Luri 80mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Adultos

Esquizofrenia

A dose inicial recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. A titulação de dose inicial não é necessária. Cloridrato de Lurasidona demonstra ser eficaz no intervalo de dose de 40 mg a 160 mg ao dia.

A dose máxima recomendada é de 160 mg por dia. Cloridrato de Lurasidona deve ser administrada com alimentos (no mínimo 350 calorias). Pacientes devem ser tratados com a menor dose efetiva. O aumento da dose deve ser baseado no julgamento do médico e na resposta clínica observada. Os pacientes que receberam a lurasidona para o tratamento da esquizofrenia podem continuar a terapia de manutenção na mesma dose.

Troca de Antipsicóticos:

Dados foram coletados em um estudo aberto para avaliar a troca de outros antipsicóticos para Cloridrato de Lurasidona em pacientes com esquizofrenia estáveis, mas sintomáticos. A dose inicial recomendada da lurasidona é de 40 mg/dia. A titulação de dose inicial não é necessária.

Episódios Depressivos Associados ao Transtorno Bipolar I

A dose inicial recomendada é de 20 mg uma vez ao dia em monoterapia ou em terapia adjuvante com lítio ou valproato. A titulação de dose inicial não é necessária. Cloridrato de Lurasidona mostrou-se eficaz em um intervalo de dose de 20 mg/dia a 120 mg/dia em monoterapia ou em terapia adjuvante com lítio ou valproato. Cloridrato de Lurasidona deve ser administrada junto com alimentos (no mínimo, 350 calorias).

População pediátrica

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Os estudos clínicos da lurasidona no tratamento da esquizofrenia não incluíram números de pacientes de 65 anos ou mais suficientes para determinar se eles respondem ou não de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Em pacientes idosos com psicose (65 a 85), as concentrações da lurasidona (20 mg/dia) foram semelhantes às dos indivíduos jovens.

Comprometimento Renal

Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina: 30 a <50 mL/min) e grave (depuração da creatinina <30 mL/min). A dose inicial recomendada é de 20 mg. A dose para esses pacientes não deve exceder 80 mg/dia.

Após a administração de uma dose única de 40 mg a pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, a C_máx média aumentou em 40%, 92% e 54%, respectivamente, e a AUC(0-∞) média aumentou em 53%, 91% e 2 vezes, respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis correspondentes.

Dados em pacientes com comprometimento renal são limitados e baseados em análises farmacocinéticas.

Comprometimento Hepático

Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático moderado (Pontuação de Child Pugh = 7 a 9). A dose inicial recomendada é de 20 mg. A dose em pacientes com comprometimento hepático moderado não deve exceder 80 mg/dia.

Cloridrato de Lurasidona não deve ser administrada em pacientes com comprometimento hepático severo (Pontuação de Child Pugh = 10 a 15) a menos que os benefícios sejam superiores aos potenciais riscos. É aconselhado o monitoramento médico se Cloridrato de Lurasidona for utilizada em pacientes com comprometimento hepático severo.

Em um estudo de dose única de 20 mg, a AUC(0-última) média da lurasidona foi 1,5 vezes maior nos sujeitos com comprometimento hepático leve (Classe A de Child-Pugh), 1,7 vezes maior nos com comprometimento hepático moderado (Classe B de Child-Pugh) e 3 vezes maior nos com comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh) em comparação aos valores para indivíduos saudáveis correspondentes. A C_máx média foi 1,3, 1,2 e 1,3 vezes maior para os pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação aos valores para indivíduos saudáveis correspondentes.

Dados em pacientes com comprometimento hepático são limitados e baseados em análises farmacocinéticas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Mortalidade Aumentada em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência

Nos estudos controlados por placebo com antipsicóticos atípicos semelhantes em idosos com psicose relacionada à demência, houve maior incidência de casos fatais do que entre os sujeitos que receberam o placebo.

Cloridrato de Lurasidona não é aprovada para o tratamento de pacientes idosos com Psicose Relacionada à Demência.

Síndrome Neuroléptica Maligna

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, eventualmente referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), foi relatado em associação à administração de medicamentos antipsicóticos, incluindo a Cloridrato de Lurasidona.

O tratamento da SNM deve incluir:

• Descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos não essenciais para a terapia concomitante;
• Tratamento sintomático e monitoração médica intensivos;
• Tratamento de qualquer problema médico sério concomitante para o qual estejam disponíveis tratamentos específicos.

Não há concordância geral quanto aos esquemas de tratamento farmacológico específicos para a SNM.

Se um paciente necessitar de tratamento com medicamento antipsicótico após se recuperar de uma SNM, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. Se houver a reintrodução, o paciente deve ser rigorosamente monitorado, uma vez que já foram relatadas recorrências da SNM.

Discinesia Tardia

A discinesia tardia é uma síndrome que consiste de movimentos discinéticos, involuntários e potencialmente irreversíveis que pode se desenvolver nos pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos. Embora a prevalência da síndrome pareça ser maior entre os idosos, especialmente as mulheres idosas, é impossível se basear nas estimativas de prevalência para prever, no início do tratamento antipsicótico, quais pacientes têm probabilidade de desenvolver a síndrome. Não se sabe se os produtos com medicamento antipsicótico diferem no seu potencial em causar discinesia tardia.

Devido a essas considerações, a Cloridrato de Lurasidona deve ser prescrita de uma forma que minimize a ocorrência da discinesia tardia. Se os sinais e sintomas da discinesia tardia aparecerem em um paciente que está recebendo a Cloridrato de Lurasidona, deve-se considerar a descontinuação do medicamento. No entanto, alguns pacientes podem necessitar do tratamento com a Cloridrato de Lurasidona apesar da presença da síndrome.

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Foram relatadas leucopenia/neutropenia durante o tratamento com agentes antipsicóticos.

Agranulocitose (incluindo casos fatais) foi relatada com outros agentes dessa classe.

Os possíveis fatores de risco para leucopenia/neutropenia incluem contagem baixa de leucócitos (WBC) preexistente e história de leucopenia/neutropenia induzida por medicamento. Os pacientes com contagem baixa de leucócitos preexistente ou história de leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ter o hemograma completo monitorado frequentemente durante os primeiros meses da terapia e a Cloridrato de Lurasidona deve ser descontinuada ao primeiro sinal de queda de leucócitos, na ausência de outros fatores causadores.

