Bula do Givlaari

O princípio ativo de Givlaari é a givosirana.

Givlaari é um medicamento que trata uma doença chamada porfiria hepática aguda (PHA) em adultos.

Porfiria hepática aguda é uma doença rara que pode ocorrer nas famílias. É causada por um defeito em uma das proteínas que produz uma molécula chamada heme, no fígado.

Como há um problema em uma das proteínas necessárias para produzir o heme, há um acúmulo de algumas das substâncias usadas para produzir o heme. Essas substâncias se chamam ácido aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG). Ter ALA e PBG em excesso pode prejudicar os nervos e causar graves ataques de dor, náusea, fraqueza muscular e alterações no funcionamento mental. Algumas pessoas com porfiria hepática aguda também podem apresentar sintomas, como dor e náusea, entre os ataques. As complicações a longo prazo que podem ser observadas em pessoas com porfiria hepática aguda incluem pressão alta, doença renal crônica e doença hepática.

Givlaari funciona diminuindo a quantidade de uma enzima, chamada ALAS1, que controla a quantidade de ALA e PBG produzidas pelo fígado. Ao diminuir a quantidade de ALAS1, o fígado produz menos ALA e PBG. Isso pode ajudar a reduzir os efeitos desta doença.

Você não deve receber Givlaari:

• Se você já teve uma reação alérgica grave à givosirana ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se não tiver certeza, fale com o seu médico antes de receber Givlaari.

O Givlaari será administrado a você por um médico ou enfermeiro. É administrado por injeção subcutânea (abaixo da pele). Pode ser necessária mais de uma injeção.

Quantidade de Givlaari administrada

O seu médico calculará o quanto Givlaari lhe dará dependendo do seu peso corporal.

A dose habitual de Givlaari é de 2,5 miligramas (mg) por quilograma (kg) de peso corporal, administrada uma vez por mês.

Se exames de sangue mostrem algum problema no seu fígado, seu médico poderá interromper temporariamente o tratamento ou mesmo descontinuar de forma permanente o tratamento com Givlaari. Seu médico também poderá considerar reiniciar o tratamento com uma dose mais baixa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma consulta para tomar Givlaari, converse com seu médico o mais rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alergias Graves

Informe o seu médico se tiver histórico de alergias. Seu médico pode querer monitorá-lo mais de perto neste caso. Se você teve uma reação alérgica grave, seu médico vai parar de usar a medicação imediatamente e você poderá ter que fazer uso de outros medicamentos para controlar os sintomas.

Testes de níveis de homocisteína no sangue

Enquanto estiver recebendo este medicamento, as análises do sangue podem mostrar um aumento da homocisteína, um tipo de aminoácido, em comparação com os seus níveis de homocisteína antes de iniciar o tratamento. O seu médico irá verificar os níveis de homocisteína no seu sangue antes e durante o tratamento. Se seus níveis de homocisteína estiverem elevados, seu médico pode recomendar um suplemento com vitamina B6.

Função renal e hepática

O seu médico pode querer monitorar a função do seu fígado e do seu rim através de exames de sangue durante o tratamento com Givlaari. Caso esses exames mostrem resultados fora do normal, seu médico irá decidir se o tratamento precisa ser temporariamente interrompido ou se uso de Givlaari precisa ser descontinuado.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Givlaari é desconhecida em crianças e adolescentes, portanto, o uso nesta população não é recomendado.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Givlaari, informe o seu médico se estiver grávida, se puder estar grávida ou se planeja engravidar. Você e seu médico decidirão se deve ou não tomar Givlaari durante sua gravidez. Se engravidar durante o tratamento com este medicamento, informe o seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Esse medicamento pode passar para o leite materno. Se você estiver amamentando, peça orientação ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Givlaari. Seu médico vai ajudá-la a decidir entre parar a amamentação ou interromper o tratamento com Givlaari considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício do tratamento para a mulher.

Dirigir e operar máquinas

Acredita-se que o Givlaari tem nenhuma ou insignificante influência sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. O seu médico irá informá-lo se a sua condição lhe permite conduzir veículos e utilizar máquinas de forma segura.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Eventos Adversos Graves

Reações Alérgicas Graves (pouco comum: pode afetar até 1 em cada 100 pessoas ou menos)

Informe seu médico imediatamente caso tenha algum dos sintomas de reação alérgica grave (reação anafilática) descritos abaixo – a injeção precisará ser interrompida e você poderá precisar tomar outros medicamentos para controlar os sintomas:

• Inchaço – principalmente nos lábios, língua ou garganta que dificultem engolir ou respirar;
• Problemas para respirar ou chiados;
• Se sentir tonto ou desmaiando;
• Erupção cutânea e urticária;
• Coceira.

