Mounjaro 20mg/mL, caixa com 4 seringas preenchidas com 0,5mL de solução de uso subcutâneo + 4 canetas aplicadoras

Você deve seguir as instruções no rótulo da sua prescrição com cuidado e pedir ao seu farmacêutico ou médico para explicar qualquer parte que você não entenda. É importante usar este medicamento exatamente como indicado. Não tome mais ou menos ou tome com mais frequência do que o prescrito pelo seu médico.

Tirzepatida é uma injeção uma vez por semana administrada sob a pele (subcutânea) usando uma caneta de dose única pré-cheia.

Geralmente é dado:

• Uma vez por semana.
• Pode ser administrado com ou sem refeições a qualquer hora do dia.
• Pode ser injetado na coxa, abdômen ou parte superior do braço.
• Você deve girar os locais de injeção com cada dose.

Seu médico provavelmente iniciará uma dose baixa, que pode ser aumentada gradualmente, mas não mais do que uma vez a cada 4 semanas.

Você pode alterar o dia da semana em que usa Tirzepatida, desde que haja pelo menos três dias entre as doses.

Você pode administrar insulina na mesma área que a Tirzepatida, mas eles não devem ser administrados um ao lado do outro. A insulina e a Tirzepatida devem ser administrados como injeções separadas e não devem ser misturados na mesma injeção.

Tirzepatida controla o diabetes tipo 2, mas não o cura. Pode levar quatro semanas ou mais até que você veja todo o benefício deste medicamento. Continue tomando este medicamento mesmo que você se sinta bem. Não pare de tomar este medicamento sem falar com seu médico.

Medicamentos que contém a substância ativa Tirzepatida devem ser administrados por via subcutânea do abdome, coxa ou braço. O local da injeção deve ser alternado.

A dose inicial de Tirzepatida é 2,5 mg uma vez por semana. Após 4 semanas, a dose deve ser aumentada para 5 mg uma vez por semana. Se necessário, aumentos de dose podem ser feitos em acréscimos de 2,5 mg após o mínimo de 4 semanas na dose atual. A dose máxima de Tirzepatida é 15 mg uma vez por semana. Não é necessário ajustar a dose com base na idade, gênero, raça, etnia, peso corporal ou insuficiência hepática ou renal (incluindo doença renal em estágio terminal).

A segurança e eficácia de Tirzepatida não foi estabelecida em pacientes menores de 18 anos de idade.

Informações sobre dosagem de Tirzepatida

Dose Usual de Tirzepatida para Perda de Peso (Adulto)

• Dose inicial: 2,5 mg sob a pele (subcutânea) uma vez por semana.
• Após 4 semanas: A dose deve ser aumentada para 5 mg por via subcutânea uma vez por semana.
• Aumentos adicionais da dose: Após pelo menos 4 semanas na dose atual, a dosagem pode ser aumentada em incrementos de 2,5 mg.
• Dose de manutenção recomendada: 5 mg, 10 mg ou 15 mg injetados por via subcutânea uma vez por semana.
• Dose máxima: 15 mg por via subcutânea uma vez por semana.

Dose Usual de Tirzepatida para Diabetes Tipo 2 (Adulto)

• Dose inicial: 2,5 mg sob a pele (subcutânea) uma vez por semana.
• Após 4 semanas: A dose deve ser aumentada para 5 mg por via subcutânea uma vez por semana.
• Se for necessário controle glicêmico adicional: A dosagem deve ser aumentada em incrementos de 2,5 mg após pelo menos 4 semanas na dose atual.
• Dose máxima: 15 mg por via subcutânea uma vez por semana.

A dose de 2,5 mg é para o início do tratamento e não se destina ao controle glicêmico. O dia da administração semanal pode ser alterado, se necessário, desde que o tempo entre as 2 doses seja de pelo menos 3 dias (72 horas).

O que devo fazer se perder uma dose?

Se você perder uma dose de tirzepatida, tome a dose esquecida assim que se lembrar, se dentro de 4 dias após a dose esquecida. No entanto, se já se passaram mais de 4 dias desde a sua última dose, pule a dose esquecida e continue seu cronograma de dosagem regular. Não injete duas doses dentro de 3 dias uma da outra.

Para Profissionais de Saúde

Aplica-se a Tirzepatida: solução subcutânea.

Antes de usar Tirzepatida:

• Informe o seu médico e farmacêutico se você é alérgico ao tirzepatido, a quaisquer outros medicamentos ou a qualquer um dos ingredientes deste medicamento. Há uma lista de ingredientes deste medicamento, na parte inferior desta página.
• Diga ao seu médico se você tem ou já teve doença renal ou pancreática, histórico de retinopatia diabética ou quaisquer problemas de estômago, como dificuldade para digerir alimentos.
• Avise o seu médico se você planeja engravidar, está grávida ou está amamentando. Se você engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, você deve informar o seu médico.

Avisos de gravidez e amamentação com Tirzepatida, leia mais no tópico Riscos.