Os pacientes com neutropenia devem ser rigorosamente monitorados para febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados prontamente se esses sintomas ou sinais ocorrerem. Os pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/mm³) devem descontinuar a Cloridrato de Lurasidona e terem a contagem de leucócitos acompanhada até a recuperação.

Suicídio

Pensamento e comportamentos suicidas

A possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente à doença psicótica e a supervisão rigorosa dos pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa.

As prescrições da Cloridrato de Lurasidona devem ser feitas com a menor quantidade de comprimidos compatível com um bom controle do paciente para reduzir o risco de superdose.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou óbito, nos pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. A avaliação da relação entre o uso de antipsicótico atípico e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de maior risco histórico do diabetes mellitus nos pacientes com esquizofrenia e incidência crescente do diabetes mellitus na população geral.

Os pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que estão começando a tomar antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente com relação à piora do controle glicêmico.

Esquizofrenia

Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo da esquizofrenia são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 - Alteração da glicemia de jejum em estudos de esquizofrenia:

Nos estudos de esquizofrenia não controlados e de prazo mais longo (principalmente os de extensão aberta), Cloridrato de Lurasidona foi associada à alteração média da glicose de +1,8 mg/dL na Semana 24 (n=355), +0,8 mg/dL na Semana 36 (n=299) e +2,3 mg/dL na Semana 52 (n=307).

Monoterapia em Depressão Bipolar

Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, da monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4 - Alteração da glicemia de jejum nos estudos da terapia adjuvante em depressão bipolar:

	Placebo	Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia
Alteração Média em Relação ao Período Basal (mg/dL)
	n=302	n=319
Glicose Sérica	-0,9	+1,2
Proporção dos Pacientes com Alterações para Valores ≥ 126 mg/dL
Glicose Sérica (≥ 126 mg/dL)	1,0% (3/290)	1,3% (4/316)

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo em terapia adjuvante a lítio ou valproato.

Dislipidemia

Foram observadas alterações lipídicas indesejáveis nos pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Esquizofrenia

Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo da esquizofrenia são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5 - Alteração de lipídeos de jejum em estudos de esquizofrenia:

Nos estudos de esquizofrenia não controlados e de prazo mais longo (principalmente os de extensão aberta), Cloridrato de Lurasidona foi associada à alteração média de colesterol total e triglicérides de -3,8 (n=356) e -15,1 (n=357) mg/dL na semana 24, -3,1 (n=303) e -4,8 (n=303) mg/dL na Semana 36 e -2,5 (n=307) e -6,9 (n=307) mg/dL na semana 52, respectivamente.

Monoterapia em Depressão Bipolar

Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 - Alteração de lipídeos de jejum no estudo de monoterapia em depressão bipolar:

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia, Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.

No estudo de depressão bipolar não controlado, aberto e de prazo mais longo, os pacientes que receberam Cloridrato de Lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média de colesterol total e triglicérides de -0,5 (n=130) e -1,0 (n=130) mg/dL na Semana 24, respectivamente.

Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato

Os dados dos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlados por placebo, da terapia adjuvante em depressão bipolar são apresentados na Tabela 7.

Tabela 7 - Alteração de lipídeos de jejum nos estudos de terapia adjuvante em Depressão bipolar:

	Placebo	Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia
Alteração Média em Relação ao Período Basal (mg/dL)
	n=303	n=321
Colesterol total	-2,9	-3,1
Triglicérides	-4,6	+4,6
Proporção de Pacientes com Alterações
Colesterol total (≥ 240 mg/dL)	5,7% (15/263)	5,4% (15/276)
Triglicérides (≥ 200 mg/dL)	8,6% (21/243)	108% (28/260)

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo em terapia adjuvante a lítio ou valproato.

No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que receberam Cloridrato de Lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato no estudo de curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração média de colesterol total e triglicérides de -0,9 (n=88) e +5,3 (n=88) mg/dL na Semana 24, respectivamente.

Ganho de Peso:

Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicótico atípico. Recomenda se a monitoração clínica do peso.

Esquizofrenia

Os dados agrupados dos estudos de curto prazo e controlados por placebo de esquizofrenia são apresentados na Tabela 8. O ganho de peso médio foi de +0,43 kg nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona em comparação a -0,02 kg nos que receberam placebo.

A alteração do peso em relação ao Período Basal para a olanzapina foi de +4,15 kg e para a quetiapina de liberação prolongada foi de +2,09 kg nos Estudos 3 e 5, respectivamente.

A proporção de pacientes com aumento ≥ 7% do peso corpóreo (no Desfecho) foi de 4,8% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 3,3% nos que receberam placebo.

Tabela 8 - Alteração média do peso (kg) em relação ao período basal nos estudos de esquizofrenia:

Nos estudos não controlados e de prazo mais longo em esquizofrenia (principalmente os de extensão aberta), Cloridrato de Lurasidona foi associada à alteração média do peso de -0,69 kg na Semana 24 (n=755), -0,59 kg na Semana 36 (n=443) e -0,73 kg na Semana 52 (n=377).

Depressão Bipolar

Monoterapia:

Os dados do estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de monoterapia em depressão bipolar são apresentados na Tabela 9. O ganho de peso médio foi de +0,29 kg nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona em comparação a -0,04 kg nos que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento ≥ 7% do peso corpóreo (no Desfecho) foi de 2,4% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 0,7% nos que receberam placebo.

Tabela 9 - Alteração média do peso (kg) em relação ao período basal no estudo da monoterapia em depressão bipolar:

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia, Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.

No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que receberam Cloridrato de Lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração média do peso de -0,02 kg na Semana 24 (n=130).

Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato:

Os dados dos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlados por placebo, da terapia adjuvante em depressão bipolar são apresentados na Tabela 10. O ganho de peso médio foi de +0,11 kg nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona em comparação a +0,16 kg nos que receberam placebo. A proporção de pacientes com aumento ≥ 7% do peso corpóreo (no Desfecho) foi de 3,1% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 0,3% nos que receberam placebo.