Outros Eventos Adversos

Informe o seu médico se detectar algum dos seguintes efeitos colaterais:

Muito comum: pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas

• Fadiga.
• Náusea.
• Alergias na pele fora do local da injeção, como vermelhidão da pele, coceira ou pele seca (prurido, eritema, eczema, urticária, erupção cutânea ou erupção cutânea pruriginosa).
• Reações no local da injeção, como vermelhidão, dor, coceira, erupção cutânea ou inchaço no local da injeção.
• Alguns resultados de exames de sangue para testar o funcionamento do fígado ou do rim podem ficar anormais ou piorar: aumento de enzimas hepáticas no sangue (elevações de transaminases); aumento da creatinina no sangue (aumento de creatinina sérica).

Comum: pode afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Um tipo de reação alérgica (hipersensibilidade) com sintomas como urticária, erupção cutânea, inchaço nos olhos, boca ou rosto, dificuldade para respirar, coceira.
• Exame de sangue demonstrando aumento da homocisteína (um tipo de aminoácido).

Relato de efeitos colaterais

Se você tiver efeitos adversos, fale com o seu médico imediatamente. Isto inclui quaisquer efeitos adversos possíveis não mencionados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 189 mg/mL

Givlaari 189 mg/mL é uma solução para injeção subcutânea, apresentada em embalagem com 1 frasco de vidro de 2 mL. Cada frasco contém 1 mL de solução.

*189mg de givosirana equivale a 200 mg de givosirana sódica.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada mL de solução contém:

200 mg de givosirana sódica (equivalente à 189 mg de givosirana).

Excipientes: água para injetáveis. Hidróxido de sódio e/ou ácido fosfórico podem ter sido adicionados para ajuste de pH durante a fabricação do produto.

Este medicamento será administrado em você pelo seu médico ou enfermeiro. No caso improvável de você receber dose excessiva (uma superdose), seu médico verificará se há efeitos colaterais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos que você pode obter sem receita médica e medicamentos à base de plantas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser prejudicial à sua saúde.

Resultado da Eficácia 

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Classe Terapêutica ou Farmacológica

Classe farmacológica: pequeno ácido ribonucleico de interferência (siRNA).
Grupo farmacoterapêutico/Código ATC: A16AX16.

Eficácia

Givosirana Sódica contém givosirana, um pequeno ácido ribonucleico de interferência de cadeia dupla (siRNA) que visa especificamente o RNA mensageiro (RNAm) da 5'-aminolevulinato sintase 1 (ALAS1) ligado covalentemente a um ligante contendo três resíduos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) para permitir a entrega do siRNA aos hepatócitos.

A fórmula estrutural é:

Abreviaturas: Af = adenina 2'-F ribonucleosídeo; Cf = citosina 2'-F ribonucleósideo; Uf = uracilo 2'-F ribonucleosídeo; Am = adenina 2'-OMe ribonucleosídeo; Cm = citosina 2'-OMe ribonucleosídeo; Gf = guanina 2'-F ribonucleosídeo; Gm = guanina 2'-OMe ribonucleosídeo; Um = uracilo 2'-OMe ribonucleosídeo; L96 = GalNAc triantenário (N-acetilgalactosamina).

A fórmula molecular da givosirana (ácido livre) é C524H694F16N173O316P43S6 com um peso molecular de 16.300,34 Da. A eficácia da Givosirana Sódica foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multinacional (Envision) e um estudo de apoio aberto ALN-AS1-002 (Estudo 2).

Envision

Um total de 94 pacientes com PHA (89 pacientes com porfiria aguda intermitente [PAI], 2 com porfiria variegata [PV], 1 com coproporfiria hereditária [CPH] e 2 sem mutação identificada) foi randomizado 1: 1 para receber injeções subcutâneas uma vez por mês de Givosirana Sódica 2,5 mg/kg ou placebo durante o período de 6 meses em duplo cego.

Os pacientes randomizados para a Givosirana Sódica incluíram 46 com PAI, 1 com PV e 1 com CPH. Neste estudo, os critérios de inclusão especificaram um mínimo de 2 ataques de porfiria que exigiram hospitalização, atendimento no pronto-socorro ou administração de hemina intravenosa (IV) em domicílio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo. O uso de hemina durante o estudo foi permitido para o tratamento de ataques agudos de porfiria.

