Bula do Olire

Olire^® é indicado em associação a uma dieta hipocalórica e aumento do exercício físico para controle crônico de peso em adultos com Índice de Massa Corporal (IMC) de:

• IMC de 30 kg/m2 ou maior (obesidade – muito acima do peso) ou;
• IMC de 27 kg/m2 ou maior (sobrepeso – acima do peso) e problemas de saúde relacionados ao peso (como diabetes, pressão arterial elevada, níveis anormais de gorduras no sangue, problemas respiratórios durante o sono chamado de apneia obstrutiva do sono).

IMC (Índice de Massa Corporal) é um método de cálculo simples do seu peso em relação à sua altura.

Olire^® é indicado para adolescentes com idade entre 12 e 18 anos e peso acima de 60 kg e com obesidade diagnosticada por um médico, em associação a dieta saudável e aumento de exercício físico.

Olire^® é um medicamento para perda de peso que contém a substância ativa liraglutida, que é similar a um hormônio natural chamado GLP-1, liberado pelo intestino após as refeições. A liraglutida age nos receptores do cérebro que controlam o apetite, causando sensação de saciedade e menos fome. Isto pode te ajudar a comer menos e reduzir o seu peso.

Olire^® regulariza o apetite, gerando menor ingestão de alimentos e consequentemente redução do peso.

Seu médico lhe indicará uma dieta e um programa de exercícios. Permaneça neste programa enquanto estiver utilizando Olire^®.

Não use Olire^®:

• Se você for alérgico (hipersensível) à liraglutida ou a qualquer outro componente de Olire^®;
• Se você não tiver certeza, converse com seu médico antes de utilizar este medicamento.

Este medicamento é contraindicado em caso de gravidez e, se estiver planejando engravidar o mesmo deve ser descontinuado.

Sempre use Olire^® exatamente como orientado por seu médico. Você deve consultar seu médico, farmacêutico ou enfermeiro em caso de dúvida.

Seu médico lhe indicará uma dieta e atividade física. Permaneça neste programa enquanto estiver utilizando Olire^®.

Olire^® não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 12 anos de idade ou em adolescentes (entre 12 e 18 anos) com peso corporal igual ou abaixo de 60 kg.

Olire^® não deve ser usado se a solução não estiver límpida e incolor.

Olire^® não deve ser usado se foi congelado.

Como e quando utilizar Olire^®:

• Antes de utilizar a caneta aplicadora pela primeira vez, seu médico ou enfermeiro irá orientá-lo sobre o modo de uso;
• Você pode aplicar Olire^® a qualquer momento do dia, independentemente das refeições. Quando você determinar o melhor horário do dia, é preferível que você aplique Olire^® por volta do mesmo horário todos os dias.

As instruções de uso da caneta aplicadora Olire^® encontram-se ao final deste item.

Onde aplicar:

• Olire^® é uma injeção para ser aplicada sob a pele (via subcutânea);
• Não injete em uma veia ou músculo;
• Os melhores locais para você se aplicar são a parte da frente das coxas, a frente da cintura (abdome), ou a parte superior do braço;
• Mude o local da injeção todos os dias para diminuir o risco de desenvolvimento de caroços.

Quanto aplicar:

Adultos:

Seu tratamento iniciará com uma dose menor, que será aumentada gradualmente ao longo das primeiras cinco semanas de tratamento.

• Quando começar a utilizar Olire^®, a dose inicial é de 0,6 mg uma vez ao dia, por pelo menos uma semana;
• Você poderá aumentar a dose em 0,6 mg a cada semana até atingir a dose recomendada de 3,0 mg uma vez ao dia.

Seu médico lhe dirá a dose de Olire^® que você deve utilizar a cada semana. Geralmente a dose será recomendada de acordo com a tabela abaixo:

Assim que você atingir a dose recomendada de 3,0 mg na quinta semana de tratamento, continue utilizando esta dose até o final do tratamento. Não aumente mais a dose.

O tratamento com Olire^® deve ser descontinuado após 12 semanas de tratamento na dose de 3,0 mg/dia se o paciente não apresentar perda ponderal ≥ 5% do peso inicial. Consulte seu médico antes de continuar o tratamento.

Seu médico avaliará seu tratamento regularmente.

Adolescentes (≥ 12 anos e acima de 60 kg)

Para adolescentes entre 12 e 18 anos e acima de 60 kg um regime de dose semelhante ao adulto deve ser seguido (veja a tabela acima para adultos). A dose deve ser aumentada até 3,0 mg (dose de manutenção) ou até a dose máxima tolerada tiver sido atingida. Doses diárias maiores que 3,0 mg não são recomendadas.