Tabela 10 - Alteração média do peso (kg) em relação ao período basal nos estudos da terapia adjuvante em depressão bipolar:

	Placebo (n=307)	Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia (n=327)
Todos os Pacientes	+0,16	+0,11

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo em terapia adjuvante a lítio ou valproato.

No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com Cloridrato de Lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração média do peso de +1,28 kg na Semana 24 (n=86).

Hiperprolactinemia

Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam os receptores dopaminérgicos D2, Cloridrato de Lurasidona eleva os níveis de prolactina.

Esquizofrenia

Nos estudos de curto prazo e controlados por placebo em esquizofrenia, a alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona foi de +0,4 ng/mL e -1,9 ng/mL nos que receberam o placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +0,5 ng/mL e em mulheres, de -0,2 ng/mL. As alterações medianas da prolactina por dose são mostradas na Tabela 11.

Tabela 11 - Alteração mediana da prolactina (ng/ml) em relação ao período basal nos estudos de esquizofrenia:

A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5× limite superior da normalidade (LSN) foi de 2,8% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 1,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 5,7% nas tratadas com Cloridrato de Lurasidona versus 2,0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 1,6% versus 0,6% nos que receberam placebo.

Nos estudos não controlados e de prazo mais longo da esquizofrenia (principalmente os de extensão aberta), Cloridrato de Lurasidona foi associado à alteração mediana da prolactina de -0,9 ng/mL na Semana 24 (n=357), -5,3ng/mL na Semana 36 (n=190) e -2,2 ng/mL na Semana 52 (n=307).

Depressão Bipolar

Monoterapia:

A alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis de prolactina, no estudo de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, da monoterapia em depressão bipolar, foi de +1,7 ng/mL e +3,5 ng/mL com Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia e 80 a 120 mg/dia, respectivamente, em comparação a +0,3 ng/mL com os pacientes que receberam o placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +1,5 ng/mL e em mulheres, de +3,1 ng/mL. As alterações medianas da prolactina por intervalo de dose são mostradas na Tabela 12.

Tabela 12 - Alteração mediana da prolactina (ng/ml) em relação ao período basal no estudo da monoterapia em depressão bipolar:

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia, Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.

A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x limite superior da normalidade (LSN) foi de 0,4% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 0,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0,6% nas tratadas com Cloridrato de Lurasidona versus 0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% versus 0% nos que receberam placebo.

No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com Cloridrato de Lurasidona em monoterapia por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo apresentaram alteração mediana da prolactina de -1,15 ng/mL na Semana 24 (n=130).

Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato:

A alteração mediana do Período Basal ao desfecho nos níveis da prolactina, nos estudos de curto prazo, de dose flexível, controlado por placebo, de terapia adjuvante em depressão bipolar foi de +2,8 ng/mL com Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia em comparação a 0,0 ng/mL nos pacientes que receberam placebo. A alteração mediana do Período Basal ao desfecho em homens foi de +2,4 ng/mL e em mulheres, de +3,2 ng/mL. As alterações medianas da prolactina no intervalo de dose são mostradas na Tabela 13.

Tabela13 - Alteração mediana da prolactina (ng/ml) em relação ao período basal nos estudos de terapia adjuvante em depressão bipolar:

	Placebo	Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia
Todos os Pacientes	0,0 (n=301)	+2,8 (n=321)
Mulheres	+0,4 (n=156)	+3,2 (n=162)
Homens	-0,1 (n=145)	+2,4 (n=159)

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo em terapia adjuvante a lítio ou valproato.

A proporção de pacientes com elevações da prolactina ≥ 5x do limite superior da normalidade (LSN) foi de 0,0% nos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona versus 0,0% nos que receberam placebo. A proporção de mulheres com elevações da prolactina ≥ 5x do LSN foi de 0% nas tratadas com Cloridrato de Lurasidona versus 0% nas que receberam placebo. A proporção de homens com elevações da prolactina ≥ 5x LSN foi de 0% versus 0% nos que receberam placebo.

No estudo não controlado, aberto e de prazo mais longo em depressão bipolar, os pacientes que foram tratados com Cloridrato de Lurasidona, em terapia adjuvante com lítio ou valproato por curto prazo e continuaram no estudo de prazo mais longo, apresentaram alteração mediana da prolactina de -2,9 ng/mL na Semana 24 (n=88).

Hipotensão Ortostática e Síncope

A Cloridrato de Lurasidona pode causar hipotensão ortostática, talvez devido ao seu antagonismo no receptor α1-adrenérgico. A Cloridrato de Lurasidona deve ser usada com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (p. ex., insuficiência cardíaca, histórico de infarto do miocárdio, isquemia ou anormalidades da condução), doença vascular cerebral ou condições que predispõem o paciente à hipotensão (p. ex., desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos). A monitoração dos sinais vitais ortostáticos deve ser considerada nos pacientes vulneráveis à hipotensão.

Convulsões

Como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, a Cloridrato de Lurasidona deve ser usada com cautela nos pacientes com história de convulsão ou com condições que diminuem o limiar convulsivo, p. ex., demência de Alzheimer.

As condições que diminuem o limiar convulsivo podem ser mais prevalentes nos pacientes com 65 anos ou mais.

Gravidez (categoria B)

Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. As pacientes devem ser orientadas a notificar o seu médico se engravidarem ou pretenderem engravidar durante o tratamento com Cloridrato de Lurasidona. A Cloridrato de Lurasidona só deve ser usada durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto.

Os recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto.

Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e transtorno alimentar nesses recém-nascidos. Essas complicações variaram em gravidade; enquanto em alguns casos os sintomas foram auto-limitados, em outros, os recém-nascidos necessitaram de suporte em unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação do médico ou do dentista.

Fertilidade

Os estudos em animais demonstraram vários efeitos sobre a fertilidade, principalmente relacionados ao aumento da prolactina, que não são considerados relevantes para a reprodução humana.

Aleitamento materno

A Cloridrato de Lurasidona foi excretada no leite de ratas durante a lactação. Não se sabe se Cloridrato de Lurasidona ou os seus metabólitos são excretados no leite materno de humanos. A amamentação em mulheres que recebem Cloridrato de Lurasidona deve ser considerada apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para a criança.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes devem ter cuidado ao operar maquinário perigoso, incluindo veículos motorizados, até estarem razoavelmente certos de que a terapia com Cloridrato de Lurasidona não os afeta de maneira negativa.