A idade mediana dos pacientes no Envision foi de 37,5 anos (variação de 19 a 65 anos), 89,4% eram do sexo feminino e 77,7% eram brancos. Os braços Givosirana Sódica e placebo foram equilibrados em relação à taxa histórica de ataques de porfiria, profilaxia com hemina antes da entrada no estudo, uso de medicamentos opióides e medidas relatadas pelos pacientes em relação aos sintomas de dor entre os ataques.

A principal medida de eficácia foi a taxa de ataque anualizada (AAR) de ataques de porfiria compostos durante o período duplo-cego de 6 meses que consistiu de três componentes: ataques que requerem hospitalizações, atendimento no pronto-socorro ou administração de hemina IV em domicílio. Essa medida de eficácia composta foi avaliada como o desfecho primário em pacientes com PAI e como desfecho secundário na população geral de pacientes com PHA.

O tratamento com Givosirana Sódica resultou em uma redução significativa do desfecho primário composto ataque de porfiria em comparação com o placebo de 74% em pacientes com PAI, e uma redução de 73% em pacientes com PHA, em comparação com o placebo (Tabela 1). Resultados consistentes foram observados para cada um dos três componentes do desfecho composto de ataque de porfiria.

As reduções na AAR em pacientes tratados com Givosirana Sódica durante o período de eficácia primária de 6 meses no Envision foram sustentadas e ainda melhoradas com estes pacientes reportando uma AAR mediana (Q1, Q3) de 0,58 (0,00, 3,24) até o Mês 18 do período de extensão aberto.

Tabela 1. Taxa Anualizada de Ataques de Porfiriaa em Pacientes com PAI e com PHA Durante o Período duplo-cego de 6 Meses do Envision

-	Pacientes com PAI		Pacientes com PHA
-	Placebo (N=43)	Givosirana Sódica (N=46)	Placebo (N=46)	Givosirana Sódica (N=48)
Média de AARb (IC de 95%)	12,52 (9,35, 16,76)	3,22 (2,25, 4,59)	12,26 (9,22, 16,29)	3,35 (2,37, 4,74)
Razão da Taxa (IC de 95%) (Givosirana Sódica /placebo)	0,26 (0,16, 0,41)		0,27 (0,17, 0,43)
valor de p	6,040×10-9		1,356×10-8
Mediana de AAR (Q1, Q3) Variação	10,68 (2,24, 26,09) 0,00-51,6	1,04 (0,00, 6,23) 0,00-23,8	10,65 (2,24, 25,93) 0,00-51,6	1,04 (0,00, 6,35) 0,00-23,8
Número de Pacientes com 0 ataques (%)	7 (16,3)	23 (50,0)	8 (17,4)	24 (50,0)

AAR, taxa de ataque anualizada; PAI, porfiria aguda intermitente; PHA, porfiria hepática aguda; IC, intervalo de confiança; Q1, Quartil 1; Q3, Quartil.
³ a O composto inclui três componentes: ataques que requerem hospitalização, consultas de saúde urgentes ou administração de hemina IV em domicílio.
^b Média de AAR, razões de taxa e os ICs de 95% correspondentes são do modelo de regressão binomial negativo. Uma razão de taxa <1 representa um resultado favorável para a Givosirana Sódica.

Givosirana Sódica reduziu ataques de porfiria, quando comparado ao placebo, em pacientes com PHA em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade, sexo, raça, região, índice de massa corporal (IMC) de linha de base, uso prévio de profilaxia com hemina, histórico de taxa de ataque, uso prévio de opióide crônico quando sem ataques e presença de sintomas crônicos anteriores quando sem ataques.

Os desfechos adicionais de eficácia clínica foram estudados em pacientes com PAI e estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2. Medidas Adicionais de Eficácia Clínica em Pacientes com PAI Durante o Período duplo-cego de 6 Meses do Envision