Você somente deve continuar usando Olire^® se você perdeu pelo menos 4% do seu IMC inicial após 12 semanas de tratamento na dose de 3,0 mg/dia ou na dose máxima tolerada. Consulte seu médico antes de continuar o tratamento.

Se você parar de usar Olire^®:

Não pare de usar Olire^® sem conversar com seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Pessoas com diabetes:

Informe seu médico se você tiver diabetes. 

A dose dos seus medicamentos para diabetes poderá ser ajustada para evitar que você fique com baixo nível de açúcar no sangue.

• Não misture Olire^® na mesma injeção com outras formulações que você utiliza (por exemplo, insulinas);
• Não utilize Olire^® em combinação com outros medicamentos que contenham agonista do receptor de GLP-1, como outros medicamentos com princípio ativo liraglutida, lixisenatida e dulaglutida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Instrução de uso Olire^®

• Leia estas instruções com atenção antes de utilizar sua caneta aplicadora Olire^®;
• Não inicie o uso da caneta aplicadora sem antes ter recebido uma prévia instrução de seu médico ou enfermeiro. Tenha certeza de que sabe como aplicar a injeção em si mesmo antes de iniciar o tratamento.
• Comece verificando sua caneta aplicadora para ter certeza que ela contém Olire^® e então veja as ilustrações a seguir para conhecer as diferentes partes de sua caneta aplicadora e agulha;
• Olire^® é uma caneta aplicadora preenchida, com seletor de dose, que contém 18 mg de liraglutida e libera doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg e 3,0 mg. Olire^® pode ser administrado com agulhas de até 8 mm de comprimento. Sua caneta aplicadora foi desenvolvida para ser utilizada com agulhas descartáveis da BD Medical, BD Ultra Fine Nano 4mm ou BD Micro-fine – 32 g – 0,23mm x 4mm.

Se você for cego ou tiver visão reduzida e não puder ler o contador de dose da caneta aplicadora, não a utilize sem ajuda. Peça ajuda a uma pessoa com boa visão, que tenha sido treinada para utilizar a caneta aplicadora Olire^®.

As agulhas não estão incluídas.

Caneta aplicadora e agulhas de Olire^®

1- Prepare sua caneta aplicadora com uma agulha nova.

Lave suas mãos com água e sabão.

Verifique o nome e a cor do rótulo da sua caneta aplicadora para ter certeza que ela contém Olire^®. Isto é muito importante no caso de você utilizar mais de um tipo de medicamento injetável. Retire a tampa da caneta aplicadora.

Verifique se a solução em sua caneta aplicadora está límpida e incolor. 

Observe através da janela da caneta aplicadora. Se Olire^® estiver turvo, não utilize a caneta aplicadora.

Pegue uma agulha nova e retire o selo protetor.

Empurre a agulha na caneta aplicadora. Gire até que esteja presa.

Puxe a tampa externa da agulha e a guarde para ser usada depois.

Você precisará dela após a injeção para remover a agulha da caneta aplicadora com segurança.

Puxe a tampa interna da agulha e a jogue fora.

Se você tentar colocá-la novamente, você poderá se ferir acidentalmente com a agulha.

Uma gota de Olire^® poderá aparecer na ponta da agulha. Isto é normal, mas mesmo assim você ainda deve verificar o fluxo de Olire^® ao utilizar uma nova caneta aplicadora pela primeira vez.

Sempre utilize uma agulha nova para cada injeção. Isto reduzirá o risco de contaminação, infecção, vazamento da solução, entupimento da agulha, evitando a administração de uma dose imprecisa.

Nunca utilize uma agulha torta ou danificada.

Não encaixe uma agulha nova na sua caneta aplicadora até que você esteja pronto para administrar sua injeção.

2– Verifique o fluxo de Olire^® a cada nova caneta aplicadora.

Verifique o fluxo de Olire^® antes da primeira injeção com cada caneta aplicadora nova.

Se sua caneta aplicadora Olire^® já estiver em uso, vá direto para o item “3. Selecione sua dose”. Gire o seletor de dose até que o contador de dose mostre o símbolo de verificação de fluxo ().

Segure a caneta aplicadora com a agulha apontada para cima.

Pressione e segure o botão de aplicação até que ocontador de dose retorne para 0 (zero). O 0 (zero) deve estar alinhado com o indicador da dose. 

Uma gota de Olire^® deve aparecer na ponta da agulha.

Se não aparecer uma gota na ponta da agulha, repita a etapa “2. Verifique o fluxo de Olire^® a cada nova caneta aplicadora” mostrado na Figura G e Figura H por até 6 vezes. Se ainda não houver nenhuma gota, troque a agulha e repita as etapas mais uma vez.

