Bula do Inotuzumab Ozogamicina

Inotuzumab Ozogamicina está indicado como monoterapia para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras, recidivada ou refratária, CD22 positivo. O tratamento de pacientes adultos com LLA de células B precursoras, recidivada ou refratária, positivo para cromossomo Filadélfia (Ph+) só é indicado após falha do tratamento com pelo menos um inibidor de tirosina quinase.

Inotuzumab Ozogamicina é contraindicado nas seguintes situações:

Pacientes com hipersensibilidade conhecida a Inotuzumab Ozogamicina e a outros componentes da fórmula.

Para pacientes com linfoblastos circulantes, é recomendada citorredução com uma combinação de hidroxiureia, esteroides e/ou vincristina para uma contagem de blastos periféricos ≤10.000/mm³ antes da primeira dose.

É recomendada a pré-medicação com um corticosteroide, antipirético e anti-histamínico antes da administração.

Os pacientes devem ser observados durante a infusão e durante, pelo menos, 1 hora após o término da infusão para sintomas de reações relacionadas à infusão.

Antes de iniciar o tratamento de Inotuzumab Ozogamicina para a indicação de LLA de células B precursoras, recidivada ou refratária, é necessário testar quanto à positividade de CD22 basal (> 0%), utilizando um ensaio validado e sensível.

Método de administração

O Inotuzumab Ozogamicina é para uso intravenoso. A infusão deve ser administrada durante uma hora. Não administrar o Inotuzumab Ozogamicina por impulso intravenoso ou bolus.

O Inotuzumab Ozogamicina deve ser reconstituído e diluído antes da administração.

Para obter instruções sobre a reconstituição e diluição de Inotuzumab Ozogamicina antes da administração.

Precauções especiais para manuseio e descarte

Instruções para reconstituição, diluição e administração:

Use uma técnica asséptica adequada para os procedimentos de reconstituição e diluição. O Inotuzumab Ozogamicina (cuja densidade é de 1,02 g/mL a 20 °C) é sensível à luz e deve ser protegido da luz ultravioleta durante a reconstituição, a diluição e a administração.

O tempo máximo entre a reconstituição e o final da administração deve ser ≤ 8 horas, com ≤ 4 horas entre a reconstituição e a diluição.

Reconstituição

• Calcule a dose (mg) e a quantidade de frascos de Inotuzumab Ozogamicina necessárias.
• Reconstitua cada frasco de 1 mg com 4 mL de água estéril para injetáveis para obter uma concentração de 0,25 mg/mL de Inotuzumab Ozogamicina que disponibiliza 3,6 mL (0,9 mg).
• Gire levemente o frasco para facilitar a dissolução. Não agitar.
• Inspecione a solução reconstituída quanto à presença de partículas e descoloração. A solução reconstituída deve ser transparente a levemente turva, incolor e essencialmente livre de matéria visível.
• O Inotuzumab Ozogamicina não contém conservantes bacteriostáticos. A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente. Se a solução reconstituída não puder ser utilizada imediatamente, é possível armazená-la em um refrigerador (2 a 8 °C) por até 4 horas. Proteja da luz e não congele.

Diluição

• Calcule o volume de solução reconstituída necessário para obter a dose adequada de acordo com a área de superfície corporal do paciente. Retire essa quantidade do(s) frasco(s) com o uso de uma seringa. Proteja da luz. Descarte toda solução reconstituída não utilizada deixada no frasco.
• Adicione a solução reconstituída a um recipiente de infusão com uma solução de 9 mg/mL (0,9%) de cloreto de sódio para injetáveis até um volume nominal total de 50 mL. A concentração final deve estar entre 0,01 e 0,1 mg/mL. Proteja da luz. É recomendado o uso de um recipiente de infusão de cloreto de polivinila (PVC) (ftalato de di(2-etilhexil) contendo ou não DEHP), poliolefina (polipropileno e/ou polietileno), ou etileno-acetato de vinila (EVA).
• Inverta levemente o recipiente de infusão para misturar a solução diluída. Não agitar.
• A solução diluída deve ser utilizada imediatamente ou após armazenamento à temperatura ambiente (15 a 30 °C) ou em um refrigerador (2 a 8 °C). O tempo máximo de reconstituição até o final da administração deve ser ≤ 8 horas, com ≤ 4 horas entre a reconstituição e a diluição. Proteja da luz e não congele.

Administração

• Se a solução diluída for armazenada em um refrigerador (2 a 8 °C), ela deve ser equilibrada à temperatura ambiente (15 a 30 °C) por, aproximadamente, uma hora antes da administração.
• Não é necessário filtrar a solução diluída. No entanto, se a solução diluída for filtrada, é recomendado o uso de filtros à base de polietersulfona (PES), fluoreto de polivinilideno (PVDF) ou polissulfona hidrofílica (HPS). Não use filtros feitos de nylon ou de ésteres mistos de celulose (MCE).
• Proteja a bolsa intravenosa da luz com o uso de uma cobertura para bloquear a luz ultravioleta (ou seja, uma bolsa na cor âmbar, marrom escuro ou verde, ou uma folha de alumínio) durante a infusão. A linha de infusão não precisa ser protegida da luz.
• Infunda a solução diluída durante uma hora a uma taxa de 50 mL/h à temperatura ambiente (15 a 30 °C). Proteja da luz. São recomendadas linhas de infusão de PVC (contendo ou não DEHP), poliolefina (polipropileno e/ou polietileno) ou polibutadieno.

Não misture o Inotuzumab Ozogamicina ou administre por infusão com outros medicamentos.

Descarte

O Inotuzumab Ozogamicina é apenas para uso único.

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Posologia do Inotuzumab Ozogamicina

Administrar Inotuzumab Ozogamicina em ciclos de três a quatro semanas.

Para pacientes que receberão transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), a duração recomendada do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina é de 2 ciclos. Um terceiro ciclo deve ser considerado para pacientes que não atingem uma remissão completa (RC) ou uma remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi) e negatividade da doença residual mínima (DRM) após 2 ciclos.

Para pacientes que não receberão TCTH, podem ser administrados no máximo 6 ciclos.

Os pacientes que não atingirem RC ou RCi em 3 ciclos devem interromper o tratamento.

A tabela 2 mostra os regimes de dosagem recomendados.

Para o primeiro ciclo, a dose total recomendada de Inotuzumab Ozogamicina para todos os pacientes é de 1,8 mg/m² por ciclo, administrada como 3 doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²). O ciclo 1 tem duração de três semanas, mas pode ser prolongado para quatro semanas se o paciente atingir RC ou RCi e/ou permitir a recuperação da toxicidade.

Para os ciclos subsequentes, a dose total recomendada de Inotuzumab Ozogamicina é de 1,5 mg/m² por ciclo, administrada como 3 doses divididas nos dias 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) para pacientes que atingem RC ou RCi ou 1,8 mg/m² por ciclo, administradas como 3 doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) para pacientes que não alcançam RC ou RCi. Os ciclos subsequentes têm duração de quatro semanas.