Nos estudos clínicos, sonolência (inclui as terminologias de eventos adversos: hipersonia, hipersonolência, sedação e sonolência) foi reportada como reação adversa associada ao uso de Cloridrato de Lurasidona.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade reprodutiva

Não foram observados efeitos adversos ao desenvolvimento em um estudo em que ratas prenhes receberam Cloridrato de Lurasidona durante o período da organogênese e continuaram até o desmame nas doses até 10 mg/kg/dia, que é aproximadamente metade da dose máxima recomendada para humanos (DMRH) de 160 mg/dia, com base na área de superfície corpórea em mg/m².

Não foram observados efeitos teratogênicos nos estudos em que ratas e coelhas prenhes receberam a Cloridrato de Lurasidona durante o período da organogênese nas doses até 25 e 50 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são 1,5 e 6 vezes, em ratos e coelhos, respectivamente, a DMRH de 160 mg/dia com base na área de superfície corpórea em mg/m².

Irregularidades no ciclo estral foram observadas em ratas que receberam Cloridrato de Lurasidona por via oral nas doses de 1,5, 15 ou 150 mg/kg/dia por 15 dias consecutivos antes do acasalamento, durante o período de acasalamento, e até o dia 7 de gestação. A dose sem efeito de 0,1 mg/kg é aproximadamente 0,006 vezes a DMRH de 160 mg/dia com base na área de superfície corpórea. A fertilidade foi reduzida apenas na dose mais elevada e isso se mostrou reversível após um período de 14 dias sem o medicamento. A dose sem efeito em redução da fertilidade foi de 15 mg/kg, que é igual a DMRH com base na área de superfície corpórea.

A fertilidade não foi afetada em ratos machos tratados por via oral com a Cloridrato de Lurasidona por 64 dias consecutivos antes do acasalamento e durante o período de acasalamento nas doses até 150 mg/kg/dia (9 vezes a DMRH com base na área de superfície corpórea).

Mutagenicidade

A Cloridrato de Lurasidona não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de aberração cromossômica in vitro em células CHL (Pulmão de Hamster Chinês) ou no teste de micronúcleo de medula óssea de camundongos in vivo.

Carcinogenicidade

Foram conduzidos estudos de carcinogenicidade por toda a vida em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley. A Cloridrato de Lurasidona foi administrada por via oral nas doses de 30, 100, 300 ou 650 (a dose alta foi reduzida de 1.200 em homens) mg/kg/dia para camundongos ICR e 3, 12 ou 36 (dose alta reduzida de 50) mg/kg/dia para ratos Sprague-Dawley.

No estudo em camundongos, houve incidências aumentadas de tumores malignos em glândula mamária e adenomas em glândula hipofisária nas fêmeas em todas as doses; a menor dose testada resultou em níveis plasmáticos (AUC) aproximadamente iguais aos observados em humanos que receberam a DMRH de 160 mg/dia. Não foram observados aumentos dos tumores em camundongos machos até a maior dose testada, que resultou em níveis plasmáticos (AUC) 14 vezes maiores aos observados em humanos que receberam a DMRH.

Em ratos, houve maior incidência de carcinomas de glândula mamária nas fêmeas das duas doses mais elevadas; a dose sem efeito de 3 mg/kg resultou em níveis plasmáticos (AUC) 0,4 vezes maiores aos observados em humanos que receberam a DMRH. Não foram observados aumentos dos tumores em ratos machos até a maior dose testada, que resultou em níveis plasmáticos (AUC) 6 vezes maiores aos observados em humanos que receberam a DMRH.

Ocorreram alterações proliferativas e/ou neoplásicas nas glândulas mamárias e na hipófise de roedores, que são consideradas mediadas pela prolactina, após a administração crônica de medicamentos antipsicóticos. A relevância dessa incidência aumentada de tumores da hipófise ou de glândulas mamárias mediados pela prolactina em roedores, em termos de risco para humanos, é desconhecida.

Adultos

Esquizofrenia

Estudos de Curto Prazo:

Os achados a seguir baseiam-se nos estudos pré-comercialização de curto prazo e controlados por placebo em esquizofrenia nos quais a Cloridrato de Lurasidona foi administrada em doses diárias que variaram de 20 a 160 mg (n=1.508).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e, no mínimo, duas vezes a taxa do placebo) nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona foram sonolência, acatisia, náusea e parkinsonismo.

As reações adversas associadas ao uso da Cloridrato de Lurasidona (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência da Cloridrato de Lurasidona maior que a do placebo) ocorridas durante a terapia aguda (até 6 semanas nos pacientes com esquizofrenia) são mostradas na Tabela 15.

Tabela 15 - Reações adversas em 2% ou mais dos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona e ocorridos em incidência maior do que nos pacientes que receberam placebo nos estudos de curto prazo em esquizofrenia:

	Porcentagem de Pacientes que Relataram Reação
Classe, sistema ou órgão (Termo derivado de dicionário)	Placebo (N=708)	Todos os Grupos Cloridrato de Lurasidona (N=1.508)
Distúrbios Gastrintestinais
Náuseas	5	10
Vômitos	6	8
Dispepsia	5	6
Hipersalivação	<1	2
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Dor Lombar	2	3
Distúrbios do Sistema Nervoso
Sonolência*	7	17
Acatisia	3	13
Parkinsonismo**	5	10
Tontura	2	4
Distonia***	<1	4
Transtornos Psiquiátricos
Insônia	8	10
Agitação	4	5
Ansiedade	4	5
Inquietação	1	2

Obs.: Os números foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

*Sonolência inclui os termos de evento adverso - hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.
**Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso - bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor ou tremor.
***Distonia inclui os termos de evento adverso - distonia, crise oculogírica, distonia oromandibular, espasmo da língua, torcicolo e trismo.

Estudos de Longo Prazo:

Nos estudos de longo prazo (≥24 semanas) que demonstraram eficácia no longo prazo com a Cloridrato de Lurasidona em adultos com esquizofrenia (N=768), as reações adversas ≥10% nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona foram sonolência, insônia, acatisia e náuseas.

