Bula do Kollagenase com Cloranfenicol

Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) é destinada para o tratamento de lesões da pele em que é indicado o desbridamento (retirada de tecido desvitalizado) e antibioticoterapia tópica (uso de um antibiótico), em feridas, úlceras e lesões necróticas (com tecido desvitalizado), em geral.

Esta indicação compreende:

• Úlceras de diversas etiologias (de pressão ou por decúbito, varicosa, relacionada à diabetes, entre outros); gangrenas de extremidade; lesões por congelamento; condições associadas à difícil cicatrização; queimaduras; previamente ao enxerto cutâneo por sua ação no leito da ferida; feridas onde se torne necessário o desbridamento enzimático da lesão.

Kollagenase^® com cloranfenicol é uma associação de colagenase com cloranfenicol.

A colagenase é um agente desbridante (que remove tecido desvitalizado) em lesões superficiais, promovendo a limpeza enzimática das áreas lesadas, ou seja, retirando ou dissolvendo, enzimaticamente, tecidos necrosados e crostas. A cicatrização da ferida é acelerada se não houver tecido necrosado no ferimento.

A colagenase tem a propriedade de decompor o colágeno em seu estado natural ou desnaturado, contribuindo na formação de tecido novo (de granulação) e subsequente cicatrização (reepitelização das feridas). O colágeno de tecido sadio ou do tecido recentemente formado não é afetado pela colagenase.

A limpeza completa da lesão ocorre num período de 1 a 14 dias, sendo que na maioria dos casos a ação da pomada torna-se evidente nos primeiros seis dias de tratamento. O efeito ótimo da colagenase se dá após 8 a 12 horas da aplicação e tem a duração de até 24 horas.

O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático de amplo espectro derivado de Streptomyces venezuelae.

É utilizado na formulação para conter as infecções bacterianas locais que, secundariamente, podem estar presentes.

Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) é contraindicada:

• A pacientes com hipersensibilidade (alergia) à colagenase, ao cloranfenicol ou a qualquer outro componente da formulação;
• A pacientes com doença hematológica (doença do sangue) presente ou anterior, por exemplo, panmielopatia (doenças da medula óssea) e icterícia hemolítica (cor amarelada do paciente devido à destruição dos glóbulos vermelhos no sangue);
• A pacientes com queimaduras extensas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Deve-se fazer rigorosa higiene local antes da utilização do medicamento.

O uso deve ser dermatológico (sobre a pele). Evitar contato com os olhos e com a mucosa da cavidade oral (boca).

A finalidade principal com o uso de Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) é a limpeza enzimática de lesões superficiais associada à antibioticoterapia dermatológica.

Para obter sucesso no tratamento, deve ser observado o seguinte:

• Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ter um contato pleno com toda a área lesada; a pomada deve ser aplicada uniformemente, com espessura de cerca de 2 mm, uma vez ao dia. Não há uma dose fixa do medicamento, uma vez que a dose a ser utilizada depende do tamanho da lesão. O efeito nas crostas necróticas é mais eficaz abrindo-se um corte no centro e, em alguns casos, nas margens, seguido de aplicação da pomada, tanto por baixo da crosta como por cima.
• O tratamento de úlceras varicosas pode ser facilitado pelo uso de uma bandagem comprimindo o local e, em casos de distúrbios de circulação sanguínea, úlceras diabéticas ou de causa neurológica, pelo tratamento adequado com medicamentos. Para garantir sucesso no tratamento enzimático da ferida com Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) , o local deve estar úmido o suficiente durante o tratamento; desta forma, não se deve procurar secar a lesão, pois a presença de umidade aumenta a atividade enzimática. Material necrótico completamente seco ou duro deve ser amolecido primeiramente, por meio de compressas úmidas. Após a aplicação da pomada, cobrir a lesão com gaze e umedecê-la com água destilada ou soro fisiológico estéril.
  Advertência ao paciente diabético: o procedimento de umidificação de gangrenas secas devem ser realizados com rígido acompanhamento e cautela, pelo risco de conversão para gangrena úmida.
• O curativo com Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ser trocado diariamente. Em alguns casos, para o aumento da atividade enzimática, a aplicação da pomada duas vezes ao dia pode ser necessária. A aplicação de uma grande quantidade do medicamento não é necessária e não irá melhorar o processo de limpeza da ferida.
• Antes de aplicar Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol), todo material necrótico desprendido deve ser removido com uma gaze embebida em soro fisiológico estéril ou em outra solução compatível (a critério médico), seguida da aplicação de soro fisiológico estéril. Isto se faz, também, através de pinça, espátula ou por lavagem, tendo o cuidado de não utilizar detergente ou sabões.
• Cobrir as bordas das feridas com pasta de óxido de zinco ou outra semelhante, rotineiramente ou quando irritadas.
• O tratamento com Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ser finalizado quando a retirada do tecido necrótico for completada, o tecido de granulação estiver bem estabelecido e o local da ferida estiver limpo. Na maioria dos casos a ação da pomada torna-se evidente nos primeiros 06 (seis) dias de tratamento.

