Bula do Kesimpta

Kesimpta^® é usado no tratamento de adultos com formas recorrentes de esclerose múltipla.

Não se sabe se Kesimpta^® é seguro e eficaz em crianças.

O que é esclerose múltipla?

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica que afeta o sistema nervoso central (SNC), particularmente o funcionamento do cérebro e da medula espinhal.

Na EM o sistema imunológico (sistema de defesa do organismo) funciona de maneira incorreta:

• A inflamação destrói a bainha protetora (chamada mielina) ao redor dos neurônios no SNC e impede o funcionamento adequado destas células. Esse processo é denominado desmielinização.

Pessoas com EM recorrente sofrem crises repetidas geralmente chamadas de recidivas ou surtos, que indicam a existência de uma inflamação no SNC. Os sintomas variam de paciente para paciente, mas normalmente envolvem problemas para caminhar ou de equilíbrio, fraqueza, dormência dos membros, problemas de visão (visão dupla e turva), má coordenação e problemas de bexiga. Estes sintomas podem desaparecer completamente quando a recidiva termina, mas alguns problemas podem permanecer. Os pacientes acumulam incapacidade como resultado da recuperação incompleta de recidivas agudas e/ou progressão gradual da doença.

O princípio ativo de Kesimpta^®, ofatumumabe, é um tipo de proteína chamada anticorpo monoclonal desenvolvido para reconhecer e se ligar a um alvo denominado CD20 na superfície de certos tipos de glóbulos brancos que fazem parte do sistema imunológico (as chamadas células B).

Quando uma resposta anormal é ativada pelo sistema imunológico do corpo, como ocorre na Esclerose Múltipla, esses glóbulos brancos atacam as bainhas ao redor dos neurônios do cérebro e da medula espinhal, causando inflamação e danos. Ao visar e remover as células B, Kesimpta^® ajuda a reduzir sua atividade, diminuindo assim a chance de ocorrer uma recidiva, aliviando os sintomas e retardando a progressão da doença.

Em estudos clínicos controlados com pacientes portadores de formas recorrentes de EM, Kesimpta^® reduziu significativamente o número de surtos, prolongou significativamente o tempo sem recidivas e retardou a progressão da doença. O número médio de recidivas em pacientes tratados com Kesimpta^® foi um pouco mais do que a metade do número de recidivas ocorridas em pacientes tratados com outro medicamento para EM, a teriflunomida. Kesimpta^® reduziu significativamente um indicador biológico no sangue, a chamada cadeia leve de neurofilamentos, cujos níveis elevados estão associados a danos nas células cerebrais.

Caso tenha alguma dúvida sobre como Kesimpta^® funciona ou por que este medicamento foi receitado para você, fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Esse medicamento é contraindicado para:

• Paciente com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer componente da fórmula.
• Pacientes com infeção por hepatite B ativa.

Sempre use este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico. Verifique com seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza.

Não exceda a dose recomendada receitada pelo seu médico.

Quanto de Kesimpta^® devo usar

• A dose inicial é de 20 mg de Kesimpta^® administrado por injeção subcutânea nas semanas 1, 2 e 3. Não há injeção na semana 4.
• A partir da semana 5 e depois a cada mês, a dose recomendada é de 20 mg de Kesimpta^® administrado por injeção subcutânea.

Tabela 1 Regime de dosagem com injeção subcutânea de Kesimpta^®

Você pode usar Kesimpta^® a qualquer momento (manhã, tarde, noite) na dose programada.

Kesimpta^® é administrado por injeção subcutânea (injeção sob a pele). Consulte as “Instruções de Uso” disponível nesta bula para obter detalhes.

Por quanto tempo usar Kesimpta^®?

Continue usando Kesimpta^® todos os meses pelo tempo que o seu médico indicar.

Este é um tratamento de longo prazo, possivelmente com duração de meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente a sua condição para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Se tiver dúvidas sobre quanto tempo usar Kesimpta^®, fale com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Se você parar de usar Kesimpta^®?

Não pare de usar Kesimpta^® ou altere a sua dose sem falar com o seu médico.

Alguns efeitos colaterais podem estar relacionados ao baixo nível de células B no sangue. Depois de parar Kesimpta^®, a contagem de células B no sangue vai aumentar gradualmente até atingir níveis normais. Isso pode levar vários meses. Durante esse período, alguns efeitos colaterais descritos nesta bula ainda poderão ocorrer.

Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com seu médico ou farmacêutico.

Instruções de uso e manuseio

Instruções de uso da caneta preenchida de Kesimpta^®

Certifique-se de ler, compreender e seguir essas “Instruções de Uso” antes de injetar Kesimpta^®. Converse com seu profissional de saúde se tiver alguma dúvida antes de usar Kesimpta^® pela primeira vez.

Lembre-se:

• Não use a caneta de Kesimpta^® se o lacre na embalagem externa ou o lacre da caneta estiver rompido. Mantenha a caneta de Kesimpta^® na embalagem externa lacrada até estar pronto para usá-la.
• Não agite a caneta de Kesimpta^®.
• Se deixar cair a caneta de Kesimpta^®, não utilize se a caneta parecer danificada ou se você a deixou cair com a tampa removida.
• Não use se a caneta tiver caído em uma superfície rígida ou se tiver caído após a remoção da tampa da agulha.

Jogue fora (descarte) a caneta de Kesimpta^® usada imediatamente após o uso. Não reutilize a caneta de Kesimpta^®.

Como devo armazenar Kesimpta^®?

• Armazene a caixa da caneta de Kesimpta^® no refrigerador, de 2°C a 8°C.
• Mantenha a caneta de Kesimpta^® na embalagem original até estar pronto para o uso para proteger da luz.
• Não congele a caneta de Kesimpta^®.
• Se necessário, a caneta de Kesimpta^® pode ser mantida fora de refrigeração, uma única vez, por um período de até 7 dias a temperatura ambiente, não acima de 30ºC. Se não utilizado dentro dos 7 dias, o produto pode ser retornado e mantido sob refrigeração por, no máximo, 7 dias antes da sua utilização.

Mantenha Kesimpta^® e todos os medicamentos fora do alcance de crianças.

Peças da caneta Kesimpta^® Sensoready^®

A caneta de Kesimpta^® é mostrada com a tampa removida. Não remova a tampa até estar pronto para injetar.

O que você precisa para a injeção:

• Incluída na caixa:
  • Uma caneta de Kesimpta^® nova.
    
• Não incluído na caixa:
  • 1 lenço embebido em álcool.
  • 1 bola de algodão ou gaze.
  • Recipiente para descarte de materiais perfurocortantes.
    

Antes da injeção

Tire a caneta de Kesimpta^® do refrigerador 15 a 30 minutos antes de injetar para permitir que ela atinja a temperatura ambiente.

Passo 1

• Verificações importantes de segurança antes de injetar:
  • Olhe pelo visor. O líquido deve ser límpido a ligeiramente turvo.
    • Não use se o líquido contiver partículas visíveis ou estiver turvo.
    • Você poderá ver uma pequena bolha de ar, o que é normal.
  • Olhe a data de validade (VAL) na caneta de Kesimpta^®. Não use a caneta se o prazo de validade estiver vencido.
    

Entre em contato com seu farmacêutico ou profissional de saúde se a caneta for reprovada nessas verificações.

Passo 2

• Escolha o local da injeção:
  • O local recomendado é a parte da frente das coxas. Você também pode usar a área inferior do abdômen, mas não a área de cinco cm (2 polegadas) ao redor do umbigo.
    
  • Escolha um local diferente cada vez que injetar Kesimpta^®.
  • Não injete em áreas onde a pele estiver sensível, machucada, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.
• Se um cuidador ou profissional de saúde estiver aplicando a injeção, ele também poderá injetar na parte superior externa do braço.
  

Passo 3

• Limpe o local da injeção:
  • Lave as mãos com água e sabão.
  • Utilizando movimentos circulares, limpe o local da injeção com o lenço embebido em álcool. Deixe secar antes de injetar.
    
  • Não toque na área limpa novamente antes da injeção.

A injeção

Passo 4

• Remova a tampa:
  • Remova a tampa apenas quando estiver pronto para usar a caneta.
  • Gire a tampa na direção da seta.
    
  • Jogue fora a tampa. Não tente recolocar a tampa.
  • Use a caneta no máximo 5 minutos após remover a tampa.

Você poderá ver algumas gotas de medicamento saindo da agulha. Isso é normal.

Passo 5

• Segure a caneta de Kesimpta^®:
  • Segure a caneta a 90 graus em relação ao local de injeção limpo.
     