Depressão Bipolar

Monoterapia

Estudos de Curto Prazo:

Os achados a seguir baseiam-se no estudo pré-comercialização de curto prazo e controlado por placebo em depressão bipolar em que a Cloridrato de Lurasidona foi administrada em doses diárias que variaram de 20 a 120 mg (n=331).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e, no mínimo, duas vezes a taxa do placebo) nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona foram acatisia e parkinsonismo.

As reações adversas associadas ao uso da Cloridrato de Lurasidona (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência da Cloridrato de Lurasidona maior que a do placebo) ocorridas durante a terapia aguda (até 6 semanas nos pacientes com depressão bipolar - monoterapia) são mostradas na Tabela 16.

Tabela 16 - Reações adversas (emergentes do tratamento) em 2% ou mais dos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona (monoterapia) e ocorridas em incidência maior do que nos que receberam placebo no estudo de curto prazo em depressão bipolar:

	Porcentagem de Pacientes que Relataram Reação
Classe, sistema ou órgão (Termo derivado de dicionário)	Placebo (N=168)	Todos os Grupos Cloridrato de Lurasidona (N=331)
Distúrbios Gastrintestinais
Náuseas	8	14
Boca Seca	4	5
Vômitos	2	4
Diarreia	2	4
Infecções e Infestações
Nasoaringite	1	4
Gripe	1	2
Infecção do Trato Urinário	<1	2
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo
Dor Lombar	<1	2
Sonolência*	7	11
Parkinsonismo**	2	6
Transtornos Psiquiátricos
Ansiedade	1	4
Inquietação	<1	2

Obs.: Os números foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

* Sonolência inclui os termos de evento adverso - hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.
** Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso - bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, reflexo glabelar anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor e tremor.

Estudos de Longo Prazo:

Em um estudo aberto de longo prazo (≥24 semanas) com a Cloridrato de Lurasidona em adultos com depressão bipolar (N=813), a única reação adversa ≥10% nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona foi parkinsonismo.

Terapia Adjuvante a Lítio ou Valproato:

Os achados a seguir baseiam-se em dois estudos pré-comercialização de curto prazo e controlados por placebo em depressão bipolar em que a Cloridrato de Lurasidona foi administrada em doses diárias que variaram de 20 a 120 mg em terapia adjuvante com lítio ou valproato (n=360).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5% e, no mínimo, duas vezes a taxa do placebo) nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona foram acatisia e sonolência.

As reações adversas associadas ao uso da Cloridrato de Lurasidona (incidência de 2% ou mais, arredondadas para a porcentagem mais próxima e incidência da Cloridrato de Lurasidona maior que a do placebo) ocorridas durante a terapia aguda (até 6 semanas nos pacientes com depressão bipolar - terapia adjuvante) são mostradas na Tabela 17.

Tabela 17 - Reações adversas (emergentes do tratamento) em 2% ou mais dos pacientes tratados com Cloridrato de Lurasidona (terapia adjuvante) e ocorridas em incidência maior do que nos que receberam placebo no estudo de curto prazo em depressão bipolar:

	Porcentagem de Pacientes que Relataram Reação
Classe, sistema ou órgão (Termo derivado de dicionário)	Placebo (N=334)	Todos os Grupos Cloridrato de Lurasidona (N=360)
Distúrbios Gastrintestinais
Náuseas	10	14
Vômitos	1	4
Infecções e Infestações
Nasoaringite	2	4
Investigações
Peso Aumentado	<1	3
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Apetite Aumentado	1	3
Distúrbios do Sistema Nervoso
Parkinsonismo**	8	13
Sonolência*	5	11
Acatisia	5	11
Transtornos Psiquiátricos
Inquietação	1	4

Obs.: Os números foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

* Sonolência inclui os termos de evento adverso - hipersônia, hipersonolência, sedação e sonolência.
** Parkinsonismo inclui os termos de evento adverso - bradicinesia, rigidez em roda dentada, sialorreia, transtorno extrapiramidal, reflexo glabelar anormal, hipocinesia, rigidez muscular, parkinsonismo, retardo psicomotor e tremor.

Tabela de resumo das reações adversas

A lista de reações adversas apresentada na Tabela 18 baseia-se no banco de dados de Cloridrato de Lurasidona, que inclui os estudos de Fase 2 e 3 de curto prazo, de longo prazo e abertos em esquizofrenia e depressão bipolar. Cloridrato de Lurasidona foi administrada em doses diárias que variaram de 20 a 160 mg (Cloridrato de Lurasidona, n=3.945). As reações mencionadas são as que poderiam ser de relevância clínica, bem como as plausivelmente relacionadas ao medicamento de acordo com bases farmacológicas ou outras.

As reações adversas são apresentadas utilizando as seguintes diretrizes do CIOMS:

• Muito comuns (≥10%);
• Comuns (≥ 1% e < 10%);
• Incomuns (≥ 0,1% e < 1%);
• Raras (≥ 0,01% e < 0,1%);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Tabela 18 - Reações adversas de Cloridrato de Lurasidona em depressão bipolar e esquizofrenia:

Muito Comuns (ocorrem em ≥10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Acatisia, cefaleia, insônia, náuseas, parkinsonismo e sonolência
Comuns (ocorrem em ≥ 1% e < 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Agitação, ansiedade, dor nas costas, prolactina sérica aumentada, CPK aumentada, apetite reduzido, diarreia, tontura, distonia, dispepsia, erupção cutânea (rash), inquietação, hipersalivação, vômitos e aumento de peso
Incomuns (ocorrem em ≥ 0,1% e < 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Sonhos anormais, dor abdominal,amenorreia, anemia, bloqueio AV de 1o grau, triglicérides séricos aumentados, bradicardia, disartria, disúria, dismenorreia, disfunção erétil, gastrite, hipoestesia, pânico, prurido, hipotensão ortostática, distúrbio do sono, ideação suicida*, síncope, taquicardia, discinesia tardia, urticária e vertigem
Raras (ocorrem em ≥ 0,01% e < 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Angina pectoris, angioedema, visão turva, dor no peito, acidente vascular cerebral, ginecomastia, disfagia, galactorreia, leucopenia, neutropenia, síndrome neuroléptica maligna, falência renal aguda, rabdomiólise, convulsões, morte súbita
Frequência desconhecida	Hipersensibilidade

* Ideação Suicida pode incluir termos conceitualmente semelhantes como tentativa de suicídio, depressão suicida e comportamento suicida.