Efeitos colaterais comuns da Tirzepatida

Os efeitos colaterais mais comuns da Tirzepatida incluem dor abdominal, arrotos, constipação, diarréia, dispepsia, fadiga, doença do refluxo gastroesofágico, perda de cabelo, reações de hipersensibilidade, reações no local da injeção, náuseas e vômitos, que afetam 5% ou mais pacientes.

Efeitos colaterais graves da Tirzepatida

Pare de usar este medicamento e procure ajuda médica de emergência se você tiver:

• Sinais de uma reação alérgica: urticária; dificuldade para respirar; sensação de tontura; inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta, ou;
• Pancreatite com sintomas de dor intensa na parte superior do estômago se espalhando para as costas, náuseas e vômitos.

Ligue para o seu médico imediatamente se você tiver:

• Problemas estomacais graves;
• Efeitos colaterais dos olhos ou alterações na visão, incluindo visão turva ou visão turva;
• Sinais de sintomas de tumor de tireóide podem incluir inchaço ou um caroço no pescoço, dificuldade para engolir, uma voz rouca ou se você sentir falta de ar;
• Problema de vesícula biliar com sintomas, incluindo fezes de cor giz, dor de estômago depois de comer, náusea, azia, inchaço e dor intensa na parte superior do estômago que pode se espalhar para as costas;
• Os sintomas de baixo nível de açúcar no sangue podem incluir dor de cabeça, fome, fraqueza, sudorese, confusão, irritabilidade, tontura, frequência cardíaca rápida ou sensação de nervosismo, ou;
• Problemas renais com pouca ou nenhuma micção, inchaço nos pés ou tornozelos, sensação de cansaço ou falta de ar.

Esta não é uma lista completa de efeitos colaterais, e outros podem ocorrer. Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre efeitos colaterais.

Tirzepatida pode causar outros efeitos colaterais. Ligue para o seu médico se tiver algum problema incomum ao tomar este medicamento. Se sentir um efeito colateral grave, você ou seu médico podem enviar um relatório ao VigiMed da Anvisa.

Efeitos colaterais graves da Tirzepatida

Juntamente com seus efeitos necessários, a Tirzepatida pode causar alguns efeitos indesejados. Embora nem todos esses efeitos colaterais possam ocorrer, se ocorrerem, podem precisar de atenção médica.

Verifique com seu médico imediatamente se algum dos seguintes efeitos colaterais ocorrer durante o tomar Tirzepatida.

Mais comum

• Dor de estômago.

Menos comum

• Dificuldade em respirar ou engolir;
• Batimentos cardíacos rápidos;
• Dor de estômago gasosa;
• Azia;
• Febre recorrente;
• Coceira na pele, erupção cutânea ou vermelhidão;
• Plenitude do estômago;
• Inchaço do rosto, garganta ou língua;
• Vômitos;
• Olhos amarelos ou pele.

Incidência desconhecida

• Ansiedade;
• Inchaço;
• Visão turva;
• Mudança na visão;
• Mudanças de comportamento;
• Aperto no peito;
• Calafrios;
• Suores frios;
• Coma;
• Confusão;
• Constipação;
• Pele fresca e pálida;
• Tosse;
• Urina escura;
• Depressão;
• Tontura;
• Batimentos cardíacos rápidos;
• Febre;
• Aumento da fome;
• Indigestão;
• Inchaço grande, semelhante a uma colmeia no rosto, pálpebras, lábios, língua, garganta, mãos, pernas, pés ou órgãos sexuais;
• Perda de apetite;
• Náusea;
• Nervosismo;
• Pesadelos;
• Dores no estômago, lado ou abdômen, possivelmente irradiando para as costas;
• Inchaço ou inchaço das pálpebras ou ao redor dos olhos, rosto, lábios ou língua;
• Convulsões;
• Tremor;
• Fala arrastada;
• Pensamentos de se machucar;
• Cansaço ou fraqueza incomum.

Outros efeitos colaterais da Tirzepatida

Alguns efeitos colaterais da Tirzepatida podem ocorrer que geralmente não precisam de atenção médica. Esses efeitos colaterais podem desaparecer durante o tratamento à medida que seu corpo se ajusta ao medicamento. Além disso, seu profissional de saúde pode ser capaz de lhe dizer sobre maneiras de prevenir ou reduzir alguns desses efeitos colaterais.

Verifique com seu profissional de saúde se algum dos seguintes efeitos colaterais continua ou é incômodo ou se você tem alguma dúvida sobre eles:

Mais comum

• Estômago ácido ou azedo;
• Arrotando;
• Constipação;
• Diarréia;
• Desconforto ou desconforto no estômago.

Menos comum

• Sangramento.
• Bolhas.
• Queimação.
• Frieza.
• Descoloração da pele.
• Sensação de pressão.
• Urticária.
• Infecção.
• Inflamação.
• Coceira.
• Caroços.
• Dormência.
• Dor.
• Erupção cutânea.
• Vermelhidão.
• Cicatrizes.
• Picada.
• Inchaço.
• Sensibilidade.
• Formigamento.
• Ulceração ou calor no local da injeção.

