Bula do Minjuvi

Informamos que estamos trabalhando para incluir as indicações deste produto, lamentamos pelo ocorrido e agradecemos pela compreensão. Se você tiver qualquer dúvida sobre medicamentos e/ou sugestões a fazer, pedimos que entre em contato através da nossa central de atendimento.

Minjuvi^® contém a substância ativa tafasitamabe. Este é um tipo de proteína denominada anticorpo monoclonal concebida para matar as células cancerígenas. Esta proteína atua unindo-se a um alvo específico na superfície de um tipo de glóbulos brancos designados por células B ou linfócitos B. Quando tafasitamabe adere à superfície destas células, as células morrem.

Assim como todo medicamento, não faça uso de substâncias que você for hipersensível aos componentes da fórmula.

Não tome nenhum medicamento sem o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Minjuvi^®

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Assim como todo medicamento, não faça uso de substâncias sem antes consultar sem médico ou cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se sentir algum dos seguintes efeitos indesejáveis graves, já que poderá necessitar de tratamento médico urgente. Estes podem ser sintomas novos ou uma alteração dos seus sintomas atuais.

• Infeções graves, sintomas possíveis: febre, arrepios, dor de garganta, tosse, falta de ar, náuseas, vómitos, diarreia. Estes podem ser particularmente significativos se tiver sido informado de que possui um nível baixo de uns glóbulos brancos chamados neutrófilos;
• Pneumonia (infeção pulmonar);
• Sépsis (infeção na corrente sanguínea).

Outros efeitos indesejáveis

Informe o seu médico ou enfermeiro se sentir algum dos seguintes efeitos indesejáveis:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Número reduzido de células sanguíneas:
  • Glóbulos brancos, especialmente o tipo chamado de neutrófilos - sintomas possíveis: febre de 38°C ou superior, ou quaisquer sintomas de uma infeção;
  • Plaquetas - sintomas possíveis: hematomas (manchas roxas) ou hemorragias invulgares, sem lesão ou com lesão apenas ligeira;
  • Glóbulos vermelhos - sintomas possíveis: palidez na pele ou lábios, cansaço, falta de ar.
• Infeções bacterianas, virais ou fúngicas, tais como infeções do trato respiratório, bronquite, inflamação pulmonar, infeções do trato urinário;
• Erupção na pele;
• Nível baixo de potássio no sangue em testes;
• Cãibras musculares;
• Dor nas costas;
• Inchaço dos braços e/ou pernas devido a acumulação de líquido;
• Fraqueza, cansaço, mal-estar geral;
• Febre;
• Diarreia;
• Prisão de ventre;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Vómitos;
• Tosse;
• Falta de ar;
• Diminuição do apetite.

Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Agravamento de dificuldades respiratórias causadas pelo estreitamento das vias pulmonares, denominada doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC);
• Dor de cabeça;
• Sensação anormal da pele, tal como formigueiro, picadas, dormência;
• Comichão;
• Vermelhidão da pele;
• Reações relacionadas com a infusão.
  • Estas reações podem ocorrer durante a infusão de Minjuvi^® ou no prazo de 24 horas após a infusão. Possíveis sintomas são febres, arrepios, rubor (vermelhidão) ou dificuldades respiratórias.
• Sentido alterado do paladar;
• Queda de cabelo;
• Transpiração anormal;
• Dor nos braços ou pernas;
• Dores musculares e nas articulações;
• Perda de peso;
• Congestão nasal;
• Inflamação das membranas que revestem os órgãos, tais como, a boca;
• Falta de certos glóbulos brancos designados por linfócitos em análises do sangue;
• Um problema com o sistema imunológico designado hipogamaglobulinemia;
• Em análises de sangue, nível baixo de:
  • Cálcio;
  • Magnésio.
• Em análises de sangue, nível elevado de:
  • Proteína C reativa, o que pode ser o resultado de infeção ou inflamação;
  • Creatinina, um produto da decomposição do tecido muscular;
  • Enzimas hepáticas: gamaglutamiltransferase, transaminases;
  • Bilirrubina, uma substância amarela da decomposição do pigmento de sangue.
• Um cancro de pele chamado de carcinoma basocelular.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para solução para infusão 200mg

Agente antineoplásico, tafasitamabe é um anticorpo monoclonal humanizado específico para CD19 da subclasse de imunoglobulina G (IgG) produzido em células de mamífero (ovário de hamster chinês) por tecnologia de DNA recombinante.

Caixa com um frasco com 200mg por frasco (40mg/mL após reconstituição).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco pó contém:

200mg de tafasitamabe.