Tabela 2. Regime de Dosagem para o Ciclo 1 e os Ciclos Subsequentes Dependendo da Resposta ao Tratamento

Abreviações: RC = remissão completa; RCi = remissão completa com recuperação hematológica incompleta.
^a +/- dois dias (mantenha no mínimo seis dias entre as doses).
^b A dose é baseada na área de superfície corporal do paciente (m²).
^c Para pacientes que atingem RC ou RCi e/ou para permitir a recuperação da toxicidade, a duração do ciclo pode ser prolongada por até 28 dias (ou seja, intervalo de sete dias sem tratamento a partir do Dia 21).
^d A RC é definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação total da contagem de sangue periférico (plaquetas ≥100 × 109/L e da contagem de neutrófilos absolutos [ANC] ≥1 × 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.
^e A RCi é definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação incompleta da contagem de sangue periférico (plaquetas <100 × 109/L e/ou ANC <1 × 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.
^f Intervalo de sete dias sem tratamento começando no Dia 21.

Modificações da dose

A modificação da dose de Inotuzumab Ozogamicina pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais. O gerenciamento de algumas reações adversas ao medicamento pode exigir interrupções e/ou redução da dose, ou interrupção permanente do Inotuzumab Ozogamicina. Se a dose for reduzida devido à toxicidade relacionada ao Inotuzumab Ozogamicina, ela não deve ser re-escalada.

As tabelas 3 e 4 mostram as diretrizes de modificação da dose para toxicidades hematológicas e não hematológicas, respectivamente. As doses de Inotuzumab Ozogamicina em um ciclo de tratamento (ou seja, dias 8 e/ou 15) não precisam ser interrompidas devido à neutropenia ou trombocitopenia, porém são recomendadas interrupções da administração em um ciclo para toxicidades não hematológicas.

Tabela 3. Modificações da Dose para Toxicidades Hematológicas

Abreviação: ANC = contagem absoluta de neutrófilos.
^a A contagem de plaquetas utilizada para a administração deve ser independente da transfusão de sangue.

Tabela 4. Modificações da Dose para Toxicidades Não Hematológicas

Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior normal; VOD/SOS = doença veno-oclusiva hepática/síndrome da obstrução sinusoidal.
^a Grau de gravidade de acordo com os Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCA CTCAE) versão 3.0.

A tabela 5 mostra as diretrizes de modificação da dose dependendo da duração das interrupções da administração devido à toxicidade.

Tabela 5. Modificações da Dose Dependendo da Duração da Interrupção da Administração Devido à Toxicidade

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose inicial de acordo com a idade.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência hepática definida pela bilirrubina total ≤1,5 × limite superior normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN. Há disponíveis limitadas informações de segurança em pacientes com bilirrubina total >1,5 × LSN e AST/ALT >2,5 × LSN antes da administração. Interrompa a administração até a recuperação da bilirrubina total para ≤1,5 × LSN e do AST/ALT para ≤2,5 × LSN antes de cada dose, a não ser devido à síndrome de Gilbert ou hemólise. Interrompa permanentemente o tratamento se a bilirrubina total não for recuperada para ≤1,5 × LSN ou se o AST/ALT não for recuperado para ≤2,5 × LSN.

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave (depuração da creatinina [CLcr] 60-89 mL/min, 30-59 mL/min ou 15 29 mL/min, respectivamente). A segurança e a eficácia de Inotuzumab Ozogamicina não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal terminal.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina na população pediátrica (<18 anos) não foi estabelecida.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas descritas nesta seção refletem a exposição ao Inotuzumab Ozogamicina em 164 pacientes com LLA recidivada ou refratária que participaram de um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina versus a quimioterapia de escolha do investigador (fludarabina + citarabina + fator estimulante de colônias de granulócitos [FLAG], mitoxantrona + citarabina [MXN/Ara-C], ou alta dose de citarabina [HIDAC]) (estudo 1).

A idade media dos 164 pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina era de 47 anos (faixa de variação: 18-78 anos), 56% eram do sexo masculino, 68% receberam um regime de tratamento prévio para LLA, 31% receberam dois regimes de tratamento prévios para LLA, 68% eram brancos, 19% eram asiáticos e 2% eram negros.

Nos pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina, a duração media do tratamento foi de 8,9 semanas (faixa de variação: 0,1-26,4 semanas), com uma mediana de três ciclos de tratamento iniciados em cada paciente.

As seguintes reações adversas, incluindo recomendações de gestão adequada, são discutidas no item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Nos pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina, as reações adversas mais comuns (≥20%) foram trombocitopenia, neutropenia, infecção, anemia, leucopenia, fadiga, hemorragia, pirexia, náusea, cefaleia, neutropenia febril, transaminases aumentadas, dor abdominal, gama-glutamiltransferase aumentada e hiperbilirrubinemia.

Nos pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina, as reações adversas graves mais comuns (≥2%) foram infecção, neutropenia febril, hemorragia, dor abdominal, pirexia, VOD/SOS e fadiga.

Nos pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina, as reações adversas mais comuns (≥2%) relatadas como motivo para a interrupção permanente do Inotuzumab Ozogamicina foram infecção (6%), trombocitopenia (2%), hiperbilirrubinemia (2%), transaminases aumentadas (2%) e hemorragia (2%); as reações adversas mais comuns (≥5%) relatadas como motivo para a interrupção da administração foram neutropenia (17%), infecção (10%), trombocitopenia (10%), transaminases aumentadas (6%) e neutropenia febril (5%); e as reações adversas mais comuns (≥1%) relatadas como motivo para a redução da dose foram neutropenia (1%), trombocitopenia (1%) e transaminases aumentadas (1%).

Lista tabulada de reações adversas

A tabela 6 mostra as reações adversas relatadas em pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam Inotuzumab Ozogamicina.

Tabela 6. Reações adversas relatadas em pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam Inotuzumab Ozogamicina

As reações adversas incluíram eventos emergentes do tratamento, todos causais, que começaram no ou após o Ciclo 1 Dia 1 no prazo de 42 dias após a última dose de Inotuzumab Ozogamicina, mas antes do início de um novo tratamento antineoplásico (incluindo o TCTH).

Os termos preferidos foram recuperados aplicando-se o Dicionário Médico para Atividades Regulamentares (MedDRA) versão 19.1.

Abreviaturas: ALL = leucemia linfoblástica aguda; ECG = eletrocardiograma; GGT = gama-glutamiltransferase; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas.
^a A infecção também inclui outros tipos de infecção (11%). Nota: os pacientes podem ter tido > 1 tipo de infecção.
^b A pancitopenia inclui os seguintes termos preferidos relatados: Insuficiência da medula óssea, aplasia da medula óssea febril e pancitopenia.
^c A hemorragia também inclui outros tipos de hemorragia (17%). Nota: os pacientes podem ter tido > 1 tipo de hemorragia.
^d VOD / SOS inclui 1 paciente adicional com doença hepática Veno-oclusiva que ocorreu no dia 56 sem TCTH interventivo. VOD / SOS também foi relatado em 18 pacientes após um TCTH subsequente.