Para Profissionais de Saúde

As reações adversas mais comuns relatadas em 5% dos pacientes ou mais tratados com este medicamento incluíram náuseas, diarréia, diminuição do apetite, vômitos, constipação, dispepsia e dor abdominal.

Cardiovascular

• Muito comum (10% ou mais): taquicardia sinusal (até 23%);
• Frequência não relatada: Aumento da frequência cardíaca.

Em ensaios agrupados controlados por placebo, o tratamento com este medicamento resultou em um aumento médio na frequência cardíaca de 2 a 4 batimentos por minuto em comparação com um aumento médio de 1 batimento por minuto em pacientes tratados com placebo. Episódios de taquicardia sinusal (associados a um aumento concomitante da frequência cardíaca de pelo menos 15 batimentos por minuto da linha de base) foram relatados em até 23% dos pacientes. A relevância clínica do aumento da frequência cardíaca era incerta.

Gastrointestinal

• Muito comum (10% ou mais): Náusea (até 18%), diarréia (até 17%);
• Comum (1% a 10%): Vômitos, constipação, dispepsia, dor abdominal, erutação, flatulência, doença do refluxo gastroesofágico, distensão abdominal;
• Pouco frequentes (0,1% a 1%): Colelitíase, pancreatite aguda, aumento dos níveis séricos de amilase pancreática, aumento dos níveis séricos de lipase, doença aguda da vesícula biliar (incluindo colelitíase, cólica biliar e colecistectomia).
• Relatórios de pós-comercialização: Ileus.

Em ensaios agrupados controlados por placebo, o tratamento com este medicamento resultou em aumentos médios em relação à linha de base nos níveis séricos de amilase pancreática de até 38% e níveis séricos de lipase de até 42%; os pacientes tratados com placebo tiveram um aumento médio em relação à linha de base na amilase pancreática de 4% e nenhuma alteração foi observada na lipase. O significado clínico das elevações na lipase ou amilase com esta droga era desconhecido sem outros sinais/sintomas de pancreatite.

Hepático

• Pouco frequentes (0,1% a 1%): Doença aguda da vesícula biliar (colelitíase, cólica biliar, colecistectomia).

Hipersensibilidade

• Comum (1% a 10%): Reações de hipersensibilidade (por exemplo, urticária, eczema);
• Relatórios pós-comercialização: Anafilaxia, angioedema.

Imunológico

• Muito comum (10% ou mais): Anticorpos antifármacos (até 51%);
• Comum (1% a 10%): Anticorpos neutralizantes.

Local

• Comum (1% a 10%): Reações no local da injeção.

Metabólico

• Muito comum (10% ou mais): Hipoglicemia (até 19%), diminuição do apetite (até 11%);
• Comum (1% a 10%): Hiperglicemia.

A hipoglicemia (nível de glicose inferior a 54 mg/dL) ocorreu com mais frequência quando este medicamento foi usado em combinação com uma sulfonilureia (até 13% dos pacientes em um ensaio clínico); a hipoglicemia grave ocorreu em até 6% dos pacientes. A hiperglicemia ocorreu com mais frequência no grupo placebo do que em pacientes tratados com este medicamento.

Outros

• Comum (1% a 10%): Fadiga, incluindo astenia, mal-estar, letargia;
• Pouco comum (0,1% a 1%): Aumento da calcitonina no sangue.

Renal

• Relatórios pós-comercialização (em outros agonistas do receptor GLP-1): Lesão renal aguda, piora da insuficiência renal crônica.

Respiratório

• Muito comum (10% ou mais): Nasofaringite (10,5%).

Toxicologia

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade realizados com Tirzepatida.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado com Tirzepatida em ratos machos e fêmeas, em doses de 0,15, 0,50 e 1,5 mg/Kg [0,12, 0,36 e 1,02 vez a dose humana máxima recomendada (DHMR) com base na área sob a curva (ASC)], administrado por injeção subcutânea duas vezes por semana. Tirzepatida causou um aumento em tumores tireoidianos de células C (adenomas e carcinomas) em todas as doses quando comparado aos controles. A relevância desses achados para humanos é desconhecida. Em um estudo de carcinogenicidade de 6 meses em camundongos transgênicos rasH2, Tirzepatida em doses de 1, 3 e 10 mg/Kg, administrado por injeção subcutânea duas vezes por semana, não produziu incidências aumentadas de hiperplasia ou neoplasia tireoidiana de células C em nenhuma dose.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Estudos com Tirzepatida em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos relacionados à fertilidade. Em estudos de toxicologia reprodutiva, Tirzepatida, em doses tóxicas para a mãe, causou malformações, variações do desenvolvimento e crescimento fetal reduzido.

