Bula do Naglazyme

Naglazyme é indicado para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, deficiência de N-acetilgalactosamina 4-sulfatase (rhASB), síndrome de Maroteaux-Lamy).

Como para todas as alterações genéticas lisossomais, é muito importante, principalmente na ocorrência da MPS VI na forma grave, iniciar o tratamento o mais cedo possível, antes do aparecimento das manifestações clínicas irreversíveis da doença.

Naglazyme é uma terapia de reposição enzimática, a qual fornece aos pacientes a enzima cuja produção é deficiente. O princípio ativo de Naglazyme, galsulfase, é uma cópia da enzima humana N-acetilgalactosamina 4-sulfatase. Naglazyme auxilia na quebra dos glicosaminoglicanos (GAGs) e interrompe seu acúmulo nas células. 

Esta ação melhora os sintomas da mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI), incluindo a capacidade dos pacientes de se movimentarem. A galsulfase é produzida por um método chamado de “tecnologia de DNA recombinante”, isto é, a galsulfase é produzida por uma célula que recebeu um gene (DNA), que torna esta célula capaz de produzir a enzima.

Naglazyme está contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Seu médico ou enfermeira irá administrar Naglazyme em você.

A dose que você irá receber é baseada no seu peso corporal.

A dose recomendada é de 1 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez por semana através de gotejamento na veia (infusão intravenosa). Cada infusão irá durar aproximadamente 4 horas. Durante a primeira hora a velocidade da infusão será lenta (aproximadamente 2,5% da solução total), sendo o volume de solução restante (aproximadamente 97,5%) administrado durante as próximas 3 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma infusão de Naglazyme, você deve entrar em contato com seu médico. Se você tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Se você for tratado com Naglazyme (galsulfase), você pode desenvolver reações associadas à infusão. Uma reação associada à infusão é qualquer efeito colateral que ocorre durante a infusão ou até o final do dia da infusão. Entre imediatamente em contato com o seu médico se apresentar tal reação;
• Se você tiver uma reação alérgica, o seu médico pode reduzir ou interromper a sua infusão. O seu médico pode também administrar outros medicamentos para controlar quaisquer reações alérgicas;
• Se você tiver febre, ou se você tiver dificuldade de respirar antes da administração desse medicamento, converse com seu médico pois ele irá avaliar a necessidade de postergar a infusão de Naglazyme;
• Naglazyme não foi estudado em pacientes com problemas no rim ou no fígado. Avise seu médico se você tiver insuficiência renal (nos rins) ou hepática (no fígado);
• Converse com o seu médico se você apresentar dor muscular, dormência nos seus braços ou pernas, ou quaisquer problemas no intestino ou na bexiga, pois essas reações podem ser causadas por pressão sobre a medula espinhal.

Gravidez e amamentação

Naglazyme não deve ser administrado durante a gravidez ao menos que seja claramente necessário. Converse com seu médico antes de usar qualquer medicamento. Não se sabe se galsulfase é excretado no leite; portanto, deve-se interromper a amamentação durante o tratamento com Naglazyme. Converse com seu médico antes de usar qualquer medicamento.

Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

Não há evidência de considerações especiais quando o Naglazyme for administrado à população pediátrica.

Uma das questões essenciais consiste em tratar crianças, com idades inferiores a 5 anos, que sofram de uma forma grave da doença, embora não tenham sido incluídos no estudo principal de fase 3 doentes com idades inferiores a 5 anos.

São limitados os disponíveis para pacientes com menos de 1 ano de idade.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos realizados com Naglazyme não incluíram pacientes com idade acima de 29 anos. Não se sabe se pacientes com mais idade teriam a mesma resposta.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos com Naglazyme referente aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Naglazyme pode causar reações adversas, embora estas não manifestem em todas as pessoas. As reações adversas foram observadas principalmente durante a administração do medicamento aos pacientes ou logo após à infusão (“reações à infusão”). As reações adversas mais graves foram inchaço da face e febre (muito comuns); apneia (espaçamento anormal entre as respirações), dificuldade em respirar, asma e urticárias (comuns); e inchaço da língua e garganta e reações alérgicas graves ao medicamento (frequência desconhecida).

Se você apresentar qualquer uma dessas reações, avise imediatamente seu médico. Poderá ser necessário o uso de outros medicamentos para prevenir uma reação alérgica (exemplo: anti-histamínico, e/ou corticosteroide) ou para reduzir a febre (antipirético), que devem ser administrados de 30 a 60 minutos antes do início da próxima infusão de Naglazyme.

Os sintomas mais comuns de reações infusionais incluem febre, calafrios, erupção cutânea, urticária e falta de ar.

As reações adversas mais comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

• Garganta inflamada, gastroenterite, reflexos deficientes, dor de cabeça, inflamação do olho (conjuntivite), visão turva, dificuldade de ouvir, hipertensão (pressão alta), congestão nasal, umbigo proeminente, vômito, náusea, coceira, dor (incluindo dor de ouvido, abdominal, articular e no peito) e mal-estar.

As reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

• Tremor, hipotensão (pressão arterial baixa), tosse, respiração ofegante e vermelhidão na pele.

Outras reações de frequência desconhecida são:

• Choque, formigamento, redução da frequência cardíaca, aumento da frequência cardíaca, pele azulada, palidez da pele, diminuição da oxigenação sanguínea, respiração acelerada.

Se você apresentar qualquer um desses sintomas, ou outros sintomas que não encontram-se listados nesta bula, avise imediatamente o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

5 mg de galsulfase em 5 mL de solução para diluição para infusão.

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Naglazyme é administrado sob supervisão de um enfermeiro ou médico, que irá verificar se foi administrada a dose correta e irá agir caso haja necessidade.

Não existe documentação relativa à superdose com o uso de Naglazyme.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico se você estiver usando ou usou recentemente algum outro medicamento, incluindo medicamentos isentos de prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Cinco estudos foram concluídos. Um total de 56 pacientes com MPS VI e idades entre 5 e 29 anos foram inscritos em quatro estudos clínicos. Também foi realizado um estudo de fase 4, randomizado, em quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade. A maioria dos pacientes apresentava manifestações graves da doença, evidenciadas por desempenho insatisfatório em testes de resistência física.

No estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo, 38 pacientes com MPS VI receberam Galsulfase1 mg/kg ou placebo uma vez por semana, durante 24 semanas. A idade dos pacientes variou entre 5 e 29 anos, sendo que a mediana dos valores de idade dos pacientes era de 12 anos. A inclusão foi restrita aos pacientes que percorriam uma distância entre 5 e 400 metros em 12 minutos de caminhada. Todos os pacientes receberam antihistamínico antes de cada infusão.

O grupo que utilizou Galsulfaseapresentou maior aumento médio da distância caminhada em 12 minutos (teste de caminhada de 12 minutos, 12-MWT) e maior velocidade na subida de degraus, no teste de subida de escada em 3 minutos, em comparação com o grupo que utilizou placebo (tabela 1 a seguir).

Após o período de 24 semanas de estudo controlado com placebo, trinta e oito pacientes receberam Galsulfasena fase aberta do estudo por mais 72 semanas. Entre os 19 pacientes inicialmente randomizados para receber Galsulfaseque continuaram a receber o tratamento por 72 semanas (total de 96 semanas) foram observados aumentos da distância percorrida no teste de 12 minutos de caminhada (12 MWT) e da velocidade de subida de escada em comparação com o início da fase aberta (média [±DP] alteração): 72 ± 116 metros e 5,6 ± 10,6 degraus/minuto, respectivamente).

Entre os 19 pacientes que haviam sido inicialmente randomizados para receber placebo por 24 semanas e posteriormente direcionados para o uso de Galsulfase, os aumentos após 72 semanas de uso de Galsulfase, comparado com o início do período aberto do estudo (média [±DP] alteração), foram: 118 ± 127 metros e 11,1 ± 10,0 degraus/minuto para o teste de 12 minutos (12 MWT) e da velocidade de subida de escada, respectivamente.

A bioatividade foi avaliada por meio da concentração urinária de GAG. No total, 95% dos pacientes apresentaram pelo menos 50% de redução dos níveis de GAG urinário após 72 semanas de uso de Galsulfase. Nenhum paciente, que recebeu Galsulfase, atingiu a faixa normal de níveis de GAG urinário.

Em um estudo de extensão realizado após o estudo aberto, os pacientes que receberam Galsulfasemantiveram a melhora inicial na resistência por aproximadamente 240 semanas.

Na fase 4 do estudo randomizado com duas doses distintas, quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade foram tratados com 1 ou 2 mg/kg/semana durante 53 a 153 semanas.

Embora limitadas pelo pequeno número de pacientes inclusos, as seguintes conclusões podem ser obtidas com o estudo:

O tratamento com Galsulfasedemonstrou melhora, ou estabilização do dismorfismo facial.

Não evitou o progresso da displasia esquelética e do desenvolvimento de hérnias, e não evitou a progressão da opacidade corneal. A taxa de crescimento permaneceu normal ao longo do período limitado de acompanhamento. Foi observada melhora da audição em pelo menos um ouvido de todos os quatro participantes. Os níveis de GAG na urina foram reduzidos em mais de 70%, compatível com resultados em pacientes mais velhos.

Os resultados de segurança em bebês foram consistentes com os resultados observados nos pacientes com 5 a 29 anos de idade.

Tabela 1: Resultados dos estudos clínicos controlados com placebo

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

As doenças de depósito de mucopolissacarídeos são causadas pela deficiência de enzimas lisossomais específicas, necessárias para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAG). A mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy) caracteriza-se por ausência ou redução importante da atividade da N–acetilgalactosamina 4-sulfatase (aril-sulfatase B, ASB).