Descrição das reações adversas selecionadas

Hepatotoxicidade, incluindo doença hepática veno-oclusiva / síndrome de obstrução sinusoidal (VOD / SOS)

No estudo clínico principal (N = 164), o VOD / SOS foi relatado em 23 (14%) pacientes, incluindo 5 (3%) pacientes durante a terapia do estudo ou no acompanhamento sem um TCTH interventivo. Entre os 79 pacientes que se submeteram a um TCTH subsequente (8 dos quais receberam terapia de resgate adicional após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina antes de proceder ao TCTH), a VOD / SOS foi relatada em 18 (23%) pacientes.

Cinco dos 18 eventos VOD / SOS que ocorreram após o TCTH foram fatais [ver Item 5 - Hepatotoxicidade, Incluindo a Doença Veno-oclusiva Hepática / Síndrome de Obstrução Sinusoidal (VOD / SOS)].

VOD / SOS foi relatado até 56 dias após a última dose de Inotuzumab Ozogamicina sem um TCTH interventivo. O tempo médio do TCTH até o início do VOD / SOS foi de 15 dias (variação: 3 a 57 dias). Dos 5 pacientes que apresentaram VOD / SOS durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina, mas sem um TCTH intervencionista, 2 pacientes também receberam um TCTH antes do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

Entre os pacientes que realizaram TCTH após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina, o VOD / SOS foi relatado em 5/11 (46%) pacientes que receberam TCTH antes e após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina e 13/68 (19%) pacientes que receberam apenas TCTH após tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

Em relação a outros fatores de risco, VOD / SOS foi relatado em 6/11 (55%) pacientes que receberam um regime de condicionamento de HSCT contendo 2 agentes alquilantes e 9/53 (17%) pacientes que receberam um regime de condicionamento de HSCT contendo 1 agente alquilante, 7/17 (41%) doentes com idade ≥ 55 anos e 11/62 (18%) doentes com idade <55 anos e 7/12 (58%) com bilirrubina sérica ≥ ULN antes do TCTH e em 11 / 67 (16%) pacientes com bilirrubina sérica <LSN antes do TCTH.

No estudo principal (N = 164), hiperbilirrubinemia e aumento das transaminases foram relatadas em 35 (21%) e 43 (26%) pacientes, respectivamente. Hiperbilirrubinemia de Grau 3 e aumento das transaminases foram relatados em 9 (6%) e 11 (7%) pacientes, respectivamente. O tempo mediano para o início da hiperbilirrubinemia e aumento das transaminases foi de 73 dias e 29 dias, respectivamente.

Para o manejo clínico da hepatotoxicidade, incluindo VOD / SOS, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Mielossupressão / citopenias

No estudo principal (N = 164), trombocitopenia e neutropenia foram relatadas em 83 (51%) e 81 (49%) pacientes, respectivamente. Trombocitopenia e neutropenia de grau 3 foram relatadas em 23 (14%) e 33 (20%) pacientes, respectivamente. Trombocitopenia e neutropenia de grau 4 foram relatadas em 46 (28%) e 45 (27%) pacientes, respectivamente. A neutropenia febril, que pode ser fatal, foi relatada em 43 (26%) pacientes.

Para o controle clínico da mielossupressão / citopenias, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Infecções

No estudo principal (N = 164), infecções, incluindo infecções graves, algumas das quais representavam risco de vida ou eram fatais, foram relatadas em 79 (48%) pacientes. As frequências de infecções específicas foram: sepse e bacteremia (17%), infecção do trato respiratório inferior (12%), infecção do trato respiratório superior (12%), infecção fúngica (9%), infecção viral (7%), infecção gastrointestinal (4%), infecção cutânea (4%) e infecção bacteriana (1%). Infecções fatais, incluindo pneumonia, sepse neutropênica, sepse, choque séptico e sepse por pseudomonas, foram relatadas em 8 (5%) pacientes.

Para o manejo clínico de infecções, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Sangramento / hemorragia

No estudo clínico principal (N = 164), os eventos de sangramento / hemorragia, em geral de gravidade leve, foram notificados em 54 (33%) pacientes. As frequências de hemorragias específicas / eventos hemorrágicos foram: epistaxe (15%), hemorragia digestiva alta (6%), hemorragia gastrointestinal inferior (4%) e hemorragia do sistema nervoso central (SNC) (1%). Hemorragia de Grau 3/4 / eventos hemorrágicos foram relatados em 8/164 (5%) pacientes. Um evento de sangramento / hemorragia de grau 5 (hemorragia intra-abdominal) foi reportado.

Para o manejo clínico de sangramento / hemorragia, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Reações relacionadas à infusão

No estudo principal (N = 164), reações relacionadas à infusão foram relatadas em 17 (10%) pacientes. Todos os eventos foram de Grau ≤ 2 em gravidade. Reações relacionadas à infusão geralmente ocorreram no ciclo 1 e logo após o término da infusão de Inotuzumab Ozogamicina e foram resolvidas espontaneamente ou com tratamento clínico.

Para o manejo clínico de reacções relacionadas com a perfusão, incluindo, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Síndrome de lise tumoral (SLT)

No estudo principal (N = 164), a SLT, que pode ser fatal, foi relatada em 4/164 (2%) pacientes. SLT de Grau 3/4 foi relatada em 3 (2%) pacientes. A SLT ocorreu logo após o término da infusão do Inotuzumab Ozogamicina e foi resolvida com o tratamento clínico.

Para o manejo clínico da SLT, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Prolongamento do intervalo QT

No estudo principal (N = 164), os aumentos máximos do intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca utilizando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 30 mseg e ≥ 60 msec do valor basal foram medidos em 30/162 (19%) e 4/162 ( 3%) pacientes, respectivamente. Um aumento no intervalo QTcF> 450 msec foi observado em 26/162 (16%) pacientes. Nenhum paciente apresentou um aumento no intervalo QTcF> 500 mseg. Prolongamento do intervalo QT de grau 2 foi relatado em 2/164 (1%) pacientes. Nenhum prolongamento do intervalo intervale QT de grau ≥ 3 ou eventos de Torsades de Pointes foi relatada.

Para monitoramento periódico dos níveis de ECG e eletrólitos, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

Aumento da amilase e lipase

No estudo 1 (N = 164), aumentos de amilase e lipase foram relatados em 8 (5%) e 15 (9%) pacientes, respectivamente. Foram relatados aumentos da amilase e lipase de Grau ≥ 3 em 3 (2%) e 7 (4%) pacientes, respectivamente.

Para monitorização periódica do aumento de amilase e lipase, ver Item "Quais cuidados devo ter ao usar o Inotuzumab Ozogamicina".

A Tabela 7 mostra as anormalidades laboratoriais clinicamente importantes relatadas em pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam Inotuzumab Ozogamicina ou escolha de quimioterapia pelo investigador.

Grau de severidade de anormalidades laboratoriais de acordo com NCI CTCAE versão 3.0.