Avisos

Rota subcutânea (Solução)

Risco de tumores de células C da tireoide Em ratos machos e fêmeas, a tirzepatida causa tumores de células C da tireoide dependentes da dose e da duração do tratamento em exposições clinicamente relevantes. Não se sabe se a Tirzepatida causa tumores de células C da tireoide, incluindo carcinoma medular da tireoide (MTC), em humanos, já que a relevância humana dos tumores de células C da tireóide de roedores induzidos por tirzepatida não foi determinada. A tirzepatida é contraindicada em pacientes com histórico pessoal ou familiar de MTC ou em pacientes com síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2 (MEN 2). Aconselhe os pacientes sobre o risco potencial de MTC com o uso de tirzepatida e informe-os sobre os sintomas de tumores da tireóide (por exemplo, uma massa no pescoço, disfagia, dispneia, rouquidão persistente). O monitoramento de rotina da calcitonina sérica ou o uso de ultrassom da tireoide é de valor incerto para a detecção precoce de MTC em pacientes tratados com Tirzepatida.

A tirzepatida pode causar tumores de células C da tireoide. É importante dizer ao seu médico se você tem um pessoal ou sua família tem histórico de câncer de tireóide ou uma condição chamada síndrome de Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN). Esta é uma síndrome que faz com que tumores se desenvolvam nas glândulas endócrinas. Se você sentir algum desses sintomas: nódulo ou inchaço no pescoço, dificuldade em engolir, rouco ou falta de ar, então você deve ligar para o seu médico imediatamente.

Mantenha todas as consultas com seu médico, profissionais de saúde e o laboratório. Seu médico pode solicitar certos testes para verificar a resposta do seu corpo a este medicamento.

Avisos de Gravidez com Tirzepatida

Este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício superar o risco para o feto.

De acordo com algumas autoridades: O uso deste medicamento não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção.

• Categoria de gravidez AU TGA: D;
• Categoria de gravidez da FDA dos EUA: Não atribuída.
• Resumo do risco: Dados insuficientes disponíveis sobre o uso deste medicamento em mulheres grávidas para informar um risco relacionado à droga; com base em dados de animais, este medicamento pode causar danos fetais.

Comentários

• Existem riscos para a mãe e o feto associados ao diabetes mal controlado na gravidez.
• O uso deste medicamento pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais orais devido ao atraso no esvaziamento gástrico; esse atraso é maior após a primeira dose e diminui com o tempo. Os pacientes que usam contraceptivos hormonais orais devem ser aconselhados a mudar para um método contraceptivo não oral ou adicionar um método de barreira de contracepção por 4 semanas após o início e por 4 semanas após cada aumento de dose com este medicamento.

Estudos em animais revelaram evidências de teratogenicidade, fetotoxicidade e aborto quando este medicamento foi administrado em animais grávidas durante a organogênese em exposições clinicamente relevantes com base na AUC. Esses efeitos adversos embrio-fetais em animais coincidiram com efeitos farmacológicos no peso materno e no consumo de alimentos. Estudos em animais com este medicamento não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade. Não há dados controlados na gravidez humana.

O diabetes mal controlado na gravidez aumenta o risco materno de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, abortos espontâneos, parto prematuro e complicações do parto; diabetes mal controlado aumenta o risco fetal de grandes defeitos congênitos, natimorto e morbidade relacionada à macrossomia.

Categoria D de gravidez AUTGA: Drogas que causaram, suspeita-se de terem causado ou pode-se esperar que causem, um aumento da incidência de malformações fetais humanas ou danos irreversíveis. Esses medicamentos também podem ter efeitos farmacológicos adversos. Os textos de acompanhamento devem ser consultados para obter mais detalhes.

Categoria de gravidez da FDA dos EUA Não Atribuída: A FDA dos EUA alterou a regra de rotulagem da gravidez para produtos de medicamentos prescritos para exigir a rotulagem que inclua um resumo do risco, uma discussão dos dados que suportam esse resumo e informações relevantes para ajudar os profissionais de saúde a tomar decisões de prescrição e aconselhar as mulheres sobre o uso de medicamentos durante a gravidez. As categorias de gravidez A, B, C, D e X estão sendo eliminadas.

Avisos de Aleitamento Materno Tirzepatida

O benefício deve superar o risco.
De acordo com algumas autoridades: Deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar a droga, levando em conta a importância da droga para a mãe.

• Excretado em leite humano: Desconhecido;
• Excretado em leite animal: Desconhecido.

Comentários

• Os benefícios de desenvolvimento e de saúde da amamentação devem ser considerados, bem como a necessidade clínica da mãe para este medicamento.
• Os efeitos na amamentação são desconhecidos; possíveis efeitos colaterais na criança amamentada devido a este medicamento ou à condição subjacente da mãe devem ser considerados.
• Espera-se que a quantidade deste medicamento no leite materno ou absorvida pela criança amamentada seja baixa devido ao grande peso molecular deste medicamento e sua provável destruição parcial dentro do trato gastrointestinal infantil.

Se você acha que você ou outra pessoa pode ter uma overdose, ligue para um médico ou para o disque-intoxicação pelo número 0800-722-6001.

Se alguém desmaiar ou não respirar após tomar o medicamento, ligue para o 190 imediatamente.

