Resultados de Eficácia
Estudos in vitro e in vivo demostram a liquefação do tecido necrótico sem comprometimento do tecido de granulação1,2. A seletividade da Colagenase derivada do Clostridium histolyticum pode ser atribuída, fisiologicamente, à presença de bainhas de glicosaminoglicanas presentes no colágeno intacto que atuam como uma barreira impedindo seu rompimento e ultrapassagem além do tecido necrótico/desvitalizado pela Colagenase . Desta forma, compreende-se a efetividade com especificidade apenas para fibras de colágeno não viáveis da Colagenase de Clostridium histolyticum, preservando o tecido viável de colágeno, e, portanto, favorecendo a cicatrização3.
Artigo de revisão evidenciou as vantagens da Colagenase na prática clínica: remove seletivamente o tecido morto pela clivagem de filamentos de colágeno; procedimento indolor sem sangramento, pode ser utilizado em instalações de cuidados em longo prazo e em atendimento domiciliar; pode ser usado em combinação com desbridamento mecânico; aumenta a formação de tecido de granulação; promove a atração de células inflamatórias e fibroblastos para a ferida4 . Abramo e Viola5 , em estudo com 25 pacientes com lesões cutâneas de diferentes etiologias, demonstraram em seus resultados que a Colagenase facilitou o processo de epitelização espontânea da área, preparando a região para o enxerto cutâneo posterior. Considera-se dentro das vantagens clínicas do uso de agentes enzimáticos à base de Colagenase a remoção do tecido necrótico e desvitalizado, aplicação sem dor, aumento de proliferação e migração de queratinócitos com mínima perda sanguínea6.
Referências Bibliográficas
(1) Herman IM. Stimulation of human keratinocyte migration and proliferation in vitro: insights into the cellular responses to injury and wound healing. Wounds. 1996; 8:33–42. Apud: Riley KR, Herman IM. Collagenase promotes the cellular responses to injury and wound healing in vivo. J Burns Wounds. 2005; 4:112-24.
(2) Smith RG. Enzymatic debriding agents: an evaluation of the medical literature. Ostomy Wound Manage. 2008; 54(8):16-34.
(3) Miller JD, Carter E, Hatch DC, Zhubrak M, Giovinco NA, Armstrong DG. Use of collagenase ointment in conjunction with negative pressure wound therapy in the care of diabetic wounds: a case series of six patients. Diabet Foot Ankle. 2015;6:24999.
(4) Jung W, Winter H. Considerations for the use of clostridial collagenase in clinical practice. Clin Drug Invest. 1998; 15(3):245-52.
(5) Abramo AC, Viola JC. Ação da Colagenase na recuperação das feridas de etiologia diversa. Rev. Bras. Cir. 1982; 72(5):313-6.
(6) Riley KR, Herman IM. Collagenase promotes the cellular responses to injury and wound healing in vivo. J Burns Wounds. 2005; 4:112-24.
Uma diretriz norte-americana elaborada por equipe multidisciplinar envolvida no tratamento de feridas em solicitação a Wound Healing Society (WHS), publicada em 2006, recomendou, em nível de evidência II, para controle da infecção em úlceras relacionadas ao diabete, a remoção de todo tecido necrótico ou desvitalizado através de desbridamento (inclusive enzimático). Após desbridamento inicial deve-se planejar a manutenção da limpeza do leito da ferida7. Estudo retrospectivo com 64 pacientes com úlcera de pressão, sob tratamento combinado com Colagenase e pressão negativa vs 47 pacientes sob pressão negativa apenas, demonstrou mudanças estatisticamente significantes em elementos chave da pontuação de BWAT (Bates-Jensen Wound Assessment Tool), com redução na velocidade para cicatrização e na redução do tecido necrótico no tratamento combinado8. Atualização das recomendações para o tratamento de úlcera venosa pela WHS em 2012, reportou o uso de Colagenase como efetivo e bem tolerado em feridas crônicas, com melhora da cicatrização e redução dos custos relacionados ao cuidado9. Avaliação de resultados de desbridamento em 119 crianças com queimaduras de espessura média, sem infecção presente, que foram submetidas a tratamento com Colagenase isolada, Colagenase associada ao tratamento cirúrgico ou tratamento cirúrgico isolado, demonstrou redução em internação e transfusões no grupo com Colagenase isolada10.
Referências Bibliográficas
(7) Steed DL, Attinger C, Colaizzi T, Crossland M, Franz M, Harkless L, et al. Guidelines for the treatment of diabetic ulcers. Wound Repair Regen. 2006; 14(6):680-92.
(8) McCallon SK, Frilot C. A retrospective study of the effects of clostridial collagenase ointment and negative pressure wound therapy for the treatment of chronic pressure ulcers. Wounds. 2015; 27(3):44-53.
(9) Tang JC, Marston WA, Kirsner RS. Wound Healing Society (WHS) venous ulcer treatment guidelines: what's new in five years? Wound Repair Regen. 2012; 20(5):619-37.
(10) Özcan C, Ergün O, Celik A, Cördük N, Ozok G. Enzymatic debridement of burn wound with collagenase in children with partial-thickness burns. Burns. 2002; 28(8):791-4.