Experiência Pós-Comercialização

Foi identificada hipersensibilidade durante o uso de Cloridrato de Lurasidona. Hipersensibilidade pode incluir sintomas como inchaço da garganta, inchaço na língua, urticaria e sintomas de angioedema. Como essa reação é relatada voluntariamente de uma população de tamanho incerto, as taxas de incidência dessas reações adversas não podem se estimadas (“frequência desconhecida”).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e usado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeitos sobre a Cloridrato de Lurasidona

A Cloridrato de Lurasidona não é um substrato das enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1. Isso sugere que é improvável que haja uma interação da Cloridrato de Lurasidona com medicamentos que sejam inibidores ou indutores dessas enzimas.

A Cloridrato de Lurasidona é predominantemente metabolizada pela CYP3A4; tem sido observada interação da Cloridrato de Lurasidona com inibidores ou indutores potentes e moderados dessa enzima (Tabela 14). A Cloridrato de Lurasidona é contraindicada com inibidores ou indutores potentes dessa enzima.

Inibidores CYP3A4

O uso da Cloridrato de Lurasidona é contraindicado com inibidores fortes da CYP3A4 (ex: boceprevir, claritromicia, cobicistat, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol). A coadministração de Cloridrato de Lurasidona com cetoconazol, inibidor forte da CYP3A4, resultou em aumento de 9 e 7 vezes a exposição a Cloridrato de Lurasidona.

A coadministração de Cloridrato de Lurasidona com medicamentos inibidores moderados da CYP3A4 (ex: diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamil) podem aumentar a exposição a Cloridrato de Lurasidona. Inibidores moderados da CYP3A4 podem resultar em aumento de 2-5 vezes a exposição aos substratos da CYP3A4.

A coadministração de Cloridrato de Lurasidona com diltiazem (formulação de liberação mmodificada), um inibidor moderado da CYP3A4, resultou em aumento de 2,2 e 2,4 vezes a exposição de Cloridrato de Lurasidona. O uso da formulação de diltiazem de liberação imediata pode resultar em grande aumento da exposição a Cloridrato de Lurasidona.

Indutores da CYP3A4

O uso da Cloridrato de Lurasidona é contraindicado com indutores fortes da CYP3A4 (ex: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)).

A coadministração de Cloridrato de Lurasidona com rifampicina, um inibidor forte da CYP3A4, resultou na diminuição de 6 vezes na exposição a Cloridrato de Lurasidona.

A coadministração de Cloridrato de Lurasidona com indutores da CYP3A4 fracos (ex: armodafinil, amprenavir, aprepitanto, prednisona, rufinamida) ou moderados (ex: bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina) podem resultar em redução < 2 vezes na exposição a Cloridrato de Lurasidona durante sua coadministração e por até 2 semanas após a descontinuação dos indutores fracos ou moderados da CYP3A4.

Quando a Cloridrato de Lurasidona for coadministrada com indutores fracos ou moderados da CYP3A4, a eficácia de Cloridrato de Lurasidona deve ser cuidadosamente monitorada e o ajuste de dose pode ser necessário.

Lítio

Não é necessário ajustar a dose da Cloridrato de Lurasidona quando usada concomitantemente a lítio.

Valproato

Ainda não foi conduzido um estudo exclusivo da interação medicamentosa de valproato e Cloridrato de Lurasidona.

Com base nos dados farmacocinéticos dos estudos da Cloridrato de Lurasidona em depressão bipolar, os níveis do valproato não foram afetados pela Cloridrato de Lurasidona e as concentrações da Cloridrato de Lurasidona não foram afetadas pelo valproato. Não é necessário ajustar a dose da Cloridrato de Lurasidona quando usada concomitantemente ao valproato.

Tabela 14 - Impacto de outros medicamentos na farmacocinética da Cloridrato de Lurasidona:

* A dose recomendada para esses pacientes nos respectivos países deve ser ajustada em consideração da dose máxima aprovada.

Efeitos sobre o medicamento administrado concomitantemente

Digoxina (substrato da P-gp)

A administração concomitante da Cloridrato de Lurasidona (120 mg/dia) no estado de equilíbrio com uma dose única da digoxina (0,25 mg) aumentou a C_máx e a AUC(0-24) da digoxina em aproximadamente 9% e 13%, respectivamente, em relação à digoxina isoladamente. O ajuste da dose da digoxina não é necessário quando administrado concomitantemente à Cloridrato de Lurasidona.

Lítio

A administração concomitante da Cloridrato de Lurasidona (substância ativa (120 mg/dia) e do lítio (1.200 mg/dia) no estado de equilíbrio resultou em valores médios de C_máx do lítio equivalentes no Dia 4 (0,65 mmol/L) e no Dia 8 (0,75 mmol/L) e manutenção do intervalo terapêutico para o lítio (0,6 a 1,2 mmol/L). O ajuste da dose do lítio não é necessário quando administrado concomitantemente à Cloridrato de Lurasidona.

Midazolam (substrato da CYP3A4): A administração concomitante da Cloridrato de Lurasidona (120 mg/dia) no estado de equilíbrio com uma dose única de 5 mg de midazolam aumentou a C_máx e a AUC(0-24) do midazolam em aproximadamente 21% e 44%, respectivamente, em relação ao midazolam isoladamente. O ajuste da dose do midazolam não é necessário quando administrado concomitantemente à Cloridrato de Lurasidona.

Contraceptivo Oral (estrogênio / progesterona)

A administração concomitante da Cloridrato de Lurasidona (substância ativa (40 mg/dia) no estado de equilíbrio com contraceptivo oral (CO) contendo etinilestradiol e norelgestimato resultou em AUC(0-24) e C_máx equivalentes do etinilestradiol e da norelgestromina em relação à administração de contraceptivo oral isoladamente. Além disso, os níveis de globulina de ligação a hormônio sexual não foram afetados de maneira significativa pela administração concomitante da Cloridrato de Lurasidona e do contraceptivo oral. O ajuste da dose do contraceptivo oral não é necessário quando administrado concomitantemente à Cloridrato de Lurasidona.