Desfecho	Placebo (N=43)	Givosirana Sódica (N=46)	Diferença entre Tratamentos (IC de 95%)	valor de p
Dias anualizados de uso de hemina (Média, IC de 95%)a	29,71 (18,41, 47,94)	6,77 (4,20, 10,92)	0,23 (0,11, 0,45)	2,356×10-5
Níveis urinários de ALA no mês 6, mmol/mol Cr [Mediana (Q1, Q3)]b	16,15 (7,97, 22,97)	1,29 (0,89, 4,56)	-12,80 (-16,10, -7,81)	3,939×10-10
Níveis urinários de PBG no mês 6, mmol / mol Cr [mediana (Q1, Q3)]b	35,10 (25,57, 50,00)	4,42 (1,55, 15,27)	-27,48 (-34,04, -20,99)	5,924×10-10
Pior escore diário de dor: AUC da alteração da linha de base ao longo de 6 meses [Mediana (Q1, Q3)]b,c	5,29 (-23,05, 11,15)	-11,51 (-29,18, 3,04)	-10,07 (-22,83, 0,94)	0,0455d
PCS do SF 12, alteração a partir da linha de base no mês 6 (média de LS, IC de 95%)d	1,43 (-0,10, 3,86)	5,37 (3,05, 7,69)	3,94 (0,59, 7,29)	0,0216

PAI, porfiria aguda intermitente; ALA, ácido aminolevulínico; AUC, área sob a curva; IC, intervalo de confiança; LS, mínimo quadrado; MMRM, método de modelo de efeito misto de medidas repetidas.
^a Com base em um modelo de regressão binomial negativo. Uma razão de taxa <1 representa um resultado favorável para a Givosirana Sódica.
^b A mediana da diferença de tratamento e o IC foram estimados pelo método de Hodges Lehmann; o valor de p foi baseado no teste de soma dos postos de Wilcoxon.
^c Os pacientes forneceram uma autoavaliação diária de sua pior dor com base em uma escala de classificação numérica de 0 a 10 (NRS). Uma pontuação mais baixa indica menos sintomas.
^d Analisado utilizando MMRM. Uma pontuação mais alta indica melhora na qualidade de vida relacionada à saúde.

A Givosirana Sódica resultou em uma redução no uso de hemina, ALA urinário, PBG urinário e dor. Os pacientes tratados com Givosirana Sódica tiveram menos dias de uso de analgésicos opióides e não opióides do que aqueles que receberam placebo.

O estado geral de saúde foi avaliado pelo Short Form Health Survey (SF-12). No mês 6, os pacientes tratados com Givosirana Sódica apresentaram maior melhora em relação ao período de base na pontuação do resumo do componente físico (PCS) do SF-12 em comparação aos pacientes tratados com placebo. No mês 6, havia evidências consistentes de efeito que favoreciam a Givosirana Sódica nos domínios de dor corporal, físico e função social, porém não nos domínios de saúde global, função física, emocional, vitalidade e saúde mental (Figura 1). O tratamento contínuo com Givosirana Sódica até o Mês 18 levou a melhorias sustentadas na pontuação média do PCS.

Figura 1: Alteração da Linha de Base Até o Mês 6 Na Pontuação dos Domínios do SF-12 em Pacientes com PAI

PAI, porfiria aguda intermitente; IC, intervalo de confiança; LS Média, média dos mínimos quadrados; MCS, resumo do componente mental; PCS, resumo do componente físico; SF-12, 12 itens do short form health survey versão 2.

Em uma avaliação global do paciente (Patient Global Impression of Change - PGIC), uma proporção maior de pacientes com PAI tratados com Givosirana Sódica (61,1%) do que com placebo (20%) classificou seu status geral como "muito melhor" ou "bem melhor" desde o início do estudo.

Estudo 2

No estudo aberto de suporte em andamento, 16 pacientes com PAI receberam tratamento em longo prazo com 2,5 mg/kg de Givosirana Sódica uma vez por mês (mediana de 25,7 meses; variação de 2,1 a 33,2 meses), com 13 pacientes recebendo tratamento por 24 meses ou mais. O tratamento com Givosirana Sódica demonstrou reduções de ALA e PBG comparáveis às observadas no Envision. Observou-se uma redução de 97,3% na média da taxa anualizada de ataques de porfiria composta e uma redução de 96,5% na média da taxa anualizada de uso de hemina em relação às taxas de pré-tratamento.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

A givosirana, o ingrediente ativo da Givosirana Sódica, é um siRNA de cadeia dupla que causa degradação do RNAm, produtor da ALAS1 nos hepatócitos através da RNA de interferência, resultando em uma redução dos níveis induzidos de RNAm da ALAS1 no fígado para o normal. Isso leva a níveis circulantes reduzidos de intermediários neurotóxicos, ácido aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG), os principais fatores causais de ataques e outras manifestações da PHA.