Abreviações: ALL = leucemia linfoblástica aguda; ALP = fosfatase alcalina; ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; FLAG = fludarabina + citarabina + fator estimulante de colônias de granulócitos; GGT = gama glutamiltransferase; HIDAC = dose alta de citarabina; MXN / Ara-C = mitoxantrona + citarabina; N = número de pacientes; NCI CTCAE = Critério Comum de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos.
^a Anormalidades laboratoriais foram resumidas até o final do tratamento + 42 dias, mas antes do início de uma nova terapia anti-câncer.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para Inotuzumab Ozogamicina nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode ser enganosa.

Em estudos clínicos de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária, a imunogenicidade do Inotuzumab Ozogamicina foi avaliada através do uso de um imunoensaio baseado em eletroquimioluminescência (ECL) para testar anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina. Para pacientes cujo soro testou positivo para anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina, foi realizado um ensaio baseado em células para detectar anticorpos neutralizantes.

Em estudos clínicos de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária, 7/236 (3%) dos pacientes apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina. Nenhum paciente apresentou resultados positivos para a neutralização de anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina. Em pacientes que apresentaram resultados positivos para anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina, a presença de anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina não afetou a depuração após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. O número de pacientes foi demasiadamente pequeno para avaliar o impacto dos anticorpos anti-inotuzumabe ozogamicina na eficácia e segurança.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhum estudo clínico de interações medicamentosas foi realizado com o Inotuzumab Ozogamicina.

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), foi observado um intervalo de QT prolongado com Inotuzumab Ozogamicina. Portanto, o uso concomitante de Inotuzumab Ozogamicina com medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo de QT ou que sejam capazes de induzir Torsades de Pointes deve ser cuidadosamente considerado.

Monitore o intervalo de QT no caso de combinações desses medicamentos.

Efeito de outros medicamentos sobre o Inotuzumab Ozogamicina

In vitro, N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida é principalmente metabolizada por redução não enzimática. Portanto, é improvável que a coadministração de Inotuzumab Ozogamicina com inibidores ou indutores das enzimas metabolizadoras de fármacos do citocromo P450 (CYP) ou da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) altere a exposição a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida.

Com base na análise farmacocinética populacional em 736 pacientes, a administração concomitante de medicamentos citorredutores, incluindo hidroxiureia, fatores estimulantes de colônias de granulócitos, incluindo filgrastim, lenograstim e inibidores da P-gp, não tiveram efeito aparente sobre a depuração do Inotuzumab Ozogamicina.

Efeito de Inotuzumab Ozogamicina sobre outros medicamentos

Efeito sobre os substratos de CYP

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida e o Inotuzumab Ozogamicina têm baixo potencial para inibir as atividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado usando somente Inotuzumab Ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 ou para induzir as atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre os substratos de UGT

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida teve baixo potencial para inibir as atividades de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos sobre os substratos do transportador de medicamento

In vitro, a N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida teve baixo potencial para inibir as atividades de Pgp, a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), o transportador de ânions orgânicos (OAT)1 e OAT3, o transportador de cátions orgânicos (OCT)2 e o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP)1B1 e OATP1B3, em concentrações clinicamente relevantes.

Hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva hepática/síndrome da obstrução sinusoidal (VOD/SOS)

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), foi relatada hepatotoxicidade, incluindo VOD/SOS hepática grave, com risco de vida e, às vezes, fatal e aumentos nos testes hepáticos.

VOD/SOS foi relatada em 23/164 (14%) dos pacientes durante ou após o tratamento, ou depois de um TCTH após a conclusão do tratamento. Testes hepáticos com resultados anormais de AST, ALT e de bilirrubina total de grau 3/4 ocorreram em 7/160 (4%), 7/161 (4%) e 8/161 (5%) dos pacientes, respectivamente.

Dos 164 pacientes tratados, foi relatada VOD/SOS em 5/164 (3%) dos pacientes durante a terapia do estudo ou no acompanhamento sem um TCTH interveniente. Dos 79 pacientes que receberam TCTH subsequente (8 dos quais receberam terapia adicional de resgate após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina antes de receberem TCTH), foi relatada VOD/SOS em 18/79 (23%) dos pacientes. Cinco dos 18 eventos de VOD/SOS ocorridos após o TCTH foram fatais.

VOD/SOS foi relatada até 56 dias após a última dose durante o tratamento ou durante o acompanhamento sem TCTH interveniente. O tempo médio para o TCTH a partir início da VOD/SOS foi de 15 dias (faixa de variação: 3-57 dias).

Alguns pacientes podem ter um maior risco de desenvolvimento de VOD/SOS.

Os pacientes que tiveram VOD/SOS prévia ou que têm doença hepática grave e persistente (por exemplo, cirrose, hiperplasia regenerativa nodular, hepatite ativa) podem ter um maior risco de piora da doença hepática, incluindo o desenvolvimento de VOD/SOS, após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

O TCTH prévio pode estar associado a um maior risco de VOD/SOS. Dos 5 pacientes que apresentaram VOD/SOS durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina, mas sem TCTH interveniente, dois pacientes também receberam TCTH antes do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. Entre os pacientes que receberam TCTH, foi relatada VOD/SOS após o TCTH subsequente ao tratamento com Inotuzumab Ozogamicina em 5/11 (46%) dos pacientes que receberam TCTH antes e após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina e em 13/68 (19%) dos pacientes que receberam TCTH somente após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

Entre os pacientes que recebem TCTH, o uso de regimes de condicionamento do TCTH contendo dois agentes alquilantes e o último nível de bilirrubina total ≥LSN antes do TCTH de acompanhamento estão significativamente associados a um maior risco de VOD/SOS após o TCTH. Outros fatores que também podem estar associados a um maior risco de VOD/SOS após o TCTH incluem idade avançada, histórico de doença hepática e/ou hepatite antes do tratamento, linhas de resgate mais tardias e maior número de ciclos de tratamento.

Devido ao risco de VOD/SOS, especialmente após o TCTH, deve-se monitorar de perto os sinais e os sintomas de VOD/SOS, os quais podem incluir elevações na bilirrubina total, hepatomegalia (que pode ser dolorosa), aumento rápido de peso e ascite. Monitorar apenas a bilirrubina total pode não identificar todos os pacientes com risco de VOD/SOS. Em todos os pacientes, deve-se monitorar os exames laboratoriais hepáticos, incluindo ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina, antes e após cada dose de Inotuzumab Ozogamicina. Para os pacientes que apresentarem exames hepáticos alterados, recomenda-se monitoramento mais frequente de testes laboratoriais, sinais clínicos e sintomas de hepatotoxicidade. Para pacientes que recebem TCTH, deve-se monitorar cuidadosamente os exames laboratoriais hepáticos durante o primeiro mês após o TCTH, com menos frequência a partir de então, de acordo com a prática clínica padrão.

A elevação dos testes hepáticos pode exigir a interrupção do tratamento, redução da dose ou interrupção permanente do Inotuzumab Ozogamicina.

Considere cuidadosamente a relação benefício/risco antes de administrar Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com experiência prévia de VOD/SOS ou em pacientes com doença hepática grave e persistente (por exemplo, cirrose, hiperplasia nodular regenerativa, hepatite ativa). Se esses pacientes forem tratados com Inotuzumab Ozogamicina, monitore de perto os sinais e os sintomas de VOD/SOS e interrompa permanentemente o tratamento em caso de VOD/SOS.