Excipientes: citrato de sódio dihidratado, ácido cítrico monohidratado, trealose dihidratada e polissorbato 20.

Após a reconstituição, cada mL de solução contém 40 mg tafasitamabe.

Uma vez que o medicamento é administrado no hospital sob supervisão de um médico, isto é improvável. Informe o seu médico se pensa que lhe podem ter administrado demasiada quantidade de Minjuvi^®.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, se tiver utilizado recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos.

Não é recomendada a utilização de vacinas vivas durante o tratamento com tafasitamabe.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica

Tafasitamabe mais lenalidomida, seguido de monoterapia com tafasitamabe estudado no estudo L-MIND, um estudo multicêntrico, de braço único, em regime aberto. Este estudo foi realizado em pacientes adultos com LDGCB recidivante ou refratário após 1 a 3 terapias sistêmicas para LDGCB anteriores, que no momento do estudo não eram candidatos para quimioterapia de alta dose seguida de (ASCT) ou que recusaram (ASCT). Uma das terapias sistêmicas anteriores tinha de incluir uma terapia direcionada para CD20. O estudo excluiu pacientes com comprometimento hepático grave (bilirrubina sérica total > 3 mg/dl) e pacientes com comprometimento renal (CrCL < 60 mL/min), bem como pacientes com histórico ou evidências de doença cardiovascular, do SNC e/ou outras doenças sistêmicas clinicamente significativas. Pacientes com histórico conhecido de LDGCB double/triple-hit também foram excluídos na entrada do estudo.

Para os primeiros três ciclos, os pacientes receberam 12 mg/kg de tafasitamabe através de infusão nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias, mais uma dose de carga no dia 4 do ciclo 1. Depois disso, tafasitamabe foi administrado nos dias 1 e 15 de cada ciclo até progressão da doença. Foi administrada pré-medicação incluindo antipiréticos, bloqueadores dos receptores H1 e H2 da histamina e glicocorticoides 30 a 120 minutos antes das primeiras três infusões de tafasitamabe. Os pacientes autoadministraram diariamente 25 mg de lenalidomida nos dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias, até 12 ciclos.

Foi incluído no estudo L-MIND um total de 81 pacientes. A idade mediana foi de 72 anos (intervalo dos 41 aos 86 anos), 89% eram brancos e 54% eram do sexo masculino. Dos 81 pacientes, 74 (91,4%) tiveram uma pontuação de desempenho ECOG de 0 ou 1, e 7 pacientes (8,6%) tiveram uma pontuação ECOG de 2. O número médio de terapêuticas anteriores foi de dois (intervalo: 1 a 4), com 40 pacientes (49,4%) terem recebido uma terapia anterior e 35 pacientes (43,2%) terem recebido 2 linhas anteriores de tratamento. Cinco pacientes (6,2%) tinham 3 linhas anteriores de terapias, 1 (1,2%) tinha 4 linhas anteriores de tratamento. Todos os pacientes tinham recebido uma terapia anterior que continha CD20. Oito pacientes tiveram um diagnóstico de LDGCB transformado de linfoma de baixo grau. Quinze pacientes (18,5%) tinham doença refratária primária, 36 (44,4%) eram refratários à sua última terapia anterior, e 34 (42,0%) eram refratários ao rituximabe. Nove pacientes (11,1%) tinham recebido um (ASCT) anterior. Os principais motivos para que os pacientes não fossem candidatos para (ASCT) incluíram idade (45,7%), serem refratários a quimioterapia de resgate (23,5%), comorbilidades (13,6%) e recusa de (ASCT)/quimioterapia de alta dose (16,0%).

Um paciente recebeu tafasitamabe, mas não lenalidomida. Os 80 pacientes restantes receberam pelo menos uma dose de tafasitamabe e lenalidomida. Todos os pacientes incluídos no estudo L-MIND tinham um diagnóstico de LDGCB baseado na patologia local. Contudo, segundo a revisão centralizada da patologia, 10% dos pacientes não puderam ser classificados como LDGCB.

A duração mediana de exposição ao tratamento foi de 9,2 meses (intervalo: 0,23; 54,67 meses). Trinta e dois (39,5%) pacientes concluíram 12 ciclos de tafasitamabe. Trinta (37,0%) pacientes concluíram 12 ciclos de lenalidomida.