Interações medicamentosas farmacocinéticas in vitro e outros Estudos Farmacocinéticos

Tirzepatida adia o esvaziamento gástrico e por isso tem o potencial de afetar a absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Com base em modelos farmacocinéticos de base fisiológica, não é esperado que o tratamento com Tirzepatida resulte em impacto clinicamente significativo sobre medicamentos administrados via oral (isto é, atorvastatina, digoxina, etinilestradiol, lisinopril, metformina, metoprolol, norelgestromina, paracetamol, sitagliptina e varfarina). Não é necessário ajuste de dose de medicamentos orais administrados concomitantemente.

Diga ao seu médico e farmacêutico quais medicamentos prescritos e de venda livre, vitaminas, suplementos nutricionais e produtos à base de plantas que você planeja tomar ou está tomando. Eles podem interagir com a Tirzepatida e seu médico pode precisar alterar as doses de seus medicamentos ou monitorá-lo cuidadosamente quanto aos efeitos colaterais.

As pílulas anticoncepcionais podem não funcionar tão bem ao receber este medicamento. Seu médico pode sugerir que você use outra forma de controle de natalidade por 4 semanas após o início da Tirzepatida e por 4 semanas após cada alteração de dose.

Tomar Tirzepatida com outros medicamentos para tratar o diabetes, como sulfonilureias ou insulina, pode aumentar o risco de hipoglicemia. Converse com seu médico e farmacêutico sobre baixo nível de açúcar no sangue e como gerenciá-lo.

Esta lista não está completa. Muitos outros medicamentos podem interagir com Tirzepatida, incluindo medicamentos prescritos e de venda livre, vitaminas e produtos à base de plantas. Para verificar as interações com este medicamento, clique no link abaixo.

Dados de tecnologia farmacêutica

Caracterização, controle de qualidade e estabilidade do insumo farmacêutico ativo (IFA)

Para verificação da estrutura e de outras características do IFA, a estrutura primária foi elucidada usando técnicas como LC-MA, espectrometria de massas e análise de mapeamento de peptídeos. A estrutura secundária foi caracterizada utilizando-se dicroísmo circular e FT-IR. A estrutura terciária foi caracterizada usando espectroscopia CD e a quaternária/estado de associação, foi caracterizada espalhamento de luz estática multiangular (CG-MALS).

O controle de qualidade do IFA atende às especificações internas para os testes de descrição, identificação, bioidentidade, ensaio, pureza, impurezas, desamidação, maior não especificado, espécies de alto peso molecular, solventes residuais, teor de água, endotoxinas bacterianas e análise microbiológica.

Os testes, especificações e métodos analíticos do controle de qualidade foram considerados adequados para garantir a qualidade do IFA.

As validações dos métodos analíticos do IFA foram realizadas e consideradas satisfatórias, em linha com a norma vigente.

Em relação à isomeria, o fármaco apresenta isomeria espacial e o controle dos isômeros foi demonstrado.

Em relação ao polimorfismo, a forma polimórfica do IFA é amorfa, não foram identificadas formas cristalinas.

Os dados de estabilidade apresentados sugerem um prazo de validade provisório de 24 meses para o produto com declaração de armazenamento:

• “Armazenar em temperatura de -25 °C a -10 °C”.
• Quanto à sensibilidade à luz, o ativo é fotoestável.

Processo de fabricação do medicamento e controles em processo

A empresa apresentou dados de produção e controle de qualidade dos lotes que demonstraram adequadamente a consistência do processo de fabricação.

Controle de qualidade do produto acabado

O controle de qualidade do medicamento atende às especificações internas para os testes de descrição, cor, claridade, endotoxinas bacterianas, esterilidade, pH, osmolalidade, material particulado, funcionalidade da seringa, identidade, ensaio, pureza, impurezas, espécies de alto peso molecular.

Os testes, especificações e métodos do controle de qualidade foram considerados adequados para garantir a qualidade do medicamento.

As validações dos métodos analíticos do medicamento foram realizadas e consideradas satisfatórias, em linha com a norma vigente.

Estabilidade e compatibilidade do medicamento

O produto é acondicionado em um cilindro de seringa com agulha encaixada de vidro transparente do Tipo I de 1 mL, com uma pequena saliência redonda que é fechada com um êmbolo elastomérico e uma proteção de agulha rígida.

Os dados do estudo de estabilidade acelerado e de longa duração forneceram suporte ao prazo de validade para o produto, de 24 meses sob refrigeração (2 a 8º C). Proteger da luz. Os dados também suportam que o produto pode ser armazenado fora de refrigeração em temperaturas abaixo de 30ºC por até 21 dias.

Os dados do estudo de fotoestabilidade comprovam que o produto na seringa dentro do cartão de cartolina é fotoestável.