Deve-se ter especial atenção quando administrar Inotuzumab Ozogamicina em pacientes mais velhos, que tiveram TCTH anterior e estão em linhas de resgate posteriores ou com histórico de doença hepática e/ou hepatite. Devido ao risco de VOD, para os pacientes que receberão TCTH, a duração recomendada do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina é de dois ciclos; um terceiro ciclo deve ser considerado para pacientes que não atingem RC ou RCi e negatividade da DRM após dois ciclos. Evite o uso de regimes de condicionamento do TCTH contendo dois agentes alquilantes.

Interrompa permanentemente o tratamento em caso de VOD/SOS. Em caso de VOD/SOS grave, os pacientes deverão ser tratados de acordo com a prática clínica padrão.

Risco aumentado de mortalidade pós-transplante não relacionada à recidiva

Num estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), observou-se uma taxa de mortalidade pós-TCTH não relacionada à recidiva mais elevada em pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina comparativamente ao braço da quimioterapia escolhida pelo investigador, resultando em uma taxa de mortalidade pós-TCTH mais elevada no Dia 100.

No geral 79/164 pacientes (48%) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e 35/162 pacientes (22%) no braço da quimioterapia escolhida pelo investigador foram submetidos a um TCTH no seguimento. A taxa de mortalidade pós-TCTH não relacionada à recidiva foi de 31/79 (39%) e 8/35 (23%) no braço de Inotuzumab Ozogamicina, em comparação com o braço da quimioterapia escolhida pelo investigador, respetivamente.

No braço Inotuzumab Ozogamicina as causas mais comuns de mortalidade pós-TCTH não relacionada à recidiva incluíram VOD e infecções. Cinco dos 18 eventos VOD que ocorreram após o TCTH foram fatais. No braço do Inotuzumab Ozogamicina, entre pacientes com VOD em curso no momento do óbito, 6 pacientes morreram devido à falência de múltiplos órgãos (MOF) ou infecção (3 pacientes morreram devido a MOF, 2 pacientes morreram devido a infecção e 1 paciente morreu devido a MOF e infecção).

Monitorar atentamente as toxicidades pós-TCTH, incluindo sinais e sintomas de infecção e VOD.

Mielossupressão / citopenia

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), foram relatadas neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia e pancitopenia, algumas das quais com risco vida.

Trombocitopenia e neutropenia foram relatadas em 83/164 (51%) e 81/164 (49%) dos pacientes, respectivamente. Trombocitopenia e neutropenia de grau 3 foram relatadas em 23/164 pacientes (14%) e 33/164 pacientes (20%), respectivamente.

Trombocitopenia e neutropenia de grau 4 foram relatadas em 46/164 pacientes (28%) e 45/164 pacientes (27%), respectivamente. Neutropenia febril, que pode ser fatal, foi relatada em 43/164 (26%) dos pacientes.

Foram relatadas complicações associadas à neutropenia e à trombocitopenia (incluindo infecções e eventos de sangramento/hemorrágicos, respectivamente) em alguns pacientes.

Infecções, incluindo infecções graves, algumas das quais com risco de vida ou fatais, foram relatadas em 79/164 (48%) dos pacientes. Infecções fatais, incluindo pneumonia, sepse neutropênica, sepse, choque séptico e sepse por pseudômonas foram relatadas em 8/164 (5%) dos pacientes. Foram relatadas infecções bacterianas, virais e fúngicas.

Eventos de sangramento/hemorrágicos, com gravidade leve na maior parte, foram relatados em 54/164 (33%) dos pacientes. Eventos de sangramento/hemorrágicos de grau 3/4 foram relatados em 8/164 (5%) dos pacientes. Um evento de sangramento/hemorrágico de grau 5 (hemorragia intra-abdominal) foi relatado em 1/164 (1%) pacientes. O evento hemorrágico mais comum foi epistaxe, a qual foi relatada em 24/164 (15%) dos pacientes.

Monitore a contagem de sangue total antes de cada dose de Inotuzumab Ozogamicina e controle sinais e sintomas de infecção durante o tratamento e após o TCTH, sangramento/hemorragia ou outros efeitos da mielossupressão durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. Administre anti-infecciosos profiláticos de maneira adequada e realize testes de vigilância durante e após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. O tratamento de pacientes com infecção grave, sangramento/hemorragia ou outros efeitos da mielossupressão, incluindo neutropenia grave ou trombocitopenia, pode exigir interrupção da administração, redução da dose ou interrupção permanente de Inotuzumab Ozogamicina.

Monitore hemograma completo antes de cada dose de Inotuzumab Ozogamicina, bem como os sinais e sintomas de infecção, sangramento/hemorragia ou outros efeitos de mielossupressão durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. Conforme apropriado, administrar agentes anti-infecciosos profiláticos e empregar testes de monitoramento durante e após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. O tratamento de infecção grave, sangramento/hemorragia ou outros efeitos de mielossupressão, incluindo neutropenia grave ou trombocitopenia, podem requerer a interrupção da dose, a redução da dose ou a descontinuação permanente do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

Reações relacionadas à infusão

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), reações relacionadas à infusão, todas com gravidade de grau 2, foram relatadas em 4/164 (2%) dos pacientes. As reações relacionadas à infusão geralmente ocorreram no ciclo 1 logo após o final da infusão de Inotuzumab Ozogamicina, sendo resolvidas de forma espontânea ou com tratamento médico.

É recomendada a pré-medicação com um corticosteroide, antipirético e anti-histamínico antes da administração.

Monitore os pacientes de perto durante a infusão e durante, pelo menos, uma hora após o término da infusão para um possível início de reações relacionadas à infusão, incluindo sintomas como hipotensão, ondas de calor, erupções cutâneas ou problemas respiratórios. Caso ocorra uma reação relacionada à infusão, interrompa a infusão e institua o tratamento médico adequado. Dependendo da gravidade da reação relacionada à infusão, considere a interrupção da infusão ou a administração de esteroides e anti-histamínicos. Para reações à infusão graves ou com risco de vida, interrompa permanentemente o Inotuzumab Ozogamicina.

Síndrome de lise tumoral

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), foi relatada síndrome de lise tumoral (SLT), que pode ter risco de vida ou ser fatal, em 4/164 (2%) dos pacientes. SLT de grau 3/4 foi relatada em 3/164 (2%) dos pacientes. A SLT ocorreu logo após o final da infusão de Inotuzumab Ozogamicina, sendo resolvida com tratamento médico.

Monitore os sinais e os sintomas de SLT, tratando-a de acordo com a prática clínica padrão.

Medicação prévia para reduzir os níveis de ácido úrico e hidratação é recomendada antes do início do tratamento para pacientes com uma alta carga de doença.