Valproato

Não é necessário ajustar a dose do valproato quando administrado concomitantemente à Cloridrato de Lurasidona.

Toranja (suco e fruta) deve ser evitada nos pacientes que tomam Cloridrato de Lurasidona por poder inibir a CYP3A4 e alterar as concentrações de Cloridrato de Lurasidona.

Resultados de Eficácia

---

Esquizofrenia

Estudos de Curto Prazo

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em cinco estudos controlados por placebo de curto prazo (6 semanas) em pacientes adultos (idade média de 38,4 anos, intervalo de 18-72) que atenderam aos critérios do DSM-IV para esquizofrenia. Um grupo de controle ativo (olanzapina ou quetiapina XR) foi incluído nos dois estudos (D1050231 e D1050233) para avaliar a sensibilidade do ensaio.

Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos:

• Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário de múltiplos itens de psicopatologia geral usado para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. As pontuações totais na PANSS podem variar de 30 a 210;
• Escala Breve de Classificação Psiquiátrica derivada (BPRSd), derivada da PANSS, é um inventário de múltiplos itens que se concentra principalmente nos sintomas positivos da esquizofrenia, enquanto a PANSS inclui uma variedade maior de sintomas positivos, negativos e outros da esquizofrenia. As pontuações na BPRSd podem variar de 18 a 126;
• A escala de gravidade da Impressão Clínica Global (CGI-S) é uma escala validada classificada pelo médico que mensura o estado de doença atual do indivíduo em uma escala de 1 a 7 pontos.

O desfecho associado a cada instrumento é a alteração do Período Basal na pontuação total até o fim da Semana 6. Essas alterações são então comparadas às alterações do placebo nos grupos com medicamento e controle.

A seguir, os resultados dos estudos (Tabela 1):

• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=145) envolvendo duas doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40 ou 120 mg/dia), ambas as doses no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basalforam: placebo 54,4 (8,3), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 54,6 (9,1), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 52,5 (7,6). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,7 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 4,8 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 4,7 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=180) envolvendo uma dose fixa da Cloridrato de Lurasidona (80 mg/dia), a Cloridrato de Lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basal foram placebo 56,1 (6,84), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 55,1 (5,95). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,8 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 4,8 (0,7);
• Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=473) envolvendo duas doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40 ou 120 mg/dia) e um controle ativo (olanzapina), ambas as doses da Cloridrato de Lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGIS. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 95,8 (10,8), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 96,6 (10,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 97,9 (11,3). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,9 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 5,0 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=489) envolvendo três doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40, 80 ou 120 mg/dia), apenas a dose de 80 mg/dia de Cloridrato de Lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 96,8 (11,1), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 96,5 (11,5), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 96,0 (10,8), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 96,0 (9,7). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,9 (0,6), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 4,9 (0,6), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 4,9 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=482) envolvendo duas doses fixas de Cloridrato de Lurasidona (80 ou 160 mg/dia) e um controle ativo (quetiapina XR), ambas as doses da Cloridrato de Lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 96,6 (10,2), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 97,7 (9,7), Cloridrato de Lurasidona 160 mg 97,5 (11,8). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,9 (0,5), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 5,0 (0,5), Cloridrato de Lurasidona 160 mg 5,0 (0,6).

Tabela 1 - Resultados primários de eficácia para os estudos em esquizofrenia (Pontuações na BPRSd ou na PANSS):

DP: desvio-padrão; EP: erro-padrão; Média por LS: média por mínimos quadrados; IC: intervalo de confiança, não ajustado para comparações múltiplas.
^a Diferença (medicamento menos placebo) da alteração média por mínimos quadrados em relação ao Período Basal.
^b Incluída para a sensibilidade do ensaio.
* Doses significativamente superiores do ponto de vista estatístico ao placebo.

A avaliação dos subgrupos de população com base em idade (houve poucos pacientes acima de 65), sexo e raça não revelou nenhuma evidência clara de responsividade diferencial.

Estudos de Longo Prazo

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona no tratamento de longo prazo da esquizofrenia foi estabelecida em dois estudos em pacientes adultos.

Um estudo foi de retirada, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado em pacientes de 18 a 75 anos, inclusive, que apresentavam um episódio agudo da esquizofrenia - 676 pacientes entraram na fase de estabilização com a Cloridrato de Lurasidona em regime aberto (mínimo de 12 semanas e máximo de 24 semanas); 285 pacientes completaram a fase aberta, atenderam aos critérios para estabilidade clínica e foram randomizados na fase duplo-cega (máximo de 28 semanas) em que receberam Cloridrato de Lurasidona 40 ou 80 mg/dia ou placebo. Os pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona apresentaram um tempo para recorrência significativamente mais longo do ponto de vista estatístico do que os que receberam o placebo.

O outro estudo foi de 12 meses, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por medicamento ativo (quetiapina XR) em pacientes com esquizofrenia, com 18 a 75 anos de idade, inclusive. No total, 218 pacientes que receberam doses flexíveis de Cloridrato de Lurasidona (40, 80, 120 ou 160 mg/dia) ou quetiapina XR (200, 400, 600 ou 800 mg/dia) foram incluídos na análise de não inferioridade. A Cloridrato de Lurasidona demonstrou ser não inferior à quetiapina XR no tempo para recorrência.

Depressão Bipolar

Estudos de Curto Prazo

Monoterapia:

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona, em monoterapia, foi estabelecida no Estudo D1050236 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,5 anos, intervalo de 18 a 74) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas.

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia, Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.

A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi: grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia 30,3 (5,02), grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia 30,6 (4,93) e grupo placebo 30,5 (4,95). A média da pontuação total CGI-S-BP-S para o período basal foi: grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia 4,52 (0,623), grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia 4,55 (0,641) e grupo placebo 4,48 (0,613).