Características Farmacológicas
A Colagenase é uma preparação proteolítica enzimática obtida a partir de processos fermentativos da bactéria Clostridium histolyticum, constituída por uma série de peptidases, das quais o componente principal é a Colagenase (EC 3.4.24.3). A Colagenase tem a propriedade de decompor o colágeno em seu estado nativo, nas regiões helicoidais, e degrada o substrato N-carbobenzoxi-glicil-L-propil-glicil-glicil-L-propil-L-alanina.
A matéria prima Colagenase utilizada para a produção de Colagenase provém da cepa T248 do Clostridium-histolyticum. Esta cepa foi isolada e identificada a partir de amostras da biodiversidade brasileira, pelo Laboratório Cristália, seguindo criteriosa metodologia de fenotipagem e genotipagem de acordo com normas estabelecidas pelo Instituto Brasileiro do Meio Ambiente e dos Recursos Naturais Renováveis (IBAMA) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), endossado pelo Conselho de Gestão do Patrimônio Genético (CGEN).
A Colagenase do Clostridium histolyticum T248 é produzida sem o uso de insumos de origem animal.
Propriedades farmacodinâmicas
A cicatrização da ferida é acelerada se não houver tecido necrótico no ferimento. Há diferentes métodos de limpeza das feridas.
A aplicação tópica de enzimas hidrolíticas é um método não traumático. A Colagenase é indicada para o desbridamento de feridas, digerindo e removendo o tecido necrótico e, consequentemente, facilitando o processo de cicatrização. O tecido necrótico está fixado à superfície da ferida através de filamentos de colágeno e só pode ser removido após a digestão desses filamentos. Colagenases são as únicas enzimas proteolíticas capazes de digerir filamentos de colágeno natural. Essas enzimas atacam a região apolar das fibras de colágeno, que são formadas por sucessivos tripeptídeos com sequência específica de aminoácidos glicina, prolina e hidroxiprolina ou outro aminoácido.
Através da clivagem da região apolar, a fibra colágena é quebrada em peptídeos com alto peso molecular, que podem ser completamente digeridos por peptidases específicas para colágeno e proteases não específicas.
Devido a sua especificidade pelo substrato, não afeta proteínas fibrosas ou globulares. A Colagenase contribui para a formação de tecido de granulação e subsequente reepitelização. O colágeno de tecido sadio ou do tecido de granulação recentemente formado não é afetado pela Colagenase.
A limpeza completa da lesão ocorre num período de 1 a 14 dias, sendo que na maioria dos casos a ação da pomada torna-se evidente nos primeiros seis dias de tratamento. O efeito ótimo da Colagenase se dá após 8 a 12 horas da aplicação e tem a duração de até 24 horas.
Não se dispõe de informações sobre a absorção da Colagenase através da pele com concentrações nos líquidos orgânicos associadas a efeitos terapêuticos e/ou tóxicos, grau de ligação às proteínas plasmáticas, grau de receptação por algum órgão em particular, ou pelo feto, e sobre a passagem através da barreira hemoliquórica.
Dados pré-clínicos de segurança
Toxicologia
Do ponto de vista toxicológico, a Colagenase é bem tolerada. Dificilmente há alguma toxicidade aguda; a pele e mucosa saudáveis não são significantemente afetadas. Nenhum sinal de potencial alergênico ou intolerabilidade sistêmica foi observado depois da aplicação tópica na pele intacta ou com ferimentos.
De acordo com resultados de estudos imunológicos, não há evidências de absorção sistêmica de Colagenase após aplicação na pele intacta ou em áreas de ulceração. Portanto, não foram desenvolvidos extensos estudos toxicológicos. Estudos de reprodução, mutagenicidade e carcinogênese não foram realizados.
Lee e Ambrus, publicaram a avaliação de formação de anticorpos anti-Colagenase , através de estudo em animais, cabra, ovelha e macaco (Macaca arctoides), após injeções semanais (até cinco semanas), em dois locais, de preparado de Colagenase . Foram colhidas amostras plasmáticas basais e semanais com os seguintes encontros em títulos de anticorpos: macaco (1:8), cabra (1:4) e ovelha (1:32), sendo considerada reagente padrão, a titulação obtida em ovelha. Prosseguiram o estudo com aplicações diárias (4 semanas) de Colagenase , pomada, em macacos e amostras séricas foram coletadas antes do início de tratamento, duas horas após e 1 semana após o final de tratamento. Os autores relataram, em seus resultados, a ausência de Colagenase 2 horas após a última administração e ausência de anticorpos anti-Colagenase em 1 semana. Estes encontros levaram à observação dos autores do baixo risco de reações anafilactoides pelo uso da Colagenase . Os autores também relatam a coleta de amostras de sangue de 10 pacientes tratados com Colagenase antes do tratamento e após 6 a 30 dias do final de tratamento e, novamente, não demonstraram Colagenase circulante ou anticorpos antiColagenase .14
Referências Bibliográficas
(14) Lee LK, Ambrus JL. Collagenase therapy for decubitus ulcers. Geriatrics. 1975;30(5):91-3, 97-8.
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