Se não houver melhora em até 14 dias, o tratamento com Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ser descontinuado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como o curativo deve ser trocado diariamente e a aplicação pode ser repetida até duas vezes ao dia, pode-se fazer o curativo no momento em que for lembrado. Não são necessárias ações especiais em caso de esquecimento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se não houver melhora após 14 dias, consultar seu médico, pois o tratamento com Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ser descontinuado.

O intervalo ideal de pH (medida do nível de acidez) para a ação da colagenase é de 6 a 8. Condições de pH acima ou abaixo deste intervalo diminuem a atividade da colagenase e devem ser tomadas precauções apropriadas. A atividade enzimática também é afetada adversamente por detergentes e íons de metais pesados, tais como mercúrio e prata, que são utilizados em alguns antissépticos. Assim, deve-se evitar o uso de compressas contendo íons metálicos ou soluções ácidas que diminuem o pH. Quando se suspeitar que tais agentes foram utilizados, o local deve ser cuidadosamente limpo por lavagens repetidas com soro fisiológico estéril antes da aplicação da pomada. Soluções de limpeza tais como peróxido de hidrogênio (água oxigenada), líquido de Dakin (solução diluída de hipoclorito de sódio) e soro fisiológico estéril são compatíveis com colagenase.

Com a finalidade de evitar a possibilidade de infecção ou reinfecção, recomenda-se observar higiene pessoal rigorosa durante o procedimento de desbridamento de feridas. Antes da aplicação, deve-se fazer a limpeza do local, com soro fisiológico estéril, removendo-se todo o material necrótico (tecido desvitalizado) e líquidos da ferida (exsudatos) que impedem a cicatrização. A limpeza do local da aplicação potencializará a ação da enzima.

A pomada deve ser aplicada, cuidadosamente, dentro da área da ferida. Um leve eritema (vermelhidão) transitório tem sido notado na pele ao redor da ferida, particularmente quando a aplicação da pomada não é feita apenas na ferida.

Evitar o contato do medicamento com os olhos e com a mucosa da cavidade oral (boca). Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) não deve ser utilizada por outras vias que não a indicada. Uma vez que a enzima é uma proteína, pode ocorrer sensibilização após o uso prolongado.

O uso de antibióticos por tempo prolongado pode facilitar a proliferação de micro-organismos não sensíveis, incluindo fungos. Caso isto ocorra, deve-se descontinuar o tratamento e consultar seu médico.

A absorção sistêmica de cloranfenicol (passagem do cloranfenicol para a corrente sanguínea) não pode ser excluída após aplicação dermatológica. Deve ser evitada a administração concomitante de cloranfenicol com agentes mielossupressores (que diminuem a função da medula óssea, responsável por produzir as células do sangue).

Pacientes debilitados devem ser monitorados para infecções bacterianas sistêmicas devido à possibilidade teórica de que enzimas desbridantes possam aumentar o risco de bacteremia.

O procedimento de umidificação de gangrena seca deve ser realizado com rígido acompanhamento e cautela, pelo risco de conversão para gangrena úmida.