Dados de segurança e eficácia

Mecanismo de ação

Tirzepatida é altamente seletivo aos receptores de GIP e GLP-1 humanos, para os quais apresenta alta afinidade. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GIP é similar à do hormônio GIP natural. A atividade de Tirzepatida sobre o receptor de GLP-1 é inferior à do hormônio GLP-1 natural. Tirzepatida aumenta a sensibilidade de células β à glicose, aumentando a secreção de insulina de primeira e segunda fase e reduzindo os níveis de glucagon, ambos de modo dependente da glicose. Tirzepatida melhora a sensibilidade à insulina, retarda o esvaziamento gástrico, sendo que esse efeito diminui com o tempo, e reduz a ingestão de alimentos.

Estudos não clínicos

Farmacologia

Tirzepatida é um agonista de ação prolongada dos receptores de GIP e GLP-1. É um peptídeo de 39 aminoácidos com um fragmento de diácido graxo de 20 carbonos que permite a ligação da albumina e prolonga a meia-vida. Tirzepatida melhora o controle glicêmico, reduzindo a concentração de glicose de jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2 por diversos mecanismos.

• Tirzepatida 15 mg aumentou a taxa de secreção de insulina de primeira e segunda fase em 466% e 302%, respectivamente.
• Tirzepatida 15 mg melhorou a sensibilidade à insulina em todo o corpo em 63%, medida pelo Valor M, uma medida de captação de glicose pelos tecidos. Tirzepatida reduz o peso corporal em pacientes com diabetes tipo 2, o que pode contribuir à melhora da sensibilidade à insulina.
• Tirzepatida 15 mg reduziu a concentração de glucagon de jejum em 28% e a área sob a curva (ASC) de glucagon após uma refeição mista em 43%.

Tirzepatida adia o esvaziamento gástrico, o que pode reduzir a velocidade da absorção da glicose após a refeição e pode levar a um efeito benéfico sobre a glicemia pós-prandial. Tirzepatida retarda a absorção da glicose pós-prandial, reduzindo a glicose pós-prandial. O atraso é maior após a primeira dose e esse efeito diminui com o tempo.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração, a concentração máxima de Tirzepatida é alcançada entre 8 e 72 horas. A exposição no estado de equilíbrio é alcançada após 4 semanas de administração uma vez por semana. A exposição à Tirzepatida aumenta de modo proporcional à dose. Foi obtida exposição similar com a administração subcutânea de Tirzepatida no abdome, coxa ou braço. A biodisponibilidade absoluta de Tirzepatida subcutânea foi de 80%.

Distribuição

O volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio de Tirzepatida após a administração subcutânea em pacientes com diabetes tipo 2 é de aproximadamente 10,3 L. Tirzepatida apresenta alta ligação à albumina plasmática (99,06%).

Metabolismo

Tirzepatida é metabolizado por clivagem proteolítica do esqueleto peptídico, beta-oxidação do fragmento diácido graxo de 20 carbonos e hidrólise da amida.

Eliminação

O clearance aparente médio populacional de Tirzepatida é de aproximadamente 0,06 L/h com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 5 dias, permitindo a administração uma vez por semana.

Excreção

Tirzepatida é eliminado por metabolização. As vias de excreção primárias dos metabólitos de Tirzepatida são a urina e as fezes. Não se observa Tirzepatida intacto na urina nem nas fezes.

Estudos clínicos

Análise de Eficácia Clínica

Introdução

A segurança e a eficácia de Tirzepatida foram avaliadas em cinco estudos de fase 3, globais, randomizados e controlados (SURPASS 1-5) cujo objetivo primário foi mensurar a eficácia glicêmica em 6.263 pacientes com diabetes tipo 2 (4.199 tratados com Tirzepatida). Os objetivos secundários incluíram perda de peso, glicemia de jejum e proporção de pacientes atingindo a meta de hemoglobina glicada (HbA1c). Todos os cinco estudos de fase 3 avaliaram Tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg. Todos os pacientes tratados com Tirzepatida iniciaram com 2,5 mg por 4 semanas. Em seguida a dose de Tirzepatida aumentou 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a dose designada. Em todos os estudos, o tratamento com Tirzepatida demonstrou reduções de HbA1c e peso corporal sustentadas, estatisticamente e clinicamente significativas em relação ao período basal em comparação com placebo ou com o tratamento controle (semaglutida, insulina degludeca ou insulina glargina) por até 1 ano. Em um estudo, esses efeitos foram mantidos por até 2 anos. Os resultados dos estudos fase 3 estão apresentados abaixo com base na população com intenção de tratar modificada (modified intent-to-treat, mITT), que consiste em todos os pacientes selecionados aleatoriamente que foram expostos a pelo menos uma dose do tratamento em estudo, excluindo pacientes que interromperam o tratamento devido a recrutamento inadvertido. A análise alinhada à estimativa de eficácia para uma variável contínua longitudinal empregou um modelo misto para medidas repetidas.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

