Bula do Isotrex

Isotrex^® gel e creme são indicados no tratamento das linhas de expressão, manchas e asperezas da pele facial, características do envelhecimento da pele provocado pelo sol, e no tratamento da acne vulgar leve ou moderada, sendo efetivo no tratamento de lesões inflamatórias e não-inflamatórias.

Os efeitos da terapia com Isotrex^® no tratamento das linhas de expressão, manchas e asperezas da pele, características do fotoenvelhecimento, são evidenciados após 24 semanas de tratamento. Pode-se observar a ação terapêutica dos produtos após a segunda ou terceira semana de terapia, sendo que os melhores resultados podem ser constatados após 12 semanas para o tratamento da acne.

Isotrex^® é contra-indicado para pessoas hipersensíveis a qualquer componente da fórmula.

Usar Isotrex^® conforme orientação médica, e durante o tratamento tomar os seguintes cuidados

1. Lavar e secar cuidadosamente a área afetada.
2. Aplicar à noite, uma quantidade suficiente para cobrir a área afetada, e não somente sobre as lesões individualmente, a não ser que seu médico tenha indicado de outra maneira.

O produto não deve ser aplicado na pele eczematosa, rachada ou que apresente queimadura solar, além de outros locais sensíveis como os ângulos do nariz; em regiões como o pescoço, o produto deve ser aplicado com cuidado.

Cosméticos não-oleosos podem ser utilizados, desde que a área da pele a ser tratada com Isotrex^® seja limpa e seca antes da aplicação do produto.

Evitar a exposição excessiva das áreas que estão sendo tratadas com Isotrex^® à luz solar ou a lâmpadas ultravioletas, protegendo-as com a utilização de um protetor solar com FPS de, no mínimo, 15 ou com roupas.

Pode-se observar a ação terapêutica deste produto após a segunda ou terceira semana de tratamento, sendo que os melhores resultados podem ser constatados após 12 semanas para o tratamento da acne. Os efeitos do tratamento das linhas de expressão, manchas e asperezas da pele, são evidenciados após 24 semanas de tratamento.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Isotrex^® gel contém uma base alcoólica que pode causar irritação aos olhos, sensação de prurido e ardência em membranas mucosas ou outras superfícies sensíveis. Estes efeitos também podem ser provocados pela presença de princípio ativo (isotretinoína).

Os produtos não devem ser aplicados na pele eczematosa, esfoliada ou que apresente queimadura solar e em outros locais sensíveis como os ângulos do nariz e o pescoço.

O uso de outros produtos tópicos com a mesma finalidade terapêutica deverá ser feito com precaução, pois pode ocorrer um efeito irritante cumulativo, especialmente com o uso de produtos contendo agentes abrasivos e descamantes.

Evitar a exposição excessiva de áreas tratadas com Isotrex^® à luz solar ou a lâmpadas ultravioletas, protegendo-as com a utilização de protetor solar com, FPS de, no mínimo, 15 ou com roupas.

A segurança e a eficácia não foram ainda estabelecidas em crianças e, portanto, o uso de Isotrex^® é recomendado somente a pacientes com idade superior a 12 anos.

Cosméticos não-oleosos podem ser utilizados, desde que a área da pele a ser tratada com Isotrex^® seja limpa e seca antes da aplicação do produto.

Uso na gravidez e lactação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Atenção: risco para mulheres grávidas. Pode causar problemas ao feto.

Não há evidências que comprovem a segurança do uso de isotretinoína tópica na gravidez.

Estudos de reprodução, conduzidos em coelhos, com Isotrex^® em uma concentração 60 vezes maior que a posologia humana não revelaram alterações prejudiciais ao feto. No entanto, em razão dos estudos realizados com isotretinoína sistêmica, em humanos, que demonstraram a sua associação com a teratogenicidade, como por exemplo defeitos de formação da face, das orelhas, do coração e do sistema nervoso, Isotrex^® não deve ser utilizado por mulheres grávidas. Àquelas que pretendam engravidar em um curto espaço de tempo, devem ser tomadas medidas efetivas que previnam a gravidez antes, durante e logo após o término do tratamento com Isotrex^®.