Características farmacodinâmicas

No estudo controlado por placebo em pacientes com PHA que receberam Givosirana Sódica 2,5 mg/kg uma vez por mês (Envision), foram observadas reduções medianas em relação à linha de base da ALA e PBG urinário de 83,7% e 75,1%, respectivamente, 14 dias após a primeira dose. As reduções máximas dos níveis de ALA e PBG foram alcançadas por volta do mês 3, com reduções medianas em relação à linha de base de 93,8% para ALA e 94,5% para PBG, e foram mantidas com doses repetidas uma vez por mês (Figura 2).

Figura 2: Mediana de ALA e PBG/Creatinina Urinários (mmol/mol) em Pacientes com PHA Durante o Período duplo-cego de 6 meses do Envision.

Os dados e modelagem observados demonstraram que uma dosagem mensal de 2,5 mg/kg de Givosirana Sódica resultou em uma maior redução e menor flutuação nos níveis de ALA em relação à dosagem uma vez a cada 3 meses.

Eletrofisiologia Cardíaca

Não há evidências de estudos clínicos ou não clínicos que sugiram que a Givosirana Sódica retarde a repolarização ventricular. Com base em suas propriedades físico-químicas, a Givosirana Sódica tem uma baixa probabilidade de interação direta com os canais iônicos. Um estudo completo dedicado ao QT não foi realizado com a Givosirana Sódica.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas de Givosirana Sódica foram caracterizadas pela medição das concentrações plasmáticas e urinárias de givosirana e AS (N -1) 3 'givosirana (metabólito ativo formado pela perda de um nucleotídeo da extremidade 3' da cadeia antissenso). A givosirana e o seu metabólito ativo exibiram farmacocinética linear no plasma na faixa de doses de 0,35 a 2,5 mg/kg. Em doses superiores a 2,5 mg/kg, a exposição plasmática aumentou ligeiramente superior à proporcionalidade de dose. A givosirana exibiu farmacocinética independente do tempo com dosagem crônica na dose recomendada de 2,5 mg/kg uma vez por mês. Não houve acúmulo de givosirana ou do metabólito ativo no plasma após doses repetidas uma vez ao mês.

Absorção

Após administração subcutânea, a givosirana é rapidamente absorvida com tempo até a concentração plasmática máxima (tmax) de 0,5 a 8 horas. Na dose de 2,5 mg/kg uma vez por mês, as concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio da givosirana (Cmax) e a área sob a curva desde o momento da administração até 24 horas após a administração (AUC24) foram de 321 ± 163 ng/mL e 4.130 ± 1.780 ng•h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes para o metabólito ativo foram 123 ± 79,0 ng/mL e 1.930 ± 1.210 ng•h/mL, respectivamente.

Distribuição

A givosirana tem ligação maior que 90% às proteínas plasmáticas na faixa de concentração observada em humanos na dose de 2,5 mg/kg uma vez ao mês. A estimativa da população para o volume de distribuição aparente central (Vd/ F) para a givosirana e para o metabólito ativo foi de 10,4L. A givosirana e o seu metabólito ativo são distribuídos principalmente no fígado após a administração subcutânea.

Metabolismo

A givosirana é metabolizada por nucleases em oligonucleotídeos de comprimentos mais curtos. O metabólito ativo AS (N-1)3'givosirana (com potência igual à da givosirana) foi um metabólito principal no plasma com 45% de exposição (AUC0-24) em relação à givosirana na dose de 2,5 mg/kg uma vez por mês. Estudos in vitro indicam que a givosirana não sofre metabolismo pelas enzimas CYP450.

Eliminação

A givosirana e o seu metabólito ativo são eliminados do plasma principalmente pelo metabolismo, com uma meiavida terminal estimada em aproximadamente 6 horas. A estimativa populacional para a depuração plasmática aparente foi de 36,6 L/h para a givosirana e 23,4 L/h para AS (N-1)3′givosirana. Após a administração subcutânea, até 14% e 13% da dose administrada de givosirana foram recuperadas na urina como givosirana e seu metabólito ativo, respectivamente. A depuração renal variou de 1,22 a 9,19 L/h para a givosirana e de 1,40 a 12,34 L/h para o metabólito ativo.

