderado.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento hepático leve, moderado ou grave.

Dados de segurança pré-clinicos

Dados pré-clinicos não revelam risco especial para humanos com base nos estudos convencionais da farmacologia de segurança, da toxicidade de doses repetidas, da genotoxicidade, do potencial carcinogênico e da toxicidade reprodutiva.

Farmacologia de segurança

Os estudos de segurança cardiovascular de iptacopana foram realizados em ratos, cães e macacos após administração oral. Nenhum efeito cardiovascular foi observado em ratos após uma dose oral única de 1000 mg/kg (equivalente a aproximadamente 10 vezes a dose máxima recomendada a humanos (DMRH) com base na Cmáx). Em cães, após o início do tratamento, observou-se aumento da frequência cardíaca dependente da dose e diminuição da pressão arterial. A magnitude das alterações da frequência cardíaca diminuiu com o tempo e o efeito não foi considerado adverso até 150 mg/kg/dia (equivalente a aproximadamente 14 vezes a DMRH com base na AUC e aproximadamente 19 vezes com base na Cmáx) e sem nível de efeito no QTc a 100 mg/kg (equivalente a aproximadamente 9 vezes a DMRH com base na Cmáx). Em macacos cynomolgus, foi observado prolongamento do QTc após administração única de iptacopana ≥300 mg/kg (equivalente a > 21 vezes a DMRH com base em Cmáx).^[2]

Nenhum efeito relacionado a iptacopana no sistema respiratório ou nervoso foi identificado em estudos pré-clínicos de farmacologia de segurança.^[2]

Toxicidade de doses repetidas

O perfil de segurança pré-clínica de iptacopana foi avaliado em ratos com doses orais de até 750 mg/kg/dia (aproximadamente 7 vezes a DMRH com base na AUC) por 26 semanas e em cães com doses orais de até 150 mg/kg/dia por via oral (aproximadamente 14 vezes a DMRH com base na AUC) por 39 semanas. Achados adversos e irreversíveis nos estudos de toxicidade crônica limitaram-se à fibrose da medula óssea e diseritropoiese em um cão na dose mais alta. Achados reversíveis e não graves incluíram hipertrofia das células foliculares da tireoide e degeneração tubular testicular.^[2]

Efeitos cardíacos adversos (por exemplo, degeneração celular e fibrose) foram observados apenas em estudos em cães de curta duração de até 4 semanas de duração em doses ≥300 mg/kg/dia (equivalente a >39 vezes a DMRH com base na AUC).^[2]

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Iptacopana não foi genotóxica ou mutagênica em uma série de testes in vitro e in vivo. Estudos de carcinogenicidade realizados com iptacopana em camundongos e ratos por meio da administração oral não identificaram nenhum potencial carcinogênico. As doses mais altas de iptacopana estudadas em camundongos (1000 mg/kg/dia) e ratos (750 mg/kg/dia) foram aproximadamente 4 e 12 vezes a DMRH com base na AUC, respectivamente.^[2]

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Armazenar em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Cápsulas duras de 200 mg amarelas claras, opacas, com “LNP200” impresso no corpo e “NVR” na tampa, contendo pó branco a quase branco a rosa-arroxeado claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Aviso: infecções graves causadas por bactérias encapsuladas.

Fabhalta^®, um inibidor do complemento, aumenta o risco de infecções graves e com risco de vida causadas por bactérias encapsuladas, incluindo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae tipo B.

• Completar ou atualizar a vacinação para bactérias encapsuladas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de Fabhalta^®, a menos que os riscos de atrasar a terapia com Fabhalta^® superem o risco de desenvolver uma infeção grave. Cumpra as recomendações mais atuais do Ministério da Saúde para vacinações contra bactérias encapsuladas em pacientes que recebem um inibidordo complemento. 
• Os pacientes que recebem Fabhalta^® correm um risco aumentado de doença invasiva causada por bactérias encapsuladas, mesmo que desenvolvam anticorpos após a vacinação. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas precoces de infecções graves e avalie imediatamente se houver suspeita de infeção.

Registro: 1.0068.1187

Produzido por: 
Novartis Pharma Produktions GmbH
Wehr, Alemanha

Importado e Registrado por: 
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^®= Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

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