• Importante:
  • Durante a injeção, você ouvirá 2 cliques altos:
    • O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.
    • O 2º clique indicará que a injeção está quase concluída.

Você deve manter a caneta de Kesimpta^® firmemente pressionada contra a pele até que o indicador verde preencha o visor e pare de se mover.

Passo 6

• Comece a injeção:
  • Pressione a caneta firmemente contra a pele para iniciar a injeção.
    
  • O 1º clique indica que a injeção foi iniciada.
  • Mantenha a caneta firmemente pressionada contra a pele.
  • O indicador verde mostra o progresso da injeção.

Passo 7

• Conclua a injeção:
  • Ouça o 2º clique. Ele indica que a injeção está quase concluída.
  • Verifique se o indicador verde preenche o visor e parou de se mover.
    
  • A caneta agora pode ser removida.
    

Após a injeção

• Se o indicador verde não preencher o visor, significa que o medicamento não foi administrado. Entre em contato com seu profissional de saúde se o indicador verde não estiver visível.
• Pode haver uma pequena quantidade de sangue no local da injeção. Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção e segurá-la por 10 segundos. Não esfregue o local da injeção. Você pode cobrir o local da injeção com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Como devo descartar as canetas de Kesimpta^® usadas?

Passo 8

• Descarte da caneta de Kesimpta^®:
  • Descarte a caneta usada em um recipiente para descarte de materiais perfurocortantes (ou seja, recipiente fechado resistente a perfuração ou semelhante).
    
  • Nunca tente reutilizar a caneta.

Mantenha o recipiente para materiais perfurocortantes fora do alcance de crianças.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você deixar de aplicar uma injeção de Kesimpta^®, ela deve ser administrada o quanto antes. Não espere até a próxima dose programada. O intervalo de tratamento recomendado deve ser mantido nas doses seguintes.

Para obter todos os benefícios de Kesimpta^®, é importante que você tome cada injeção subcutânea no momento devido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Não use Kesimpta^® se você é alérgico a Kesimpta^® conforme confirmado pelo seu médico.

Antes do início do tratamento com Kesimpta^®

Converse com o seu médico antes de iniciar o tratamento com Kesimpta^®:

• Seu médico irá verificar se você corre o risco de infecção por hepatite B antes do início do tratamento com Kesimpta^®. Todos os pacientes devem fazer um exame de sangue e os pacientes que tiveram hepatite B ou que são portadores do vírus da hepatite B poderão ser encaminhados a um médico especializado. Kesimpta^® pode ativar novamente o vírus da hepatite B.
• Antes de iniciar o tratamento com Kesimpta^®, o seu médico deve verificar o seu sistema imune.
• Se você tiver uma infecção antes do início do tratamento com Kesimpta^®, seu médico pode decidir que você não vai receber Kesimpta^® ou pode adiar seu tratamento com Kesimpta^® até que a infecção seja resolvida.
• Se planeja tomar uma vacina. Você deve tomar suas vacinas pelo menos 4 semanas antes de iniciar Kesimpta^® no caso de vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas e pelo menos 2 semanas antes de iniciar Kesimpta^® no caso de outras vacinas. Você não deve tomar certos tipos de vacinas (vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas) durante o tratamento com Kesimpta^®. No caso de outras vacinas, elas podem ser menos eficazes se administradas durante o tratamento com Kesimpta^®.

Após o início do tratamento com Kesimpta^®

Informe o seu médico durante o tratamento com Kesimpta^®:

• Se tiver reações relacionadas à injeção ou reações no local da injeção. Reações relacionadas à injeção (gerais) e reações no local da injeção (locais) são os efeitos colaterais mais comuns do tratamento com Kesimpta^®. Elas geralmente ocorrem após a primeira injeção subcutânea de Kesimpta^® e até 24 horas após a injeção. É recomendável que a primeira injeção subcutânea seja aplicada sob a orientação de um profissional de saúde.
• Se tiver uma infecção. Qualquer infecção que você já tenha pode piorar. As infecções podem vir a ser graves e, às vezes, de risco à vida.
• Se tiver uma resposta imunológica reduzida (devido a uma doença ou medicamentos que suprimem o sistema imunológico, consulte “Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Kesimpta com outros remédios?"). Você pode ter infecções mais facilmente ou uma infecção que você já tenha pode piorar. Isso ocorre porque as células do sistema imunológico que são alvo de Kesimpta^® também ajudam a combater infecções.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum dos seguintes sintomas ou doenças durante o tratamento com Kesimpta^®, pois isso pode ser grave:

• Se tiver erupção na pele, urticária, dificuldade em respirar, inchaço da face, pálpebras, lábios, boca, língua ou garganta, aperto no peito, sensação de desmaio. Se algum destes sinais e sintomas piorar ou se tiver novos sinais graves de reações após injeções subsequentes, o que pode ser um sinal de reação alérgica.
• Se acredita que a EM está piorando (por exemplo, fraqueza ou alterações visuais) ou se notar algum sintoma novo ou incomum, pois podem ser sintomas de uma doença cerebral rara causada por infecção e denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Crianças e adolescentes (menos de 18 anos)

Kesimpta^® não foi estudado em pacientes com menos de 18 anos.

Idosos (65 anos ou mais)

Você pode usar Kesimpta^® se tiver 65 anos de idade ou mais na mesma dose de adultos mais jovens.

Gravidez e lactação

Se estiver grávida ou amamentando, se achar que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de usar este medicamento.

Seu médico discutirá com você os riscos potenciais do uso de Kesimpta^® durante a gravidez. Isso porque Kesimpta^® pode diminuir as células do sistema imunológico (células B) na mãe e no feto.

Converse com seu médico antes de amamentar durante o uso de Kesimpta^®. Kesimpta^® pode passar para o leite materno. Pergunte e discuta com seu médico sobre os riscos e benefícios de amamentar seu bebê durante o uso de Kesimpta^®.

Converse com seu médico antes de vacinar seu recém-nascido.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de vacinar seu recém-nascido, caso tenha usado Kesimpta^® durante a gravidez.

Mulheres em idade fértil

Você deve evitar engravidar durante o uso de Kesimpta^® e por 6 meses depois de parar de usá-lo. Kesimpta^® pode prejudicar o feto. Pacientes do sexo feminino capazes de engravidar devem usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o tratamento e por 6 meses após a interrupção de Kesimpta^®. Pergunte ao seu médico sobre as opções de controle de natalidade eficaz.

Se engravidar ou achar que está grávida, informe o seu médico imediatamente. Você e seu médico decidirão o que é melhor para você e seu bebê.

O seu médico pode reportar a sua gravidez à Novartis. Além de entrar em contato com o seu médico, você também pode comunicar a sua gravidez entrando em contato com a Novartis através do Serviço de Informações ao Cliente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como ocorre com todos os medicamentos, os pacientes tratados com Kesimpta^® podem apresentar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todos.

Os efeitos colaterais incluem os seguintes mencionados abaixo. Se estes efeitos colaterais se agravarem, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

A maioria dos efeitos colaterais é de intensidade leve a moderada e geralmente desaparece após alguns dias a algumas semanas de tratamento.

Muito comuns: podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas

• Infecção do trato respiratório superior com sintomas como dor de garganta e coriza.
• Infecções no trato urinário com sintomas como dor ao urinar.
• Reações no local da injeção (locais) como vermelhidão, dor, coceira e inchaço no local da injeção.
• Reações relacionadas à injeção (gerais) como febre, dor de cabeça, dor muscular, dor nas costas, calafrios e cansaço.

Comuns: podem afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Diminuição de uma proteína específica no sangue (imunoglobulina M) que ajuda a proteger contra infecções.

Se notar algum efeito colateral não mencionado nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Desconhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

• Reações alérgicas.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 20 mg/0,4 mL

Embalagens contendo 1 caneta preenchida.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada caneta preenchida contém:

Solução injetável de 20 mg de ofatumumabe (solução a 0,4 mL de 50 mg/mL).

Excipientes: arginina, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80, edetato dissódico di-hidratado, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Se você usou muito Kesimpta^® de uma só vez ou se usou uma primeira dose de Kesimpta^® por engano, entre em contato com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de usar Kesimpta^®, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos que suprimem ou modulam o sistema imunológico, inclusive outros medicamentos usados para tratar a EM como ocrelizumabe, cladribina, fingolimode, natalizumabe, teriflunomida, mitoxantrona ou dimetil fumarato, devido a um possível efeito aditivo no sistema imunológico.
• Vacinas. Se você precisar tomar uma vacina, consulte primeiro o seu médico. Durante o tratamento com Kesimpta^®, a administração de algumas vacinas contendo vírus vivos (vacinas vivas atenuadas, por exemplo, BCG para tuberculose ou vacina contra febre amarela) pode resultar em infecção.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Ofatumumabe foi avaliada em dois estudos clínicos (OMB110911 e OMB115991) em indivíduos com LLC não tratada previamente considerados inapropriados para um tratamento à base de fludarabina, e dois estudos clínicos (Hx-CD20-406 E Hx-CD20- 402) em indivíduos com LLC com recidiva ou refratária.