O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos nesse estudo foi a Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens classificada pelo médico com pontuações totais que variaram de 0 (sem características depressivas) a 60 (pontuação máxima). O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala da Gravidade da Doença na Impressão Clínica Global-Bipolar (CGI-BP-S), uma escala classificada pelo médico que mensura o estado atual da doença do paciente em uma escala de 7 pontos, onde uma pontuação mais elevada está associada a uma maior gravidade da doença.

Para ambos os grupos de dose, a Cloridrato de Lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGI-BP-S na Semana 6 (Tabela 2). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da Cloridrato de Lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).

Terapia Adjuvante:

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona, em terapia adjuvante a lítio ou valproato, foi estabelecida no Estudo D1050235 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,7 anos, intervalo de 18 a 72) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas (N=340). Os pacientes que continuaram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo. A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi Cloridrato de Lurasidona (substânciaativa) 30,6 (5,30) e placebo 30,8 (4,81). A média da pontuação total CGI-S-BP-S - Cloridrato de Lurasidona 4,47 (0,648) e placebo 4,60 (0,625). O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos neste estudo foi a MADRS. O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala CGI-BP-S.

A Cloridrato de Lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGIBP-S como terapia adjuvante a lítio ou valproato na Semana 6 (Tabela 2). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da Cloridrato de Lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).

Tabela 2 - Resumo dos resultados de eficácia para desfechos primários e secundários principais nos estudos de depressão bipolar:

* Valor de p ajustado para multiplicidade ≤0,01 em comparação ao grupo placebo
^a Média por Mínimos Quadrados (Erro-Padrão).

Alterações do ECG

Foram feitas mensurações de eletrocardiograma (ECG) em pontos de tempo variados durante o programa de estudos clínicos da Cloridrato de Lurasidona. Não foram relatados prolongamentos do QT pós-Período Basal que excederam 500 ms nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona. Em um subgrupo de pacientes definidos como com risco cardíaco aumentado, não foram observadas alterações potencialmente importantes dos parâmetros de ECG. Nenhum caso de Torsade de Pointes ou outra arritmia cardíaca grave foi observado no programa clínico pré-comercialização.

Os efeitos da Cloridrato de Lurasidona sobre o intervalo QT/QTc foram avaliados em um estudo QT exclusivo envolvendo 66 pacientes clinicamente estáveis com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, que foram tratados com doses de Cloridrato de Lurasidona 120 mg por dia, 600 mg por dia ou ziprasidona 160 mg por dia. Avaliações eletrocardiográficas derivadas do monitor Holter foram obtidas durante um período de oito horas no Período Basal e no estado de equilíbrio. Nenhum paciente tratado com a Cloridrato de Lurasidona apresentou aumentos do QTc > 60 ms em relação ao Período Basal nem QTc > 500 ms.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Há a possibilidade de que a eficácia da Cloridrato de Lurasidona em esquizofrenia seria mediada por uma combinação de antagonismo de receptor dopaminérgico Tipo 2 (D2) central e serotoninérgico Tipo 2 (5HT2A).

Os estudos de ligação a receptor in vitro revelaram que a Cloridrato de Lurasidona é um antagonista com alta afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2 (Ki = 0,994 nM) e receptores da 5 hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) e 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), um antagonista com afinidade moderada pelos receptores adrenérgicos α2C (Ki = 10,8 nM), um agonista parcial dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (Ki = 6,38 nM), um antagonista nos receptores adrenérgicos α2A (Ki = 40,7 nM) e α1 (Ki = 47,9 nM).

Cloridrato de Lurasidona apresenta pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores histaminérgico H1 e muscarínico M1 (CI50 >1.000 nM).

Propriedades farmacocinéticas

Adultos

A atividade da Cloridrato de Lurasidona decorre principalmente do fármaco-mãe. A farmacocinética da Cloridrato de Lurasidona é proporcional à dose no intervalo de dose diária total de 20 mg a 160 mg. As concentrações da Cloridrato de Lurasidona no estado de equilíbrio são atingidas em um prazo de 7 dias do início da administração de Cloridrato de Lurasidona.

Após a administração de 40 mg, a meia-vida de eliminação média (%CV) foi de 18 (+7) horas.

Absorção e Distribuição

A Cloridrato de Lurasidona é absorvida e atinge as concentrações séricas máximas em aproximadamente 1-3 horas. Estima-se que 9-19% da dose administrada seja absorvida. Após a administração de 40 mg, o volume de distribuição aparente médio (%CV) foi de 6.173 (17,2) L. A Cloridrato de Lurasidona apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (~99%).

Em um estudo de avaliação do efeito dos alimentos na administração, a C_máx e a AUC médias da Cloridrato de Lurasidona aumentaram aproximadamente 3 e 2 vezes, respectivamente, quando administrada com alimentos em comparação aos níveis observados em jejum. A exposição à Cloridrato de Lurasidona não foi afetada conforme o tamanho da refeição foi aumentado de 350 para 1.000 calorias e foi independente do teor de gordura da refeição.

Nos estudos clínicos que estabeleceram a segurança e a eficácia da Cloridrato de Lurasidona, os pacientes foram orientados a tomar a sua dose diária junto com alimentos.

Metabolismo e Eliminação

A Cloridrato de Lurasidona é metabolizada principalmente pela CYP3A4. As principais vias de biotransformação são a N-desalquilação oxidativa, a hidroxilação do anel norbornano e a S-oxidação. A Cloridrato de Lurasidona é metabolizada em dois metabólitos ativos (ID 14283 e ID-14326) e dois metabólitos não ativos principais (ID-20219 e ID-20220).

A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de 89%, com cerca de 80% recuperada nas fezes e 9% na urina, após uma dose única da Cloridrato de Lurasidona marcada com [Isotiazolil-14C]. A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de aproximadamente 86%, com cerca de 67% recuperada nas fezes e 19% na urina, após uma dose única da Cloridrato de Lurasidona marcada com [Carbonil-14C].

Após a administração de 40 mg, a depuração aparente média (%CV) foi de 3.902 (+18,0) mL/min.

Proteínas transportadoras

A Cloridrato de Lurasidona não é um substrato da P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Não é de se esperar que a Cloridrato de Lurasidona iniba os transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2- K e BSEP em concentrações clinicamente relevantes.