Prolongamento do intervalo de QT

Em um estudo clínico randomizado de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária (estudo 1), aumentos no intervalo de QT corrigido para a frequência cardíaca utilizando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥60 ms na avaliação inicial foram medidos em 4/162 (3%) dos pacientes. Nenhum paciente tinha valores de QTcF >500 ms. Foi relatado um prolongamento no intervalo de QT de grau 2 em 2/164 (1%) dos pacientes. Não foi relatado nenhum prolongamento de QT de grau ≥3 ou eventos de Torsade de Pointes.

O Inotuzumab Ozogamicina deve ser administrado com precaução em pacientes com histórico ou predisposição para prolongamento do intervalo de QT, recebendo medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo de QT e em pacientes com transtornos eletrolíticos. Eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos devem ser obtidos antes do início do tratamento, bem como periodicamente monitorados durante o tratamento.

Aumento da amilase e lipase

Nos pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina, foram relatados aumentos de amilase e lipase.

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento de amilase e lipase. A doença hepatobiliar potencial deve ser avaliada e tratada de acordo com a prática médica padrão.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina não foi estudada. A vacinação com vacinas virais vivas não é recomendada durante pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento com Inotuzumab Ozogamicina, durante o tratamento e até a recuperação de linfócitos B após o último ciclo de tratamento.

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres em idade fértil/contracepção em homens e mulheres

Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar engravidar durante o uso de Inotuzumab Ozogamicina.

As mulheres devem ser orientadas a usar contracepção eficaz durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina e durante, pelo menos, oito meses após a última dose. Homens com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem usar anticoncepção eficaz durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina e durante, pelo menos, cinco meses após a última dose.

Gravidez

Não há dados sobre mulheres grávidas usando Inotuzumab Ozogamicina. Com base em achados de segurança não clínica, o Inotuzumab Ozogamicina pode causar danos embrionários quando administrado a uma mulher grávida. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.

O Inotuzumab Ozogamicina não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o possível benefício para a mãe supere os riscos potenciais para o feto. Mulheres grávidas ou pacientes que engravidam enquanto recebem Inotuzumab Ozogamicina ou pacientes do sexo masculino tratados como parceiros de mulheres grávidas devem ser informados do perigo potencial para o feto.

Amamentação

Não há informações sobre a presença de Inotuzumab Ozogamicina ou de seus metabólitos no leite humano, os efeitos sobre bebês amamentados ou os efeitos sobre a produção de leite. O risco a recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Devido à possibilidade de reações adversas em bebês amamentados, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina e durante, pelo menos, dois meses após a dose final.

Fertilidade

Com base em achados não clínicos, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.

Homens e mulheres devem procurar orientação para a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Inotuzumab Ozogamicina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

O Inotuzumab Ozogamicina pode terinfluência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes podem apresentar fadiga durante o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina. Portanto, deve ser recomendado cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser administrado com outros medicamentos exceto aqueles mencionados no item "Como usar o Inotuzumab Ozogamicina"

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Advertências do Inotuzumab Ozogamicina

Hepatotoxicidade, incluindo a doença venooclusiva hepática (VOD) (também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal) e aumento do risco de mortalidade pós transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) não-relacionada à recidiva da doença.

Hepatotoxicidade, incluindo VOD

• Hepatotoxicidade, incluindo VOD fatal e com risco de vida, ocorreu em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante ou refratária que receberam Inotuzumab Ozogamicina. O risco de VOD foi maior nos pacientes submetidos ao TCTH após o tratamento com Inotuzumab Ozogamicina; uso de esquemas de condicionamento de HSCT contendo 2 agentes alquilantes e o último nível de bilirrubina total ≥ limite superior do normal (ULN) antes do TCTH estar significativamente associado a um risco aumentado de VOD.
• Outros fatores de risco para VOD em pacientes tratados com Inotuzumab Ozogamicina incluíram doença hepática prévia ou atual, TCTH prévio, idade avançada, linhas de resgate tardias e um maior número de ciclos de tratamento com Inotuzumab Ozogamicina.
• A elevação das enzimas hepáticas pode requerer interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação permanente do Inotuzumab Ozogamicina. Interrompa permanentemente o tratamento se ocorrer VOD.

Se ocorrer um VOD grave, trate de acordo com a prática médica padrão.

Aumento do risco de mortalidade pós-HSCT não-relacionada à recidiva da doença

Pacientes que receberam Inotuzumab Ozogamicina apresentaram no Dia 100 pós-TCTH uma maior taxa de mortalidade pós TCTH não relacionada à recidiva da doença.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam um ou dois regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 1

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de fase 3 (estudo 1). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária cromossomo Filadélfia negativo ou cromossomo Filadélfia positivo. Todos os pacientes tinham que ter ≥5% de blastos na medula e ter recebido um ou dois regimes prévios de quimioterapia de indução para LLA. Os pacientes com LLA precursora de células B cromossomo Filadélfia positivo tinham que ter uma doença cujo tratamento tivesse falhado, com, pelo menos, um inibidor de tirosina quinase e quimioterapia padrão. A tabela 2 mostra o regime de administração utilizado para tratar os pacientes.

No total, 326 pacientes foram randomizados para o estudo.

Entre os 326 pacientes que foram randomizados para receber Inotuzumab Ozogamicina (N = 164) ou a quimioterapia de escolha do investigador (N = 162), 215 (66%) pacientes tinham recebido um regime prévio de tratamento para LLA e 108 (33%) pacientes tinham recebido dois regimes prévios de tratamento para LLA. A idade mediana foi de 47 anos (faixa de variação: 18-79 anos), 276 (85%) pacientes apresentavam LLA cromossomo Filadélfia negativo, 206 (63%) pacientes tiveram uma duração da primeira remissão <12 meses e 55 (18%) pacientes foram submetidos a um TCTH (transplante de células tronco hematopoiéticas) antes de receber Inotuzumab Ozogamicina ou a quimioterapia de escolha do investigador. Os dois grupos de tratamento eram geralmente equilibrados em relação aos dados demográficos da avaliação inicial e às características da doença.

Todos os pacientes avaliáveis apresentavam LLA precursora de células B com expressão de CD22, com >90% dos pacientes avaliáveis apresentando ≥70% de blastos leucêmicos positivos para CD22 antes do tratamento, conforme avaliado por citometria de fluxo em um laboratório central.

Os endpoints primários foram sobrevida global (SG) e RC/RCi, avaliados por um EAC (comitê de avaliação de endpoint) cego e independente. Os endpoints secundários incluíram negatividade da DRM, duração da remissão (DoR), taxa de TCTH e sobrevida livre de progressão (PFS). RC/RCi, DRM e DoR foram analisados nos 218 pacientes inicialmente randomizados e SG, PFS e TCTH foram analisados em todos os 326 pacientes randomizados.

A tabela 1 mostra os resultados de eficácia desse estudo.