LLC não tratada previamente

O estudo OMB110911 (randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico) avaliou a eficácia de Ofatumumabe em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila isoladamente em 447 indivíduos com LLC não tratada previamente considerada inapropriada para tratamento à base de fludarabina (por exemplo, devido à idade avançada ou presença de comorbidades). Os indivíduos receberam Ofatumumabe como infusões intravenosas mensais (Ciclo 1: 300 mg dia 1 e 1000 mg dia 8. Ciclos subsequentes: 1000 mg no dia 1 a cada 28 dias) em combinação com clorambucila (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada 28 dias) ou clorambucila isoladamente (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada 28 dias).

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 meses até a melhor resposta ou até um máximo de 12 ciclos. A idade mediana foi 69 anos de idade (variação: 35 a 92 anos de idade), 63% eram do sexo masculino e 89% eram de etnia branca. Aproximadamente 60% dos indivíduos receberam de 3 a 6 ciclos de Ofatumumabe e 32% receberam de 7 a 12 ciclos. A mediana do número de ciclos concluídos em indivíduos foi 6 (dose total de Ofatumumabe de 6.300 mg).

O desfecho primário foi a mediana da sobrevida livre de progressão média (mPFS), conforme avaliado por um Comitê de Revisão Independente (IRC) de modo cego, utilizando as diretrizes (2008) do Grupo de Trabalho Patrocinado pelo National Cancer Institute (NCI-WG). A taxa de resposta global (ORR), incluindo resposta completa (CR), também foi avaliada por um IRC, utilizando as diretrizes do NCI-WG de 2008.

O Ofatumumabe em combinação com clorambucila revelou uma melhora estatisticamente significativa de 71% na mPFS em comparação à clorambucila isoladamente (HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,72) (vide Tabela 1, Figura 1). Um benefício na PFS com a adição de Ofatumumabe foi observado em todos os indivíduos, incluindo os com características biológicas de risco desfavorável (como deleção de 17p ou 11q, deausência de mutação de IgVH, β2M >3500 μg/L e ZAP-70).

Tabela 1. Resumo da PFS com Ofatumumabe em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila em LLC não tratada previamente

Abreviações: β2M= microglobulina Beta-2, CI= intervalo de confiança; LLC=Leucemia linfocítica crônica, IgVH= Região variável de cadeia pesada de imunoglobulina, IRC= Comitê de Revisão Independente, N= número, PFS= Sobrevida livre de progressão, ZAP= Proteína quinase 70 associada à cadeia Zeta.

Figura 1. Estimativa Kaplan-Meier de PFS

Tabela 2. Resumo de resultados secundários de Ofatumumabe em combinação com clorambucila comparado a clorambucila em LLC não tratada previamente

Abreviações: CI= intervalo de confiança; CLL= Leucemia linfocítica crônica, CR= Resposta completa, IRC= Comitê de Revisão Independente, MRD= Doença residual mímina, N= Número, ORR= Taxa de resposta Global.

O estudo OMB115991 avaliou a eficácia de Ofatumumabe em combinação com bendamustina em 44 indivíduos com LLC não tratada previamente considerados inapropriados para tratamento à base de fludarabina. Os indivíduos receberam Ofatumumabe como infusões intravenosas mensais (Ciclo 1 300 mg dia 1 e 1000 mg dia 8, ciclos subsequentes: 1000 mg no dia 1 a cada 28 dias) em combinação com bendamustina 90 mg/m2 intravenosa nos dias 1 a 2 a cada 28 dias.

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 ciclos até a melhor resposta ou um máximo de 6 ciclos. O número mediano de ciclos concluídos foi de 6 (dose total de Ofatumumabe de 6300 mg).

O desfecho primário foi ORR avaliada pelo investigador, de acordo com as diretrizes da NCI-WG de 2008.