U.S. Food & Drug Administration (FDA) é claro na conclusão de que os benefícios da comercialização de Tirzepatida (Tirzepatida em inglês) são maiores que seus riscos, descritos no Item 1 (Avaliação de Risco-Benefício e Discussão da Demonstração de Evidências Substanciais de Eficácia) do Documento Summary Review, emitido no momento da autorização de comercialização. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma condição crônica caracterizada por hiperglicemia, resistência à insulina e prejuízo relativo na secreção de insulina que afeta mais de 30 milhões de americanos. As complicações da hiperglicemia incluem aumento do risco de complicações microvasculares (neuropatia, nefropatia, retinopatia) e macrovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral) e mortalidade prematura. O objetivo geral do tratamento do DM2 é  alcançar e manter o controle glicêmico para evitar essas complicações. Embora existam 12 classes de medicamentos de terapias antidiabéticas aprovadas pela FDA, muitos adultos com DM2 não atingem as metas glicêmicas. O Diabetes Control and Complications Trial determinou que o controle glicêmico intensivo atrasa efetivamente o início e retarda a progressão da retinopatia  diabética (incluindo lesões que ameaçam a visão), nefropatia e neuropatia de pacientes com diabetes mellitus em uma faixa de 35% a mais de 70%. Com base no DCCT, HbA1c é um endpoint substituto validado para redução do risco microvascular em ensaios clínicos em diabetes para medicamentos anti-hiperglicêmicos. A Tirzepatida é o primeiro receptor duplo de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). O Requerente apresentou 19 estudos clínicos, incluindo dois ensaios clínicos de Fase 2 (GPGB, GPGF), cinco ensaios clínicos de Fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo ou controlados por comparador ativo (SURPASS-1 (GPGK), SURPASS-2 (GPGL), SURPASS-3 (GPGH), SURPASS-4 (GPGM) e SURPASS-5 (GPGI)), dois estudos conduzidos no Japão (GPGO, GPGP) e dez outros estudos biofarmacêuticos e de farmacologia clínica. Cinco estudos de Fase 3 atenderam aos critérios para estudos adequados e bem controlados (21 CFR 314.126) e apóiam a aprovação da Tirzepatida, demonstrando evidências substanciais de eficácia. A Tirzepatida foi avaliada em três doses diferentes (5, 10 e 15 mg) e administrada como monoterapia; em combinação com metformina, sulfoniluréias e inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2); ou em combinação com insulina basal, com ou sem metformina. Em comparação com placebo, semaglutida 1 mg, insulina degludeca e insulina glargina, em todos os níveis de dosagem, a Tirzepatida demonstrou um efeito estatisticamente superior no desfecho primário de eficácia de alteração da linha de base na hemoglobina A1c (HbA1c) na semana 40 ou na semana 52. Ao longo dos estudos fase 3, cada redução de HbA1c subtraída do comparador foi considerada clinicamente significativa (-0,41% a -1,64%), exceto para o braço de 5 mg de Tirzepatida em comparação com o braço de 1 mg de semaglutida (redução de subtração do comparador de 0,16%, 95% CI: -0,29, -0,04). As análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados das análises primárias. As análises de subgrupo sugeriram que a eficácia não foi afetada pela categoria de idade, sexo, raça ou região. Os resultados dos principais desfechos secundários (incluindo alteração de peso desde a linha de base, alteração da glicemia de jejum em relação à linha de base  e incidência de HbA1c < 7% na Semana 40 ou 52) também mostraram resultados favoráveis e forneceram evidências de suporte de eficácia. De fato, os resultados do estudo mostraram perda de peso estatisticamente superior na semana 40 com Tirzepatida em comparação com um agonista do receptor GLP-1, semaglutida 1 mg, em cada nível de dose (1,9, 3,6 e 5,5 kg com Tirzepatida 5, 10 e 15 mg, respectivamente).

O perfil de segurança caracterizado pelo banco de dados de segurança pré-comercialização, contendo 5.415 pacientes nas fases 2 e 3 expostos à Tirzepatida e 4.821 pacientes com pelo menos 24 semanas de exposição, é consistente com outros produtos com atividade no receptor GLP-1. No SURPASS-2 (GPGL) comparando a Tirzepatida com outro agonista do receptor GLP-1 (RA) (semaglutida 1 mg), os indivíduos tratados com Tirzepatida experimentaram mais interrupções do tratamento devido a eventos adversos (7,7% do grupo Tirzepatida versus 4,1% do grupo semaglutida), principalmente devido a eventos gastrointestinais (GI) (náuseas, vómitos, diarreia) com maior diferença nas doses mais elevadas de Tirzepatida. Em estudos clínicos, foi observado um desequilíbrio na pancreatite com 14 eventos de pancreatite aguda em 13 pacientes tratados com Tirzepatida (0,23 pacientes por 100 anos de exposição) versus 3 eventos em 3 pacientes tratados com comparador GLP-1 RA (0,11 pacientes por 100 anos de exposição). Seis desses eventos em pacientes tratados com Tirzepatida foram eventos adversos graves, em comparação com 3 eventos não graves em indivíduos tratados com comparador. A Tirzepatida foi associada a eventos adversos gastrointestinais, incluindo náusea, diarreia, diminuição do apetite, dispepsia, vômito, constipação e dor abdominal de maneira relacionada à dose. A Tirzepatida também foi associada à hipoglicemia quando usada concomitantemente com secretagogos de insulina ou insulina e associada a reações no local da injeção e reações de hipersensibilidade. No entanto, nos ensaios clínicos comparando Tirzepatida com placebo, semaglutida, insulina degludeca ou insulina glargina, os pacientes randomizados para tratamento com Tirzepatida não apresentaram risco aumentado de hipoglicemia em comparação com pacientes randomizados para tratamento com os comparadores. Tirzepatida também carrega o aviso em caixa para tumores de células C da tireoide devido a sinais de segurança observados em estudos não clínicos de carcinogenicidade.