Tabela 1. Resultados de Eficácia em Pacientes com LLA Precursora de Células B Recidivada ou Refratária que Receberam Inotuzumab Ozogamicina ou a Quimioterapia de Escolha do Investigador (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

Abreviações: LLA = leucemia linfoblástica aguda; IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCi = remissão completa com recuperação hematológica incompleta; DoR = duração da remissão; EAC = Comitê de Avaliação de Endpoint; FLAG = fludarabina + citarabina + fator estimulante de colônias de granulócitos; HIDAC = citarabina em alta dose; HR = razão de riscos; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; DRM = doença residual mínima; MXN/Ara-C = mitoxantrona + citarabina; N/n = número de pacientes; SG = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão.
^a A RC, de acordo com o EAC, foi definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação completa da contagem de sangue periférico (plaquetas ≥100 x 109/L e da contagem de neutrófilos absolutos [ANC] ≥1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
b A RCi, de acordo com o EAC, foi definida como <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação parcial da contagem de sangue periférico (plaquetas <100 x 109/L e/ou ANC <1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
c Valor p unilateral usando o teste qui-quadrado.
^d A negatividade da DRM foi definida por citometria de fluxo como células leucêmicas que consistem em <1 x 10-4 (<0,01%) de células nucleadas da medula óssea.
^e A taxa foi definida como sendo o número de pacientes que obtiveram negatividade da DRM dividida pelo número total de pacientes que obtiveram RC/RCi de acordo com o EAC.
^f A DoR, com base em uma data de corte posterior à de RC/RCi, foi definida para os pacientes que obtiveram RC/RCi, de acordo com a avaliação do investigador, como sendo o tempo desde a primeira resposta de RCa ou RCib, de acordo com a avaliação do investigador, até a data de um evento de PFS ou a data de censura caso nenhum evento de PFS tivesse sido documentado.
^g Estimado usando regressão estratificada de Cox.
^h Valor p unilateral usando o teste log-rank estratificado.

Entre os 218 pacientes inicialmente randomizados, segundo avaliação do EAC, 64/88 (73%) e 21/88 (24%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço de Inotuzumab Ozogamicina, e 29/32 (91%) e 1/32 (3%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Os resultados de RC/RCi, DRM e DoR nos 218 pacientes iniciais randomizados foram consistentes com aqueles observados nos 326 pacientes randomizados.

Entre os 326 pacientes randomizados, a probabilidade de sobrevida aos 24 meses foi de 22,8% no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,0% no braço da quimioterapia de escolha do investigador. Apesar da maior frequência de mortes prematuras após o TCTH no braço de Inotuzumab Ozogamicina, foi observada uma melhora na sobrevida para Inotuzumab Ozogamicina em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador em pacientes submetidos à TCTH.

Em geral, 79/164 (48,2%) dos pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e 35/162 (21,6%) dos pacientes do braço da quimioterapia de escolha do investigador foram submetidos à TCTH de acompanhamento. Isso incluiu 71 e 18 pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e do braço da quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente, que foram diretamente submetidos à TCTH. Nestes pacientes diretamente submetidos à TCTH, houve um intervalo mediano de 4,9 semanas (faixa de variação: 1-19 semanas) entre a última dose de Inotuzumab Ozogamicina e o TCTH. No braço de Inotuzumab Ozogamicina, as causas mais comuns de mortalidade não relacionada à recidiva após o TCTH incluem VOD e infecções. Cinco dos 18 eventos de VOD/SOS ocorridos após o TCTH foram fatais. Seis pacientes apresentaram VOD persistente no momento da morte e morreram devido à falência de múltiplos órgãos (MOF) ou infecção (três pacientes morreram devido a MOF, dois pacientes morreram por infecção e um paciente morreu devido a MOF e infecção). Em pacientes submetidos a um TCTH de acompanhamento, a SG mediana foi de 11,9 meses (IC de 95%: 9,2, 20,6) versus 18,6 meses (IC de 95%: 14,6, 27,8) e a probabilidade de sobrevida no mês 24 foi de 37,8% (IC de 95%: 27,2, 48,4) versus 36,2% (IC de 95%: 20,3, 52,3) para Inotuzumab Ozogamicina versus quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente.

Os resultados relatados pelos pacientes foram medidos com o uso do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30). O Inotuzumab Ozogamicina resultou em escores médios significativamente melhores após a avaliação inicial (Inotuzumab Ozogamicina e quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente) no funcionamento físico (75,0 versus 68,1; p = 0,0139), capacidade funcional (64,7 versus 53,4; p = 0,0065), funcionamento social (68,1 versus 59,8; p = 0,0336) e perda de apetite (17,6 versus 26,3; p = 0,0193) em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador.

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam dois ou mais regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 2

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único e de fase 1/2 (estudo 2). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária.

Na parte da fase 1 do estudo, 37 pacientes receberam Inotuzumab Ozogamicina com uma dose total de 1,2 mg/m² (n = 3), 1,6 mg/m² (n = 12) ou 1,8 mg/m² (n = 22). A dose recomendada de Inotuzumab Ozogamicina foi de 1,8 mg/m²/ciclo administrada a uma dose de 0,8 mg/m² no dia 1 e 0,5 mg/m² nos dias 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com redução da dose quando da obtenção de RC/RCi.

Entre os 35 pacientes na parte da fase 2 que receberam Inotuzumab Ozogamicina na dose recomendada, 15(43%) e 17 (49%) pacientes receberam dois ou >2 regimes de tratamento prévios para LLA, respectivamente. A idade mediana foi de 34 anos (faixa de variação: 20-79 anos) e seis (17%) pacientes tiveram duração da primeira remissão <12 meses. Desses 35 pacientes, 24/35 (69% e 95% de intervalo de confiança [IC]: 50,7 83,2) pacientes obtiveram RC/RCi. Dos 24 pacientes que obtiveram RC/RCi, 18/24 (75%) dos pacientes também obtiveram negatividade da DRM. A DoR mediana foi de 3,8 meses (IC de 95%: 2,2-5,8), a PFS mediana foi de 3,7 meses (IC de 95%: 2,6-4,7) e a SG mediana foi de 6,4 meses (IC de 95%: 4,5-7,9).

Referências

Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016;375:740-53
Kantarjian, H. M., Su, Y., Jabbour, E. J., Bhattacharyya, H. , Yan, E. , Cappelleri, J. C. and Marks, D. I., Patient‐reported outcomes from a phase 3 randomized controlled trial of inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2018, 124: 2151-2160.
DeAngelo DJ, Stock W, Stein AS, et al. Inotuzumab ozogamicin in adults with relapsed or refractory CD22-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 study. Blood Advances. 2017;1(15):1167- 1180.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Inotuzumab Ozogamicina é um conjugado de anticorpo-medicamento (CAM) cujo alvo é o CD22. O Inotuzumab Ozogamicina é um anticorpo IgG4 humanizado que reconhece especificamente o CD22 humano. A molécula pequena, N-acetil-gama-caliqueamicina, é um produto natural citotóxico semissintético. A N-acetil-gamacaliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpo por meio de um ligante. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticancerígena do Inotuzumab Ozogamicina se deve à ligação do CAM a células tumorais com expressão de CD22, seguida da internalização do complexo CAM-CD22 e da liberação intracelular de N-acetilgama-caliqueamicina dimetilidrazida por meio da clivagem hidrolítica do ligante. A ativação de N-acetil-gamacaliqueamicina dimetilidrazida induz quebras de DNA de fita dupla, subsequentemente induzindo uma parada do ciclo celular e morte celular programada (apoptose).