A absorção percutânea de isotretinoína de Isotrex^® é desprezível. No entanto, como não existem dados que comprovem ausência da isotretinoína no leite, Isotrex^®, como muitos medicamentos, não deve ser utilizado durante a lactação.

Isotrex^® não deve entrar em contato com a boca, olhos e outras membranas mucosas.

Isotrex^® pode provocar ardência passageira, sensação de prurido e eritema. Irritação local e descamação cutânea podem ocorrer dentro de duas a três semanas de tratamento, sendo importante destacar que estes são uns dos mecanismos pelos quais Isotrex^® age e combate os efeitos do envelhecimento cutâneo provocado pelo sol e a acne. Dependendo do grau de irritação, descontinuar seu uso e procurar orientação médica.

A utilização de uma quantidade maior que a recomendada ou qualquer outra forma abusiva do uso de Isotrex^® pode provocar desconforto, eritema e descamação característicos.

Creme e Gel 0,5mg/g

Bisnaga com 30g.

Uso em adultos e em pacientes acima de 12 anos.

Uso externo.

Isotrex gel

Cada grama do gel contém:

Isotretinoína	0,5 mg
Excipiente q.s.p	1,0 g

O excipiente contém: hidroxipropilcelulose, butilhidroxitolueno e álcool etílico.

Isotrex creme

Cada grama do creme contém:

Isotretinoína	0,5 mg
Excipiente q.s.p	1,0 g

O excipiente contém: adipato de di-N-butila, álcool benzílico, álcool cetoestearílico, butilhidroxitolueno, carbômer, clorocresol, éter estearílico de polioxietileno 10, hidróxido de sódio, monoestearato de glicerila PEG 5, óleo mineral, propilenoglicol e água purificada.

Não se conhece nenhum caso de superdosagem e ingestão de Isotrex^®. Se ocorrer uma ingestão acidental do produto, poderá resultar em uma superdosagem de isotretinoína, induzindo sintomas de hipervitaminose A₂ como dor-de-cabeça, náusea ou vômito, sonolência, irritabilidade e prurido.

O uso concomitante de medicamentos tópicos com Isotrex^® deve ser realizado com cautela, principalmente se essas preparações tópicas contiverem agentes descamativos (por exemplo, peróxido de benzoíla) ou abrasivos.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser prejudicial para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A hiperqueratinização da unidade pilossebácea leva à compactação dos corneócitos no ducto, à obstrução pela queratina e ao excesso de sebo, por isso ocorre a formação dos comedões e, eventualmente, das lesões inflamatórias. A isotretinoína inibe a proliferação dos sebócitos e parece regularizar o processo de diferenciação celular. O sebo é o principal substrato para o crescimento do Propionibacterium acnes, de modo que, com a redução da produção de sebo, ocorre inibição da colonização bacteriana do ducto.

A isotretinoína oral representa uma terapia efetiva para a acne, resultando em remissão prolongada da doença na maioria dos pacientes. Um estudo que envolveu 88 pacientes portadores de acne grave e/ou quadros resistentes à terapêutica convencional tratados com isotretinoína oral na dose diária de 0,5 – 1 mg/kg/dia e dose cumulativa ≥ 120 mg/kg, resultou em 85% de melhora clínica após quatro meses de tratamento. Os pacientes foram acompanhados durante dez anos após o término do tratamento: 60% apresentaram remissão completa da doença e 23% necessitaram de um segundo curso de tratamento.

Referências Bibliográficas:

1. Shalita AR, Armstrong RB, Leyden JJ, et al. Isotretinoin revisited. Cutis 42: 1-19, 1988.
2. Jones DH. The role and mechanism of action of 13-cis-retinoic acid in the treatment of severe (nodulocystic) acne. Pharmacol Ther 40: 91-106, 1989.
3. Layton AM, Stainforth JM and Cunliffe WJ. Ten years’ experience of oral isotretinoin for the treatment of acne vulgaris.J Dermatol Treat 1993;4:S2-5.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

A isotretinoína, é um estereoisômero sintético do ácido all-trans-retinoico (tretinoína). Ela é muito eficaz na cura da acne, pois age em todos os fatores etiológicos da doença: produção sebácea, hiperqueratinização folicular, colonização do ducto com Propionibacterium acnes e processo inflamatório.