Não utilize a caneta aplicadora se nenhuma gota de Olire^® aparecer.

Entre em contato com o SAC.

Sempre se certifique de que uma gota aparece na ponta da agulha antes de utilizar uma nova caneta aplicadora pela primeira vez. Isto garante o fluxo correto de Olire^®. Se nenhuma gota aparecer, Olire^® não será injetado, mesmo que o contador de dose se mova. Isto pode indicar que a agulha está entupida ou danificada.

Uma pequena gota poderá permanecer na ponta da agulha, mas esta não será injetada. Apenas cheque o fluxo de Olire^® antes da primeira dose com uma nova caneta aplicadora.

3 – Selecione sua dose

Gire o seletor de dose até que o contador de dose mostre sua dose (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg)

Tenha certeza da dose de Olire^® que você deve usar. Se você selecionar a dose errada, você pode girar o seletor de dose para frente ou para trás para corrigir a dose.

Sempre utilize o contador de dose e o indicador de dose para ver quantos mg você selecionou antes de injetar Olire^®.

Não conte os cliques da caneta aplicadora. Não utilize a escala da caneta aplicadora. Ela mostra apenas a quantidade aproximada de Olire^® que resta em sua caneta aplicadora. Apenas doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg podem ser selecionadas com o seletor de dose. A dose selecionada deve estar precisamente alinhada com o indicador de dose para garantir que você receberá a dose correta. O seletor de dose altera a dose. Apenas o contador e o indicador de dose mostram quantos mg você selecionou por dose.

Você pode selecionar até 3,0 mg por dose. Quando sua caneta aplicadora estiver com menos que 3,0 mg, o contador de dose vai parar antes que 3,0 mg seja exibido. O seletor de dose faz um clique diferente quando girado para frente, para trás ou se passa o número de mg restante. Não conte os cliques da caneta aplicadora.

Quanto resta de Olire^®?

A escala da caneta aplicadora mostra aproximadamente quanto de Olire^® resta na caneta aplicadora.

Para verificar precisamente a quantidade de Olire^® que resta, utilize o contador de dose:

Gire o seletor de dose até que o contador de dose pare. Se o contador de dose exibir 3,0, isso significa que restam pelo menos 3,0 mg em sua caneta aplicadora. Se o contador de dose parar antes de 3,0 mg, isso significa que não há Olire^® suficiente para uma dose completa de 3,0 mg.

Se você precisar de mais Olire^® do que contém no sua caneta aplicadora.

Apenas se você foi treinado por seu médico ou enfermeiro, você poderá dividir sua dose entre sua caneta aplicadora atual e uma nova. Utilize uma calculadora para planejar as doses conforme instruído por seu médico ou enfermeiro.

Tome muito cuidado para calcular corretamente. Se você não tiver certeza sobre como dividir sua dose utilizando duas canetas aplicadoras, selecione e injete a dose necessária com uma caneta aplicadora nova.

4 – Injete sua dose

Insira a agulha em sua pele conforme demonstrado por seu médico ou enfermeiro.

Certifique-se de que você pode ver o contador de dose. Não o cubra com seus dedos. Isto pode interromper a injeção.

Pressione e segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre 0 (zero).

O 0 (zero) deve estar alinhado ao indicador de dose.

Mantenha a agulha inserida em sua pele depois que o contador de dose tiver retornado para o 0 (zero) e conte lentamente até 6.

Se a agulha for removida antes, você poderá ver um fluxo de Olire^® saindo da ponta da agulha. Se isto ocorrer, a dose completa não foi injetada.

Retire a agulha de sua pele.

Se aparecer um pouco de sangue no local da injeção, pressione suavemente. Não esfregue a área. 

Sempre observe o contador de dose para saber quantos mg está injetando. Segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre 0 (zero).

Você poderá ver uma gota de Olire^® na ponta da agulha após a injeção. Isto é normal e não afeta sua dose.

Como identificar uma agulha entupida ou danificada?

Se não aparecer o 0 (zero) no contador de dose após pressionar continuamente o botão de aplicação, você pode ter utilizado uma agulha entupida ou danificada.

Neste caso você não recebeu nenhuma dose de Olire^® mesmo que o contador de dose tenha se movido da dose original que você configurou.

O que fazer quando a agulha estiver entupida?

Troque a agulha conforme descrito no item “5 – Após sua injeção” e repita todas as etapas a partir do item “1 – Prepare sua caneta aplicadora com uma agulha nova”. Certifique-se de selecionar a dose completa que você precisa.