Os resultados deste estudo demonstraram que Ofatumumabe em combinação com bendamustina é uma terapia eficaz, fornecendo uma ORR de 95% (CI de 95%: 85, 99) e uma CR de 43%. Mais da metade dos indivíduos (56%) com CR foi MRD negativa após a conclusão do tratamento do estudo.

LLC após recidiva ou refratária

Administrou-se Ofatumumabe como monoterapia a 223 pacientes com LLC refratária (estudo Hx-CD20-406). A idade mediana era de 64 anos (variação: 41 a 87 anos) e a maioria era do sexo masculino (73%) e branca (96%). Os pacientes receberam, em média, cinco terapias prévias, inclusive rituximabe (57%). Dos 223 pacientes, 207 eram refratários à terapia com fludarabina e alentuzumabe (n=95), ou eram refratários à fludarabina e tinham linfadenopatia do tipo bulky (n=112) – definida como pelo menos um linfonodo >5 cm – e não era adequado que recebessem alentuzumabe. Havia dados sobre a citogenética basal (hibridização in situ por fluorescência [FISH]) de 209 pacientes. Trinta e seis pacientes apresentaram um cariótipo normal e detectaram-se aberrações cromossômicas em 174 pacientes; 47 apresentaram deleção de 17p; 73, deleção de 11q; 23, trissomia de 12q; e 31, deleção de 13q como única aberração.

Os pacientes receberam 300 mg de Ofatumumabe na primeira infusão e 2.000 mg em todas as infusões subsequentes. O esquema consistiu de oito infusões consecutivas, uma por semana, seguidas, após intervalo de cinco semanas, por uma infusão mensal durante os quatro meses seguintes. A maioria dos pacientes (90%; 200/223) recebeu pelo menos oito infusões, 68% (152/223) pelo menos 10 infusões e 51% (113/223) todas as 12 infusões.

O desfecho primário desse estudo foi a avaliação da eficácia de Ofatumumabe nas populações de pacientes, conforme mensurado pela taxa de resposta durante período de 24 semanas. Um Comitê de Resposta Independente avaliou a resposta global usando as diretrizes de 1996 do National Cancer Institute Working Group (NCIWG) para LLC.

A taxa de resposta global foi de 49% no grupo de pacientes refratários a alentuzumabe e fludarabina e 43% no grupo de pacientes refratários a fludarabina e com linfonodos tipo bulky (ver na Tabela 1 o resumo dos dados de eficácia do estudo). Além disso, um grupo de pacientes (n=16) intolerantes/inelegíveis para o tratamento com fludarabina e/ou intolerantes ao tratamento com alentuzumabe e que não foram incluídos em nenhum dos dois grupos acima foi tratado com Ofatumumabe; a taxa de resposta global nesse grupo foi de 63% (IC de 95,3%: 35%, 85%). Todos os pacientes apresentaram resposta de remissão parcial, com exceção de um, do grupo refratário à fludarabina e com linfonodos tipo bulky, que obteve remissão completa. A detecção de doença estável foi a melhor resposta em 35% do grupo refratário a alentuzumabe e fludarabina e em 46% do grupo refratário a fludarabina e com linfonodos tipo bulky. Doença progressiva como melhor resposta representou 5% no grupo refratário a alentuzumabe e fludarabina e 8% no refratário a fludarabina e com linfonodos tipo bulky.

Tabela 3. Resumo da resposta ao Ofatumumabe em pacientes com LLC refratária

Também se demonstrou melhora dos componentes dos critérios de resposta do NCIWG. Incluíram-se melhoras associadas a sintomas constitucionais, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e citopenias (ver Tabela 2).

Tabela 4. Resumo da melhora clínica com duração mínima de dois meses em pacientes com LLC refratário e anormalidades no momento basal.

^a Excluem-se as consultas dos pacientes desde o momento da primeira transfusão, tratamento com eritropoietina ou tratamento com fatores de crescimento. Para pacientes com dados basais ausentes, os dados da última triagem/não agendados foram considerados como basais.
^b A completa resolução dos sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga, perda de peso), definida como presença de quaisquer sintomas no momento basal seguida por ausência de sintomas.
^c Linfoadenopatia medida pela soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD), conforme avaliação por exame físico.