Efeitos na capacidade de dirigir ou utilizar máquinas

É improvável que Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) exerça algum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ardência e dor.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira) e eritema (vermelhidão na pele).
• Reações adversas com frequência desconhecida: irritação, eczema (irritação da pele, com presença de pequenas bolhas), hiperemia local (aumento da quantidade de sangue circulante no local) e reações de hipersensibilidade (alérgicas).

As reações adversas relatadas após o uso prolongado de cloranfenicol dermatológico foram:

• Discrasias sanguíneas (alterações envolvendo as células do sangue), incluindo hipoplasia da medula óssea (diminuição da produção de células na medula óssea), anemia aplástica (produção insuficiente de células pela medula óssea), trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue) e granulocitopenia (redução do número de granulócitos no sangue). Hepatite e angioedema foram descritos em casos isolados.

Foi relatado um caso de manifestação sistêmica de hipersensibilidade à colagenase em um paciente tratado por mais de um ano com uma combinação de colagenase e cortisona. A presença de cloranfenicol aumenta o risco de reação alérgica local, relatada em ensaios clínicos.

Nos casos de reações adversas graves, a descontinuação do tratamento deve ser considerada pelo médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Uso na gravidez

Apesar de não haver evidências de efeito teratogênico, colagenase com cloranfenicol só deve ser administrada nos primeiros três meses de gravidez, quando estritamente indicado pelo médico. O cloranfenicol atravessa a placenta. O uso deste medicamento durante o trabalho de parto e em recém-nascidos a termo pode representar um risco adicional para a criança.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Uso na lactação

Não se recomenda o uso do cloranfenicol durante a amamentação, desta forma Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) não deverá ser utilizada.

Uso pediátrico

Recomenda-se cautela ao administrar o cloranfenicol em recém-nascidos a termo e em prematuros para evitar toxicidade. Os níveis séricos de cloranfenicol devem ser monitorados quando possível. Não existem, até o momento, restrições ou recomendações especiais para o uso de colagenase por pacientes pediátricos (crianças). A utilização fica a critério médico; siga a orientação de seu médico.

Uso em idosos

Não existem, até o momento, restrições ou recomendações especiais para o uso por pacientes idosos.

Uso em pacientes diabéticos

Não há restrições para o uso em pacientes diabéticos.

Pomada dermatológica 0,6 U/g + 0,01 g/g

• Embalagens contendo 1 bisnaga de alumínio de 15 g, 30 g e 50 g + 01 espátula plástica.
• Embalagem contendo 10 bisnagas de alumínio de 30 g .

Uso dermatológico.

Uso adulto e pediátrico.

Cada grama contém:

Veículo: petrolato líquido, petrolato branco.

A colagenase não passa para a corrente sanguínea. A absorção sistêmica (para a corrente sanguínea) de cloranfenicol não pode ser excluída após a aplicação dermatológica e poderá ser acompanhada por reações adversas como a diminuição da produção de células na medula. Em caso de superdose, o médico deve ser imediatamente comunicado a fim de instituir a terapêutica adequada. A ação da enzima colagenase pode ser interrompida lavando-se a área com solução de Burow USP (pH 3,6 – 4,4).

Em caso de ingestão acidental de Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) provocar vômito pode ser útil e, se necessário, lavagem gástrica. Deve-se prontamente procurar atendimento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso de outros medicamentos e soluções de uso dermatológico (na pele) pode diminuir a eficácia terapêutica da Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol).

Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) não deve ser utilizada com antissépticos, metais pesados, detergentes, hexaclorofeno, sabões ou soluções ácidas (como a solução de Burow), pois a atividade da colagenase será inibida (deixará de funcionar). Tirotricina, gramicidina e tetraciclinas não devem ser utilizados localmente com colagenase. Quando se suspeitar que tais agentes foram utilizados, o local deve ser cuidadosamente limpo por lavagens repetidas com soro fisiológico estéril antes da aplicação da pomada. A colagenase é compatível com peróxido de hidrogênio (água oxigenada), líquido de Dakin (solução diluída de hipoclorito de sódio) e soro fisiológico estéril.