O mecanismo de ação de isotretinoína ainda não foi elucidado em detalhes, mas já se estabeleceu que a melhora observada no quadro clínico da acne grave está associada à supressão dose dependente da atividade da glândula sebácea e com à redução do tamanho das glândulas sebáceas demonstradas histologicamente. Estabeleceu-se, também, o efeito anti-inflamatório dérmico da isotretinoína.

O tempo médio de início de ação farmacológica com resultado clínico é variável, mas estimado entre oito e dezesseis semanas.

Farmacocinética

Por ser a cinética da isotretinoína e de seus metabólitos linear, suas concentrações plasmáticas, durante o tratamento, podem ser previstas por meio de dados de uma única dose. Essa propriedade também demonstra alguma evidência de que a atividade das enzimas hepáticas metabolizadoras não é induzida pela isotretinoína.

Absorção

A absorção de isotretinoína no trato gastrintestinal é variável; e a biodisponibilidade absoluta de isotretinoína não foi determinada, pois a preparação intravenosa do composto não está disponível para uso em humanos; porém, estudos em cachorros sugerem que a biodisponibilidade sistêmica seja variável e razoavelmente baixa. Em pacientes com acne no estado de equilíbrio, a concentração sanguínea máxima (C_máx) de 310 ng/mL (variação: 188 – 473 ng/mL) foi observada de duas a quatro horas após administração de 80 mg/dia de isotretinoína em pacientes em jejum. As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1,7 vez maiores que as concentrações sanguíneas, por causa da baixa penetração de isotretinoína dentro das hemácias.

Quando a isotretinoína é ingerida com alimentos, sua biodisponibilidade é dobrada, quando comparada com a administração em jejum.

Distribuição

A isotretinoína liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99,9%); portanto, a fração livre do fármaco (farmacologicamente ativo) é inferior a 0,1% em ampla variedade de concentrações terapêuticas.

O volume de distribuição da isotretinoína é desconhecido no homem, uma vez que a substância não está disponível para administração intravenosa.

Concentrações sanguíneas de isotretinoína no estado de equilíbrio (C_min,ss) em pacientes com acne grave tratados com 40 mg, duas vezes ao dia, variaram de 120 a 200 ng/mL. A concentração de 4-oxo-isotretinoína nesses pacientes foi duas a cinco vezes maior que as concentrações de isotretinoína. Existem poucas informações em humanos sobre a distribuição tecidual de isotretinoína.

Concentrações de isotretinoína na epiderme representam somente a metade daquelas presentes no soro sanguíneo.

Metabolismo

Após administração oral de isotretinoína, três metabólitos principais têm sido identificados no plasma: 4-oxoisotretinoína, tretinoína (ambos ácidos trans-retinoicos) e 4-oxotretinoína. O principal metabólito é o 4-oxoisotretinoína, com concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio 2,5 vezes superiores as dos outros compostos. Outros metabólitos foram detectados, porém não foram completamente identificados, incluindo conjugados glicurônicos.

Os metabólitos da isotretinoína mostraram atividade biológica em vários testes in vitro. Portanto, o perfil clínico observado em pacientes poderia ser o resultado da atividade farmacológica da isotretinoína e seus metabólitos. Estudo clínico que envolveu 74 pacientes demonstrou que a administração oral de 4-oxo-isotretinoína resultou em redução significativa da taxa de excreção de sebo, o que comprova que a 4-oxo-isotretinoína contribui, de forma significativa, para a atividade terapêutica de isotretinoína. Nesse estudo, a administração oral de 4-oxo-isotretinoína não afetou a concentração endógena de isotretinoína e tretinoína, sugerindo que a atividade da 4-oxo-isotretinoína é mediada pela 4-oxo-tretinoína.

Como a isotretinoína e tretinoína (ambas ácidos trans-retinoicos) são metabolizadas reversivelmente (interconvertidas), o metabolismo da tretinoína é relacionado com o da isotretinoína. O metabolismo pré-sistêmico da isotretinoína foi demonstrado em um estudo clínico que envolveu dez voluntários.

A circulação entero-hepática pode ter papel importante na farmacocinética de isotretinoína nos humanos.