Conduziu-se um estudo com variação de doses (Hx-CD20-402) em 33 pacientes com LLC recidivante ou refratária. A idade mediana era de 61 anos (variação: 27 a 82 anos), a maioria era do sexo masculino (58%) e todos eram brancos. O tratamento com Ofatumumabe (administrado na forma de quatro infusões, uma por semana) levou a uma taxa de resposta objetiva de 48% no grupo que usou doses mais elevadas (n=27; 1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a doses: 2.000 mg) e incluiu 12 remissões parciais e 1 remissão parcial nodular. No grupo que recebeu doses mais elevadas, o tempo mediano de progressão foi de 15,6 semanas (IC de 95%: 15 a 22,6) na população de análise total e de 23 semanas (IC: 20 a 31,4 semanas) entre os respondedores. A duração da resposta foi de 16 semanas (IC: 13,3 a 19,0) e o tempo até a próxima terapia para CLL foi de 52,4 semanas (IC: 36,9 a não estimável).

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Ofatumumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG1) que se liga especificamente a um epítopo distinto, englobando as pequenas e as grandes alças extracelulares da molécula CD20. O CD20 é uma fosfoproteína transmembrana expressa nos linfócitos B, desde o estágio pré-B até o estágio de linfócito B maduro, e nos tumores de células B. Os tumores de células B incluem a LLC (em geral em associação com níveis mais baixos de expressão da CD20) e linfomas não Hodgkin (em que >90% dos tumores apresentam níveis altos de expressão da CD20). A molécula CD20 não é eliminada da superfície celular nem internalizada após a ligação aos anticorpos.

A ligação do Ofatumumabe ao epítopo membrana-proximal da molécula CD20 induz o recrutamento e a ativação da via do complemento na superfície celular, levando à citotoxicidade dependente do complemento e à consequente lise das células tumorais. Demonstrou-se que o Ofatumumabe induz a uma apreciável lise de células com níveis altos de expressão das moléculas de defesa do complemento. Além disso, a ligação do Ofatumumabe induz à morte celular através da citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos. Também se demonstrou que o Ofatumumabe induz à lise celular tanto nas células que expressam altos níveis quanto nas que expressam baixos níveis de CD20, assim como nas células resistentes ao rituximabe.

Efeitos farmacodinâmicos

A contagem de células B periféricas diminuiu após a primeira infusão de Ofatumumabe em pacientes com neoplasias hematológicas malignas. Entre os pacientes com LLC refratária, a diminuição mediana das células B foi de 22% após a primeira infusão e de 92% na oitava semana de infusão. As contagens de células B periféricas permaneceram baixas durante o restante da terapia na maioria dos pacientes e permaneceram abaixo do valor inicial por até 15 meses após a última dose em pacientes que responderam à terapia.

Em indivíduos com LLC não tratada previamente, o decréscimo da mediana nas contagens de células B após o primeiro ciclo e antes do ciclo semestral foi de 94% e > 99% para Ofatumumabe em combinação com clorambucila e 73% e 97% para clorambucila isoladamente. 6 meses após a última dose, os decréscimos da mediana nas contagens de célula B foram de > 99% para Ofatumumabe em combinação com clorambucila e 94% para clorambucila isoladamente.

Imunogenicidade

Existe potencial de imunogenicidade no uso de proteínas terapêuticas, tais como o Ofatumumabe.

Amostras séricas de mais de 440 indivíduos no programa clínico de LLC foram testadas para anticorpos antiOfatumumabe durante e após os períodos de tratamento que variaram de 4 a 45 semanas [por ensaio imunoabsorvente ligado às enzimas (ELISA) ou Eletroquimioluminescência]. Não houve formação de anticorpos contra Ofatumumabe em indivíduos com LLC após o tratamento com Ofatumumabe.

Farmacocinética

Absorção

O Ofatumumabe é administrado por infusão intravenosa. Portanto, o estudo da absorção não se aplica ao caso. Concentrações séricas máximas de Ofatumumabe foram em geral observadas no final ou pouco após o final da infusão. Dados farmacocinéticos de 215 pacientes com LLC refratária estavam disponíveis. A média geométrica do valor da C_máx era de 63 μg/mL após a primeira infusão (300 mg); depois da oitava infusão semanal (sétima infusão de 2.000 mg), a média geométrica do valor da C_máx passou a ser de 1.391 μg/mL, e a média geométrica do valor da ASC(0-∞) era de 463.418 μg.h/mL; após a décima segunda infusão (quarta infusão mensal; 2.000 mg), a média geométrica do valor da C_máx era de 827 μg/mL e a média geométrica da ASC(0-∞) foi de 203,536 μg.h/mL. Em indivíduos com LLC não tratada previamente que recebem Ofatumumabe e clorambucila, os valores C_máx da média geométrica após a primeira infusão (300 mg), a infusão de 1000 mg no dia 8 e a infusão de 1000 mg no quarto ciclo mensal foram 52 μg/mL, 241 μg/mL e 285 μg/mL, respectivamente; o valor da média geométrica ASC(0-τ) no quarto ciclo foi 65.100 μg.h/mL.