Populações especiais

Sexo e Raça

Não houve diferença na farmacocinética ou farmacodinâmica da Givosirana Sódica com base no sexo ou raça nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática

Pacientes adultos com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤1×LSN e AST>1×LSN, ou bilirrubina >1,0 a 1,5×LSN) apresentaram exposição plasmática à givosirana e seu metabólito ativo comparável e farmacodinâmica semelhante (redução percentual na ALA e PBG urinário) aos pacientes com função hepática normal. A Givosirana Sódica não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Insuficiência renal

Pacientes adultos com insuficiência renal leve (TFGe≥60 a ˂90 mL/min/1,73m2 ), insuficiência renal moderada (TFGe≥30 a ˂60 mL/min/1,73m2 ) ou insuficiência renal grave (TFGe≥15 a ˂30 mL/min/1,73m2 ) apresentaram exposição plasmática à givosirana e seu metabólito ativo comparável e farmacodinâmica semelhante (redução percentual na ALA e PBG urinário) aos pacientes com função renal normal (TFGe ≥ 90mL/min/1,73m2 ). A Givosirana Sódica não foi estudado em pacientes com doença renal terminal ou em diálise.

Idade

Pacientes pediátricos

A Givosirana Sódica não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Pacientes idosos

A Givosirana Sódica não foi estudado em pacientes com idade superior a 65 anos. A modelagem farmacocinética e farmacodinâmica populacional indica que se espera que a farmacocinética (exposição em estado de equilíbrio de givosirana e seu metabólito ativo) e farmacodinâmica (redução percentual na ALA urinária) de givosirana na dose mensal de 2,5 mg/kg em pacientes com idade superior a 65 anos devem ser semelhantes a pacientes com 65 anos ou menos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade

A avaliação de Givosirana Sódica em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em camundongos Tg-rasH2 demonstrou que não há evidência de carcinogenicidade em níveis de doses até 1500 mg/kg/mês.

Genotoxicidade

A givosirana não foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana, clastogênica ou aneugênica no ensaio de aberração cromossômica em linfócitos periféricos do sangue humano e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de ratos após administração subcutânea.

Teratogenicidade

Foram realizados estudos de desenvolvimento fetal de embriões em ratos e coelhos durante a organogênese. As doses de givosirana iguais ou superiores a 1,5 mg/kg/dia ou uma administração única de 20 mg/kg no dia gestacional 7 demonstraram toxicidade materna acentuada em coelhos (incluindo média de perda de peso corporal materna) e resultaram em aumento da perda pós-implantação como resultado de reabsorções precoces aumentadas e baixa incidência de variações esqueléticas em 20 mg/kg. Esses achados são consistentes com os observados com acentuada perda de peso corporal materna e, portanto, são considerados um efeito indireto, secundário à toxicidade materna. Não foram observados efeitos no desenvolvimento na dose tóxica materna de 0,5 mg/kg (1,8 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 2,5 mg/kg, uma vez mensalmente normalizado para levar em consideração o esquema diário de doses). Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento em ratos que receberam a dose tóxica materna de 5,0 mg/kg/dia (9,1 vezes a MRHD normalizada).

Em um estudo de desenvolvimento pós-natal, a givosirana foi administrada por via subcutânea em ratas gestantes nos dias gestacionais 7, 13, 19 e nos dias de lactação 6, 12 e 18 até o desmame em uma dose de até 30 mg/kg. Não houve efeito no crescimento e desenvolvimento da prole.

Comprometimento da fertilidade

A administração de givosirana por doses subcutâneas semanais de 0, 3, 10 e 30 mg/kg em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e continuação em fêmeas durante a organogênese não resultou em efeitos adversos nos parâmetros de fertilidade masculinos ou femininos avaliados.

Mantenha este medicamento fora do alcance das crianças. Não utilize este medicamento após a data de validade, que é indicada na embalagem após "Val.". A data de validade refere-se ao último dia desse mês.

Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C) ou no refrigerador (2°C a 8°C). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Givlaari é uma solução estéril para injeção subcutânea, isenta de conservantes, límpida e de aspecto incolor a amarelo. Givlaari é fornecido em um frasco de vidro de 2 mL de utilização única, com uma rolha e uma cápsula de alumínio, contendo 1 mL de solução.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.9361.0002

Farmacêutico Responsável:
Marcelo Chaves de Oliveira
CRF-GO 5339

Registrado e Importado por:
Specialty Pharma Goias Ltda.
Av Segunda avenida quadra 01B lote 48-E 6º andar sala 616-620
Aparecida de Goiania, GO, Brasil
CNPJ 31.731.807/0001-28

Fabricado por:
Ajinomoto Althea, Inc.
San Diego, Estados Unidos

Embalado por:
Sharp Packaging Service, LLC
Allentown, Estados Unidos

SAC
0800-0474597

Venda sob prescrição médica.