O parâmetro de avaliação primária de eficácia foi a melhor taxa de resposta objetiva (ORR), definida como a proporção de pacientes com resposta parcial e completa, conforme avaliado por uma comissão de revisão independente (IRC). Outros parâmetros de avaliação de eficácia incluíam duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário no estudo MOR208C203 (L-MIND)

Parâmetro de eficácia	Tafasitamabe + lenalidomida (N = 81 [ITT]*)
	30-novembro-2019 cut-off (análise de 24 meses)	30-outubro-2020 cut-off (análise de 35 meses)
Parâmetro de avaliação primário
Melhor taxa de resposta objetiva (por IRC)
Taxa de resposta global, n (%) (IC de 95%)	46 (56,8) [45,3; 67,8]	46 (56,8) [45,3; 67,8]
Taxa de resposta total, n (%) (IC de 95%)	32 (39,5) [28,8; 51,0]	32 (39,5) [28,8; 51,0]
Taxa de resposta parcial, n (%) (IC de 95%)	14 (17,3) [9,8; 27,3]	14 (17,3) [ 9,8; 27,3]
Parâmetros de avaliação secundários	30-novembro-2019 cut-off (análise de 24 meses)	30-outubro-2020 cut-off (análise de 35 meses)
Duração global da resposta (resposta total + parcial) a
Mediana, meses (IC de 95%)	34,6 [26,1, NR]	43,9 [26,1; NR]

ITT = intenção de tratar; NA: não alcançado.
* Um paciente recebeu apenas tafasitamabe.
IC: Intervalo de confiança binomial exato utilizando o método de Clopper Pearson.
^a Estimativas de Kaplan-Meier.

A sobrevida global (OS) foi um parâmetro de avaliação secundário no estudo. Depois de um tempo de seguimento mediano de 42,7 meses (IC de 95%: 38,0; 47,2), a OS mediana foi de 31,6 meses (IC de 95%: 18,3; não alcançado). Entre os oito pacientes que tinham LDGCB transformado a partir de um linfoma indolente anterior, sete pacientes tiveram uma resposta objetiva (três pacientes uma resposta completa, quatro pacientes uma resposta parcial) e um paciente teve uma doença estável como a melhor resposta ao tratamento com tafasitamabe + lenalidomida.

Idosos

No conjunto ITT, 36 de 81 pacientes tinham idade igual ou inferior a 70 anos e 45 de 81 pacientes tinham idade superior a 70 anos. Não foram observadas diferenças globais na eficácia para os pacientes com idade igual ou inferior a 70 anos versus pacientes com idade superior a 70 anos.

Referências Bibliográficas

1. Cordoba R, Prawitz T, Westley T, et al. Tafasitamab Plus Lenalidomide Versus 3 Rituximab-Based Treatments for Non-Transplant Eligible Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Matching-Adjusted Indirect Comparison. Adv Ther. 2022;39(6):2668-2687.
2. Duell J, Maddocks KJ, Gonzalez Barca E, et al. Long-term outcomes from the Phase II L-MIND study of tafasitamab (MOR208) plus lenalidomide in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica. 2021;106(9):2417-2426.
3. Duell J, Obr A, Augustin M, et al. CD19 expression is maintained in DLBCL patients after treatment with tafasitamab plus lenalidomide in the L-MIND study. Leuk Lymphoma. 2022;63(2):468-472.
4. Nowakowski GS, Yoon DH, Peters A, et al. Improved Efficacy of Tafasitamab plus Lenalidomide versus Systemic Therapies for Relapsed/Refractory DLBCL: RE-MIND2, an Observational Retrospective Matched Cohort Study. Clin Cancer Res. 2022 Jun 8;OF1-OF15. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3648. Online ahead of print.
5. Salles G, Duell J, Gonzalez Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(7):978-988.
6. Zinzani PL, Rodgers T, Marino D, et al. RE-MIND: Comparing tafasitamab + lenalidomide (L-MIND) with a real-world lenalidomide monotherapy cohort in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27(22):6124-6134.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais.
Código ATC: L01FX12.

Mecanismo de ação

Tafasitamabe é um anticorpo monoclonal com Fc aprimorado cujo alvo é o antígeno CD19 expresso na superfície de linfócitos pré-B e B maduros.

Ao ligar-se ao CD19, o tafasitamabe medeia a lise das células B através de:

• Envolvimento de células efetoras imunitárias como células NK (natural killer), células T γδ e fagócitos;
• Indução direta de morte celular (apoptose).

A modificação do Fc resulta na acentuação da citotoxicidade celular dependente de anticorpos da fagocitose celular dependente de anticorpos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com LDGCB recidivante ou refratário, o tafasitamabe levou à redução das contagens de células B no sangue periférico. A redução relativa à contagem de células B basal atingiu 97% após oito dias de tratamento no estudo L-MIND.