Efeitos farmacodinâmicos

Durante o período de tratamento, a resposta farmacodinâmica ao Inotuzumab Ozogamicina foi caracterizada pela depleção de blastos leucêmicos positivos para CD22.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes com LLA recidivada ou refratária, a exposição no estado de equilíbrio foi alcançada no ciclo 4. A concentração máxima média observada (C_máx) do Inotuzumab Ozogamicina foi de 308 ng/mL. A área total média simulada sob a curva de concentração versus tempo (ASC) por ciclo foi de 100.000 ng•h/mL.

Distribuição

In vitro, a ligação de N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida a proteínas plasmáticas humanas é de, aproximadamente, 97%. In vitro, N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida é um substrato da Pglicoproteína (Pgp). Em humanos, o volume total de distribuição do Inotuzumab Ozogamicina foi de, aproximadamente, 12 L.

Metabolismo

In vitro, N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida foi principalmente metabolizada por redução não enzimática. Em humanos, os níveis séricos de N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida estavam normalmente abaixo do limite de quantificação.

Eliminação

A farmacocinética do Inotuzumab Ozogamicina foi bem caracterizada por um modelo de dois compartimentos com componentes de depuração lineares e dependentes do tempo. Em 234 pacientes com LLA recidivada ou refratária, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina no estado de equilíbrio foi de 0,0333 L/h, e a meia vida terminal (t½) foi de 12,3 dias. Após a administração de doses múltiplas, foi previsto um acúmulo de 5,3 vezes de Inotuzumab Ozogamicina até o ciclo 4.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a área da superfície corporal demonstrou afetar significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina. A dose de Inotuzumab Ozogamicina é administrada com base na área de superfície corporal.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes ou pacientes

Idade, raça e sexo:

Com base em uma análise farmacocinética populacional, idade, raça e sexo não afetaram significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina.

Insuficiência hepática:

Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática definida pelo Grupo de Trabalho de Disfunção de Órgãos do Instituto Nacional do Cancer (NCI ODWG) categoria B1 (bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN; n = 133) ou B2 (bilirrubina total >1,0-1,5 × LSN e AST em qualquer nível; n = 17) foi semelhante aos pacientes com função hepática normal (bilirrubina total/AST ≤ LSN; n = 611). Em três pacientes com insuficiência hepática definida pelo NCI ODWG categoria C (bilirrubina total >1,5-3 × LSN e AST em qualquer nível) e um paciente com NCI ODWG categoria D (bilirrubina total >3 × LSN e AST em qualquer nível), não pareceu que a depuração do Inotuzumab Ozogamicina foi reduzida.

Insuficiência renal:

Nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base na análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 60-89 mL/min; n = 237), insuficiência renal moderada (CLcr 30-59 mL/min; n = 122) ou insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min; n = 4) foi similar para pacientes com função renal normal (CLcr ≥90 mL/min; n = 402). A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal terminal.

Eletrofisiologia cardíaca:

Com base em uma análise farmacocinética de exposição-resposta em 250 pacientes com LLA recidivada ou refratária ou outras malignidades hematológicas que receberam 1,8 mg/m²/ciclo de Inotuzumab Ozogamicina, administrado em três doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) de um ciclo de 21 a 28 dias ou 1,8 mg/m²/ciclo, administrado uma vez a cada quatro semanas, respectivamente, o intervalo de QTcF mediano aumentou em 2,53 milissegundos (ms) em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 4,92 ms) na C_máx média estimada para pacientes com LLA recidivada ou refratária (371 ng/mL) e em 3,87 ms em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 7,54 ms) na C_máx média 1,5 vez maior (569 ng/mL).

Em um estudo clínico randomizado em pacientes com LLA recidivada ou refratária (Estudo 1), os aumentos máximos do intervalo QTcF de ≥ 30 mseg e ≥ 60 msec do valor basal foram medidos em 30/162 (19%) e 4/162 (3%) pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina, respectivamente, versus 18/124 (15%) e 3/124 (2%) no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. Aumentos no intervalo QTcF> 450 mseg e > 500 mseg foram observados em 26/162 (16%) e nenhum dos pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina versus 12/124 (10%) e 1/124 (1%) pacientes no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. As alterações máximas médias (IC de 90%) em QTcF a partir da avaliação inicial foram de 16,5 ms (14,3-18,7) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,8 ms (8,0-13,6) no braço da quimioterapia de escolha do investigador. A análise da tendência central das alterações no intervalo de QTcF em relação à avaliação inicial demonstrou que o limite máximo superior do IC de 90% bilateral de QTcF foi de 21,1 ms (observado no ciclo 4/Dia 1/uma hora) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 21,2 ms (observado no ciclo 2/Dia 1/uma hora) no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Nos animais, os principais órgãos-alvo incluíram fígado, medula óssea e os órgãos linfoides com alterações hematológicas associadas e alterações no sistema nervoso e renal. Outras alterações observadas incluíram efeitos de órgãos reprodutivos masculinos e femininos (consulte abaixo). A maioria dos efeitos foi reversível a parcialmente reversível, exceto os efeitos no fígado e no sistema nervoso. A relevância dos achados irreversíveis de animais para humanos é incerta.

Genotoxicidade

O Inotuzumab Ozogamicina foi clastogênico in vivo na medula óssea de camundongos machos. Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina. N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida (o agente citotóxico liberado do Inotuzumab Ozogamicina) foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames).

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos formais de carcinogenicidade com Inotuzumab Ozogamicina. Em estudos de toxicidade, os ratos desenvolveram hiperplasia de células ovais, focos hepatocelulares alterados e adenomas hepatocelulares no fígado em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC. Em um macaco, um foco de alteração hepatocelular foi detectado em, aproximadamente, 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC no final do período de administração de 26 semanas. A relevância desses achados em animais para humanos é incerta.

Toxicidade reprodutiva

A administração de Inotuzumab Ozogamicina a ratas na dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) antes do acasalamento e durante a primeira semana de gestação resultou em toxicidade embrio fetal, incluindo aumento de reabsorção e diminuição de embriões viáveis. A dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) também resultou em retardo do crescimento fetal, incluindo diminuição do peso fetal e atraso da ossificação esquelética.

Também ocorreu um leve retardo do crescimento fetal em ratos em, aproximadamente, 0,4 vezes a exposição clínica humana com base na ASC Considera-se que o Inotuzumab Ozogamicina tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em homens e mulheres com base em achados não clínicos. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e macacos, os achados reprodutivos em fêmeas incluíram atrofia dos ovários, útero, vagina e glândula mamária.

O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para os efeitos sobre os órgãos reprodutivos de fêmeas foi de, aproximadamente, 2,2 e 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC, respectivamente. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos, os achados reprodutivos em machos incluíram degeneração testicular associada à hipospermia e atrofia da vesícula prostática e seminal. O NOAEL não foi identificado para os efeitos nos órgãos reprodutores de machos, que foram observados em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Besponsa^®.