Foram relatadas interações entre o cloranfenicol e outras substâncias, mas o potencial significado clínico não foi estabelecido em relação ao uso dermatológico da pomada Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol). São elas: alfentanil, clorpropamida, fenitoína, tolbutamida, varfarina, fenobarbital (diminui o metabolismo dessas substâncias e aumenta sua concentração plasmática), rifampicina (aumenta o metabolismo do cloranfenicol), vitamina B12, preparações contendo ferro ou agentes mielossupressores (aumenta o grau de supressão da medula óssea).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

Artigo de revisão evidenciou as vantagens da colagenase na prática clínica: remove seletivamente o tecido morto pela clivagem de filamentos de colágeno; procedimento indolor sem sangramento, pode ser utilizado em instalações de cuidados a longo prazo e em atendimento domiciliar; pode ser usado em combinação com desbridamento mecânico; aumenta a formação de tecido de granulação; promove a atração de células inflamatórias e fibroblastos para a ferida.¹

Estudo duplo cego avaliou a eficácia e tolerabilidade de três formulações de limpeza enzimática de feridas (colagenase/cloranfenicol = I; DNAse fibrinolisina = F; e concentrado de colagenase = Im). Não houve diferença de eficácia e tolerabilidade entre os produtos com colagenase, mas ambos diferem significativamente de F (p< 0,005). A colagenase proporciona rápida cicatrização da ferida (média de 9 dias versus 20 dias F). Os autores concluíram que os produtos com colagenase devem ser considerados como superiores às formulações inespecíficas.²

Referências Bibliográficas

¹. Jung W et al. Considerations for the use of Clostridial Collagenase in Clinical Practice. Clin Drug Invest. 1998 Mar; 15(3): 245-252.
². Helaly P et al. Wound healing impairment and topical enzymatic therapy: A multicentre doubleblind study. Swiss Medical Journal (PRAXIS) 1988; 77(52): 1428-34.

Características Farmacológicas

Descrição

Cloranfenicol + Colagenase é uma associação de colagenase com cloranfenicol e é utilizado como agente desbridante em lesões superficiais, promovendo a limpeza enzimática das áreas lesadas, retirando ou dissolvendo, enzimaticamente, tecidos necrosados e crostas.

A colagenase contribui para a formação de tecido de granulação e subsequente reepitelização de úlceras da pele. O colágeno de tecido sadio ou do tecido de granulação recentemente formado não é afetado pela colagenase. Não se dispõe de informações sobre a absorção da colagenase através da pele ou de suas concentrações nos líquidos orgânicos associadas a efeitos terapêuticos e/ou tóxicos, grau de ligação às proteínas plasmáticas, grau de recaptação por algum órgão em particular, ou pelo feto, e sobre a passagem através da barreira hemoliquórica.

Propriedades farmacodinâmicas

A colagenase é uma preparação liofilizada obtida a partir de filtrados purificados de culturas de Clostridium histolyticum, que contém a clostridiopeptidase A com proteases associadas como componente ativo.

O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático de amplo espectro derivado de Streptomyces venezuelae. É solúvel em água e propilenoglicol; muito solúvel em metanol, etanol, butanol e acetona; pouco solúvel em éter; insolúvel em benzeno.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A colagenase é uma enzima proteolítica que apresenta a propriedade de decompor o colágeno em seu estado natural ou desnaturado devido a sua alta especificidade ao colágeno.

A cicatrização da ferida é acelerada se não houver tecido necrosado no ferimento. Há diferentes métodos de limpar essa ferida.