A redução máxima de células B em cerca de 100% (mediana) foi atingida no prazo de 16 semanas de tratamento.

Embora a depleção de células B no sangue periférico seja um efeito farmacodinâmico mensurável, não está diretamente correlacionada com a depleção de células B em órgãos sólidos ou depósitos malignos.

Farmacocinética

A absorção, distribuição, biotransformação e eliminação foram documentadas com base numa análise farmacocinética da população.

Absorção

Com base na análise de tafasitamabe em associação com lenalidomida, as concentrações séricas médias de tafasitamabe no vale (± desvio padrão) foram de 179 (± 53) μg/mL durante as administrações intravenosas semanais de 12 mg/kg (mais uma dose adicional no dia 4 do ciclo 1). Durante a administração, a cada 14 dias a partir do ciclo 4 em diante, as concentrações séricas médias no vale foram de 153 (± 68) μg/mL. As concentrações séricas máximas globais de tafasitamabe foram de 483 (± 109) μg/mL.

Distribuição

O volume total de distribuição de tafasitamabe foi 9,3 l.

Biotransformação

Não foi caracterizada a via metabólica exata através da qual tafasitamabe é metabolizado. Sendo um anticorpo monoclonal humano do tipo IgG, prevê-se que o tafasitamabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos através de vias catabólicas do mesmo modo que a IgG endógena.

Eliminação

A depuração de tafasitamabe foi de 0,41 l/dia e a meia vida de eliminação terminal foi de 16,9 dias. Após observações a longo prazo, descobriu-se que a depuração do tafasitamabe diminuiu ao longo do tempo para 0,19 l/dia após dois anos.

Populações especiais

A idade, peso corporal, sexo, tamanho do tumor, tipo de doença, contagem de células B ou contagem absoluta de linfócitos, anticorpos antifármaco, níveis de desidrogenase lática e níveis de albumina sérica não tiveram qualquer efeito relevante na farmacocinética do tafasitamabe. Desconhece-se a influência da raça e etnia na farmacocinética do tafasitamabe.

Disfunção renal

O efeito no comprometimento renal não foi formalmente testado em ensaios clínicos dedicados; no entanto, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do tafasitamabe para disfunção renal leve a moderada (depuração da creatinina [CrCL] ≥ 30 e < 90 mL/min estimada pela equação de Cockcroft-Gault). O efeito do comprometimento renal grave na doença renal terminal (CrCL < 30 mL/min) é desconhecido.

Disfunção hepática

O efeito do comprometimento hepático não foi formalmente testado em ensaios clínicos dedicados; no entanto não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do tafasitamabe para comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ limite superior do normal [LSN] e aspartato aminotransferase [AST] > LSN, ou bilirrubina total de 1 a 1,5 vezes o LNS e qualquer AST). O efeito do comprometimento hepático moderado a grave (bilirrubina total > 1,5 vezes LSN e qualquer AST) é desconhecido.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos

Repetir estudos de toxicologia de dose

Tafasitamabe mostrou ser altamente específico para o antígeno CD19 em células B. Estudos de toxicidade após administração intravenosa em macacos cynomolgus não mostraram outro efeito além da depleção farmacológica esperada de células B no sangue periférico e nos tecidos linfoides. Essas alterações reverteram após a interrupção do tratamento.

Mutagenicidade/carcinogenicidade

Como o tafasitamabe é um anticorpo monoclonal, não foram realizados estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade, uma vez que tais testes não são relevantes para esta molécula na indicação proposta.

Toxidade reprodutiva

Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, bem como estudos específicos para avaliar os efeitos na fertilidade com tafasitamabe. No entanto, nenhum efeito adverso nos órgãos reprodutivos em machos e fêmeas e nenhum efeito na duração do ciclo menstrual em fêmeas foram observados no estudo de toxicidade de dose repetida de 13 semanas em macacos cynomolgus.

Conservar no refrigerado (2°C – 8°C).

Manter o frasco na embalagem exterior para proteger da luz.

Frasco fechado com vida útil: 48 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Minjuvi^® é um pó para solução para infusão. É um pó liofilizado branco a ligeiramente amarelado num frasco para injetáveis transparente com uma rolha de borracha, selo de alumínio e cápsula de fecho do tipo “flip-off” de plástico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Registro n° 1.2576.0039

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Biberach an der Riss - Alemanha

Embalado por:
Selenin S.A.
Canelones- Uruguay

Importado por:
United Medical Ltda.
CNPJ: 68.949.239/0001-46

SAC
0800-770-5180

Knight^® é uma marca registrada de Knight Therapeutics Inc.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.