Distribuição

O Ofatumumabe apresenta pequeno volume de distribuição, com valores médios de Vss (Valor da solução estocástica) que variam de 1,7 a 8,1 L nos diversos estudos, níveis de dose e números de infusões.

Metabolismo

O Ofatumumabe é uma proteína cuja via metabólica esperada é a degradação até pequenos peptídeos e aminoácidos individuais por enzimas proteolíticas ubíquas. Estudos clássicos sobre biotransformação não foram realizados.

Eliminação

O Ofatumumabe é eliminado por duas vias: uma independente do alvo, similar a outras moléculas de IgG, e uma mediada pelo alvo, relacionada à ligação às células B. Houve depleção rápida e sustentada das células B CD20+ após a primeira infusão de Ofatumumabe, deixando número reduzido de células CD20+ disponíveis para o anticorpo se ligar nas infusões subsequentes. Em consequência, os valores de clearance do Ofatumumabe foram mais baixos e os valores de t1/2 se mostraram significativamente maiores após as últimas infusões do que após a infusão inicial. Durante as infusões semanais repetidas, a ASC e os valores da Cmáx do Ofatumumabe aumentaram mais que o acúmulo esperado com base nos dados da primeira infusão.

Nos vários estudos em pacientes com LLC com recidiva ou refratária, os valores geométricos médios de clearance e t1/2 foram de 64 mL/h (variação de 4,3-1.122 mL/h) e 1,3 dia (variação de 0,2-6,0 dias) após a primeira infusão; de 8,5 mL/h (variação de 1,3-41,5 mL/h) e 11,5 dias (variação de 2,3-30,6 dias) após a quarta infusão; de 11,7 mL/h (variação de 3,9-54,2 mL/h) e 13,6 dias (variação de 2,4-30,6 dias) após a oitava infusão; e de 12,1 mL/h (variação de 3,0-233 mL/h) e 11,5 dias (variação de 1,8-36,4 dias) após a décima segunda infusão.
Em indivíduos com LLC não tratada previamente que recebem Ofatumumabe e clorambucila, os valores t1⁄2 da média geométrica CL para Ofatumumabe foram 15,4 mL/h (variação 4,1-146 mL/h) e 18,5 dias (variação 2,7-8,.6 dias) após a quarta infusão.

Populações especiais de pacientes

Idosos (com idade igual ou superior a 65 anos)

A idade não foi considerada fator significativo na farmacocinética do Ofatumumabe em uma análise farmacocinética transversal de base populacional dos estudos em pacientes cuja idade variava de 21 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes pediátricos.

Gênero

O gênero teve efeito modesto (12%) sobre o volume central de distribuição do Ofatumumabe em uma análise de estudo populacional transversal, com valores de ASC e C_máx mais elevados observados em pacientes do sexo feminino (48% dos pacientes dessa análise eram homens e 52% eram mulheres). Esses efeitos não são considerados clinicamente relevantes, e não se recomenda nenhum ajuste posológico.

Insuficiência renal

Não se considerou o clearance de creatinina basal calculada um fator significativo na farmacocinética do Ofatumumabe em uma análise de base populacional de estudo transversal com pacientes cujos valores de clearance de creatinina variaram de 26 a 287 mL/min. Não se recomenda nenhum ajuste posológico nos casos de insuficiência renal de intensidade leve a moderada (clearance de creatinina >30 mL/min). Existem dados farmacocinéticos limitados sobre pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais para avaliar os efeitos em pacientes com insuficiência hepática. As moléculas de IgG1, tais como o Ofatumumabe, são catabolizadas por enzimas proteolíticas ubíquas, que não se encontram restritas ao tecido hepático. Portanto, é improvável que modificações da função hepática tenham qualquer efeito sobre a eliminação do Ofatumumabe.

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