A deficiência na atividade da sulfatase resulta no acúmulo do substrato GAG, sulfato de dermatam, em todo o organismo. Esse acúmulo causa disfunção celular, tecidual e orgânica generalizadas. Galsulfaseé composto por uma enzima exógena captada pelos lisossomos, a qual cataboliza os GAG. A captação da galsulfase pelas células e sua entrada nos lisossomos é muito provavelmente mediada pela ligação a cadeias oligossacarídicas terminadas em manose-6- fosfato da galsulfase a receptores específicos de manose-6-fosfato.

Propriedades farmacodinâmicas

Não se conhece a relação entre a concentração de GAG urinário e as diferentes doses de Galsulfase. A relação entre a concentração de GAG urinário e a resposta clínica não foi estabelecida. Não foi observada associação entre o desenvolvimento de anticorpos e níveis de GAG urinário.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase foram avaliados em 13 pacientes com MPS VI que receberam 1 mg/kg de Galsulfasepor meio de infusão semanal de 4 horas, durante 24 semanas.

Os parâmetros farmacocinéticos nas semanas 1 e 24 estão apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos (mediana, intervalo)

Parâmetros farmacocinéticos	Semana 1	Semana 24
Cmax (mcg/mL)	0,8 (0,4 a 1,3)	1,5 (0,2 a 5,5)
ASC0-t (h-mcg/mL)a	2,3 (1,0 a 3,5)	4,3 (0,3 a 14,2)
Vz (mL/kg)	103 (56 a 323)	69 (59 a 2,799)
CL (mL/kg/min)	7,2 (4,7 a 10,5)	3,7 (1,1 a 55,9)
Meia-vida (min)	9 (6 a 21)	26 (8 a 40)

C_max - concentração plasmática máxima.
ASC_0-t - área sob a curva de tempo x concentração plasmática de galsulfase do início da infusão até 60 minutos após a infusão.
V_z - Volume de distribuição.
CL- clearance plasmático.

Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase relacionados na tabela 2 requerem cuidados na interpretação devido à alta variabilidade do teste. O desenvolvimento de anticorpos antigalsulfase parece ter impacto na farmacocinética da galsulfase, contudo, os dados são limitados.

Potencial imunogênico

Noventa e oito por cento (53/54) dos pacientes tratados com Galsulfasee submetidos à avaliação da presença de anticorpos antigalsulfase desenvolveram anticorpos IgG antigalsulfase entre 4 a 8 semanas de tratamento (em quatro estudos clínicos). Em dezenove pacientes que utilizaram Galsulfaseem estudos clínicos controlados com placebo, amostras de soro foram avaliadas para verificar a potencial relação do desenvolvimento de anticorpos antigalsulfase e os resultados clínicos.

Todos os dezenove pacientes que utilizaram Galsulfasedesenvolveram anticorpos específicos contra a galsulfase; contudo, a análise não mostrou relação previsível consistente entre o título total de anticorpos, anticorpos neutralizadores ou IgG e reações associadas à infusão, níveis urinários de glicosaminoglicanos (GAG) ou resultados dos testes de resistência física. Os anticorpos foram avaliados em relação à capacidade de inibição da atividade enzimática mas não em relação à capacidade de captação celular.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados dos testes foram considerados positivos para os anticorpos anti-galsulfase usando um determinado ensaio; isto faz com que os resultados sejam altamente dependentes da sensibilidade e especificidade deste ensaio.

Adicionalmente, a observação da incidência de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores como a manipulação da amostra; o horário de coleta da amostra; medicações concomitantes e doença de base. Por estas razões, a comparação entre a incidência de anticorpos antigalsulfase com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser equivocada.

Toxicologia não clínica

Carcinogêse; mutagênese e redução da fertilidade.

Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico e o potencial mutagênico da galsulfase.

O uso da galsulfase em dose intravenosa de até 3,0 mg/Kg (aproximadamente 0,5 vezes a dose recomendada para seres humanos, de 1 mg/Kg com base na superfície corpórea) não teve efeito na fertilidade e na reprodução de ratos machos e fêmeas.

Naglazyme deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Não congelar ou agitar. Proteger da luz.

Naglazyme não deve ser usado após o prazo de validade informado na embalagem. Este produto não contém conservantes. A solução diluída deve ser usada imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução diluída deve ser armazenada entre 2°C e 8°C. O armazenamento após a diluição não deve exceder 48 horas entre o momento do preparo e o término da administração. Não armazenar a solução diluída em temperatura ambiente, a não ser durante a infusão.

Após diluição, pode ser mantido em temperatura entre 2ºC e 8ºC, não excedendo 48 horas entre o preparo e o término da administração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Antes de retirar Naglazyme do frasco, inspecione visualmente para verificar se há material particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Naglazyme deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Pode haver algumas partículas translúcidas. A solução não deve ser utilizada caso apresente alteração na coloração ou se houver material particulado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.7333.0001

Farmacêutica Responsável:
Helena Satie Komatsu
CRF-SP n° 19714

Importado por:
BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua James Joule, n° 92
São Paulo/SP
CEP: 04576-080
CNPJ: 08.002.360/0001-34

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen
Alemanha

Embalado por:
BioMarin International Limited.
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork
Irlanda

SAC
0800-722-0350

Uso sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Proibida venda ao comércio.