Exceto para reações adversas compartilhadas por agonistas do receptor GLP-1 (pancreatite, distúrbios gastrointestinais, reações de hipersensibilidade e reações no local da injeção), desequilíbrios numéricos que foram interpretáveis e clinicamente significativos não foram observados para outros eventos adversos de interesse especial avaliados na base de dados de segurança pré-comercialização. Além disso, não houve sinais de segurança que gerassem preocupação exigindo acompanhamento pós-comercialização. A rotulagem do produto para Tirzepatida listará os seguintes riscos na seção de Advertências e Precauções: pancreatite, hipoglicemia com insulina concomitante ou secretagogo de insulina, reações de hipersensibilidade, lesão renal aguda (LRA), doença gastrointestinal grave, complicações de retinopatia diabética em pacientes com histórico de retinopatia diabética e doença aguda da vesícula biliar. O risco de LRA está incluído na rotulagem de Tirzepatida com base em relatórios pós-comercialização de lesão renal aguda relacionada a reações adversas gastrointestinais graves com o uso de produtos GLP-1 RA. Assim, a rotulagem para a maioria dos RAs GLP-1 encoraja os prescritores a monitorar a função renal em pacientes com ou sem insuficiência renal se eles apresentarem reações gastrointestinais adversas graves. Além disso, o risco de curto prazo de complicações da retinopatia diabética, hipoteticamente relacionado à grande redução rápida na HbA1c, está incluído na rotulagem da Tirzepatida com base nos achados de ensaios clínicos em outros GLP-1 RAs. A melhora do controle glicêmico, no entanto, deve reduzir o risco de retinopatia a longo prazo. Por fim, o risco de eventos agudos da vesícula biliar está incluído na rotulagem da Tirzepatida em conjunto com a rotulagem recente de toda a classe exigida pela FDA para GLP-1 RAs, baseada em evidências de relatórios espontâneos de eventos adversos e relatos de casos publicados. Esta decisão foi apoiada pela descoberta de um número maior de indivíduos tratados com Tirzepatida apresentando eventos agudos da vesícula biliar em ensaios clínicos de Fase 3.

Em resumo, a Tirzepatida reduz efetivamente a HbA1c e espera-se que resulte em redução do risco de doença microvascular a longo prazo, prevenindo cegueira, insuficiência renal com necessidade de diálise e amputação devido à neuropatia. Além disso, a Tirzepatida parece fornecer controle glicêmico superior a algumas outras terapias disponíveis, incluindo insulina semaglutida 1 mg, insulina degludeca e insulina glargina. Outro benefício notável dessa droga é a mudança favorável do peso corporal (perda de peso), uma vez que o sobrepeso e a obesidade contribuem para a fisiopatologia do DM2. O perfil de reações adversas é semelhante ao dos GLP-1 RAs comercializados e, devido ao uso prevalente dessa classe de medicamentos, espera-se que seja bem aceito por pacientes com diabetes. As reações adversas mais comuns estão relacionadas à tolerabilidade gastrointestinal e diminuição do apetite. Na dose mais alta de 15 mg, 6,6% dos pacientes descontinuaram a Tirzepatida devido a eventos adversos gastrointestinais. Essas reações adversas são facilmente identificáveis por pacientes que podem optar por descontinuar a terapia sem danos residuais e espera-se que a dose seja titulada clinicamente de acordo com a tolerabilidade e as necessidades de controle glicêmico. Os danos sérios potenciais incluem pancreatite e colecistite aguda, mas estas foram raras e não superam o(s) benefício(s) antecipado(s). As preocupações de segurança identificadas podem ser abordadas por meio de rotulagem e farmacovigilância de rotina. Além disso, serão conduzidos dois estudos de segurança pós-comercialização (PMRs) para monitorar o risco potencial de câncer de tireoide e avaliar se a Tirzepatida está presente no leite materno humano.

O perfil de risco-benefício é favorável e apoia a aprovação da Tirzepatida pela FDA para a indicação proposta “como adjuvante de dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2”.

Quais são os ingredientes de Tirzepatida?

Ingrediente ativo: Tirzepatida

Mounjaro Ingredientes inativos: cloreto de sódio, fosfato de sódio dissico hepta-hidratado e água para injeção. A solução de ácido clorídrico e/ou a solução de hidróxido de sódio podem ter sido adicionadas para ajustar o pH.