A aplicação tópica de enzimas hidrolíticas é um método não traumático. A colagenase é indicada para o desbridamento de feridas, digerindo e removendo o tecido necrosado e, consequentemente, promovendo o processo de cicatrização. O tecido necrosado está fixado à superfície da ferida através de filamentos de colágeno e só pode ser removido enzimaticamente após a digestão desses filamentos. Colagenases são as únicas enzimas proteolíticas capazes de digerir filamentos de colágeno natural. Essas enzimas atacam a região apolar das fibras de colágeno, que são formadas por sucessivos tripeptídeos com sequência específica de aminoácidos glicina, prolina e hidroxiprolina ou outro aminoácido. Através da clivagem da região apolar, a fibra colágena é quebrada em peptídeos com alto peso molecular, que podem ser completamente digeridos por peptidases específicas para colágeno e proteases não específicas.

Devido a sua especificidade pelo substrato, o efeito isolado da colagenase não é suficiente para o desbridamento de feridas, pois não afeta proteínas fibrosas ou globulares. A ação combinada da colagenase com proteínas associadas garante a digestão de todos os componentes proteicos da ferida, intensificando o efeito de limpeza da ferida.

O cloranfenicol é um antibiótico de largo espectro com ação contra bactérias gram-positivas e gramnegativas e pouca evidência de resistência adquirida. O cloranfenicol inibe a síntese de proteína bacteriana por anexar reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano. O cloranfenicol é primariamente bacteriostático, portanto, após a descontinuação da droga, a síntese de proteínas bacterianas começa novamente. Bactérias frequentemente isoladas de infecções cutâneas e oculares e susceptíveis ao cloranfenicol são: espécies de Enterobacter, incluindo Escherichia coli (MIC90 3-12 µg/ml); Haemophilus influenzae; espécies de Klebsiella; espécies de Moraxella; espécies de Neisseria; Staphilococcus aureus (MIC90 3-12 µg/ml); streptococci incluindo Streptococcus pneumoniae (MIC90 1-8 µg/ml) (pneumococos). Cloranfenicol pode também ser eficaz contra a clamídia.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia

Do ponto de vista toxicológico, a colagenase é bem tolerada. Dificilmente há alguma toxicidade aguda; pele e mucosa saudáveis não são significantemente afetadas. Nenhum sinal de potencial alergênico ou intolerabilidade sistêmica foi observado depois da aplicação tópica na pele intacta ou com ferimentos.

De acordo com resultados de estudos imunológicos, não há evidências de absorção sistêmica de colagenase após aplicação na pele intacta ou em áreas de ulceração. Portanto, não foram desenvolvidos extensos estudos toxicológicos. Estudos de reprodução, mutagenicidade e carcinogênese não foram realizados.

Propriedades farmacocinéticas

O efeito ótimo da colagenase se dá após 8 a 12 horas da aplicação e tem a duração de até 24 horas.

Anticorpos anticolagenase ou colagenase não foram detectados no sangue de pacientes com lesões de pele (úlcera venosa na perna, etc.) tratadas topicamente com colagenase por até nove semanas.

Pesquisas clínicas que envolveram tratamento de pacientes com uma preparação enzimática de Clostridium histolyticum na forma de pomada reportaram os mesmos resultados. Além disso, não houve evidência de absorção de colagenase em um estudo de quatro semanas com macacos (Macaca arctoides) com traumas de pele comuns, nem tampouco as amostras séricas desses animais revelaram anticorpos anticolagenase precipitantes.

Consequentemente, colagenase não é absorvida através da pele necrosada inflamada, inclusive, parece ser inativada e digerida na própria área necrosada. Seria como se os produtos da degradação das enzimas contidas na pomada de colagenase se tornassem parte da porção endógena de peptídeos e aminoácidos.

Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) deve ser armazenada dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Fechar a bisnaga após o uso.

Prazo de validade

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir de sua data de fabricação impressa na embalagem.

Após aberto, válido por 50 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Kollagenase^® com cloranfenicol (colagenase com cloranfenicol) apresenta-se como uma pomada macia, homogênica, isenta de grumos e partículas estranhas, de cor branca a levemente castanho, com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0298.0505

Farm. Resp.:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP Nº 10.446

Cristália - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 
Itapira - SP
CNPJ Nº 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira

SAC
0800 7011918

Venda sob prescrição médica. 

Só pode ser vendido com retenção da receita.