Estudos de metabolismo in vitro têm demonstrado o envolvimento de várias enzimas do citocromo P450 (CYP) no metabolismo de isotretinoína para 4-oxoisotretinoína e tretinoína. Nenhuma forma isolada parece ter papel predominante. Os CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP3A4 parecem ter as maiores contribuições no metabolismo da isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína. Os CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6 e CYP2E1 contribuem para o metabolismo da isotretinoína. O CYP26 é também conhecido como metabolizador de retinoides. A isotretinoína e seus metabólitos não são significativamente afetados pela atividade do CYP.

Eliminação

Após administração oral de isotretinoína radioativa, frações aproximadamente equivalentes da dose são recuperadas na urina e nas fezes. Após administração oral de isotretinoína, a meia-vida de eliminação terminal do fármaco inalterado em pacientes com acne ocorre, em média, em 19 horas. A meia-vida de eliminação terminal de 4-oxo-isotretinoína é maior, sendo, em média, 29 horas. Isotretinoína é um retinoide fisiológico, e concentrações endógenas de retinoides são observadas em, aproximadamente, duas semanas após o término do tratamento com isotretinoína.

Farmacocinética em populações especiais

Isotretinoína é contraindicada a pacientes com insuficiência hepática, por isso existe pouca informação sobre a cinética de isotretinoína nessa população.

Insuficiência renal aguda ou crônica grave não afeta a farmacocinética da isotretinoína. A isotretinoína pode ser administrada a pacientes com insuficiência renal.

Mutagenicidade e Carcinogenicidade

A isotretinoína não demonstrou ser mutagênica ou carcinogênica em ensaios in vitro ou em testes em animais in vivo, respectivamente.

Fertilidade em homens

A isotretinoína, em doses terapêuticas, não afeta o número, a motilidade e a morfologia dos espermatozóides e não compromete a formação e o desenvolvimento do embrião, por parte dos homens que tomam a isotretinoína.

Toxicidade reprodutiva

Como outros derivados da vitamina A, a isotretinoína demonstrou ser teratogênica e embriotóxica em experimentos com animais.

Por causa do potencial teratogênico da isotretinoína, há consequências terapêuticas da administração desse medicamento a mulheres em idade fértil.

Outros

Toxicidade aguda

A toxicidade oral aguda da isotretinoína foi determinada em várias espécies animais. A dose letal mediana é de aproximadamente 2.000 mg/kg em coelhos, cerca de 3.000 mg/kg em camundongos, e mais de 4.000 mg/kg em ratos.

Toxicidade crônica

Um estudo de longo prazo, durante dois anos, em ratos (utilizando doses de isotretinoína de 2, 8 e 32 mg/ kg /dia) revelou indícios de perda de cabelo parcial e triglicérides plasmáticos elevados nos grupos de dose mais elevada. O espectro de efeitos adversos da isotretinoína no roedor assemelha-se ao da vitamina A, mas não inclui calcificações maciças de tecidos e órgãos, como observados com uso da vitamina A em ratos. As alterações nas células hepáticas observadas com ouso da vitamina A não ocorreram com o uso da isotretinoína.

Todos os efeitos adversos observados da síndrome hipervitaminose A foram espontaneamente reversíveis após a descontinuação da isotretinoína. Mesmo os animais experimentais em estado geral ruim haviam se recuperado dentro de uma a duas semanas.

Manter Isotrex^® em lugar fresco (até 25°C) e ao abrigo da luz.

Prazo de validade

Gel

36 meses, enquanto o produto estiver lacrado.

Creme

24 meses a partir da data de fabricação, enquanto o produto estiver lacrado.

Uma vez abertos, Isotrex^® gel e creme devem ser usados dentro de três meses. Caso tenha sobrado algum resíduo, este deve ser descartado e você deve visitar o seu médico para checar o progresso do tratamento.

Não use medicamento vencido, pode ser prejudicial para sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS 1.0675.0046

Farm. Resp.:
Waldir A. K. Bonetti
CRF-SP 12381

Laboratórios Stiefel Ltda.
Rua Prof. João C. Salem, 1081/1301
Guarulhos - SP
CNPJ 63.064.653/0001-54
Indústria Brasileira

Serviço de Atendimento ao Consumidor
0800 7043189
sac@stiefel.com.br

Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.

Venda sob prescrição médica uso.