Nunca toque o contador de dose ao injetar. Isto pode interromper a injeção.

5 – Após sua injeção

Cuidadosamente remova a agulha da caneta aplicadora.

Jogue imediatamente a agulha em um local próprio para descarte de agulha reduzindo assim o risco de se ferir.

Caso você não tenha um local apropriado para descarte imediato da agulha, feche a agulha com a tampa externa utilizando apenas uma mão.

• Nunca tente colocar a tampa interna da agulha, você poderá se ferir com a agulha.
• Direcione a ponta da agulha para dentro da tampa externa sob uma superfície plana, sem tocar na agulha ou na tampa. Cuidadosamente deslize a agulha para dentro da tampa externa.
• Feche completamente com a tampa e desrosquei a agulha.
• Assim que possível descarte a agulha em local próprio para descarte, como hospital, farmácia ou centro de saúde.

Nunca tente colocar a tampa interna da agulha novamente na agulha. Você pode se ferir com a agulha. Sempre retire a agulha de sua caneta aplicadora após cada injeção.

Isto pode evitar contaminação, infecção, vazamento de Olire^® e entupimento da agulha,

resultando na administração de uma dose imprecisa.

Coloque a tampa em sua caneta aplicadora após cada uso para proteger Olire^® da luz.

Após cada uso, guarde a caneta aplicadora na embalagem original, em geladeira.

Sempre descarte a agulha após cada injeção. Não jogue a agulha no lixo doméstico.

Caso você não tenha o recipiente adequado para descartar agulhas, guarde-as em um recipiente de plástico duro, com tampa, resistente à perfurações, e que impeça a saída das agulhas. Leve o recipiente para ser descartado apropriadamente nos locais de coleta como hospitais, centro de saúde e farmácias. 

A caneta aplicadora de Olire^® vazia ou usada por 4 semanas que ainda contenha o medicamento deve ser descartado nos locais apropriados das farmácias.

Descarte com segurança Olire^® que está fora da data de validade ou que não esteja mais em uso.

Importante

• Os cuidadores devem ser muito cautelosos ao manusear agulhas usadas para evitar lesões e infecção cruzada;
• Nunca use uma seringa para retirar Olire^® de sua caneta aplicadora;
• Tenha sempre uma caneta aplicadora extra e agulhas novas, em caso de perda ou dano;
• Sempre mantenha sua caneta aplicadora e agulhas fora da vista e alcance de outros, principalmente crianças;
• Nunca compartilhe sua caneta aplicadora ou agulhas com outras pessoas, você pode passar ou pegar uma infecção.

Cuidados com sua caneta aplicadora

• Nunca deixe a caneta aplicadora fora da geladeira;
• Não injete Olire^® que tenha sido congelado. Se você injetar, você poderá não obter o efeito desejado do medicamento;
• Não exponha sua caneta aplicadora à poeira, sujeira ou líquidos;
• Não derrube sua caneta aplicadora ou bata contra superfícies duras. Se você derrubar ou suspeitar de algum problema, encaixe uma agulha nova e verifique o fluxo de Olire^® antes de injetar;
• Não tente repor o conteúdo da caneta aplicadora. Uma vez que estiver vazia, ela deve ser descartada;
• Não tente consertar sua caneta aplicadora ou desmontá-la.

Se você usar mais Olire^® do que o indicado, converse com seu médico ou vá a um hospital imediatamente. Leve a embalagem do medicamento com você. Você pode precisar de tratamento médico.

Os seguintes efeitos podem ocorrer:

• Enjoo (náusea);
• Vômito;
• Baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia). Vide “Reação comum” em “Reações Adversas” para os sinais de alerta de baixo nível de açúcar no sangue.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Se você esquecer de aplicar uma dose de Olire^® e se lembrar dentro de 12 horas de quando você geralmente aplica sua dose, aplique a dose esquecida assim que se lembrar;
• Porém, se houver passado mais de 12 horas desde o horário em que você deveria ter usado Olire^®, não aplique a dose esquecida. Aplique a próxima dose no dia seguinte normalmente;
• Não aplique uma dose duplicada ou aumentada no dia seguinte para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

O uso de Olire^® não é recomendado se você tiver insuficiência cardíaca grave.

Há pouca experiência com este medicamento em pacientes com problemas renais. Se você tiver doença renal ou está em diálise, consulte o seu médico.

Há pouca experiência com este medicamento em pacientes com problemas hepáticos. Se você tiver problemas no fígado, consulte o seu médico.

Este medicamento não é recomendado se tiver um problema grave no estômago ou nos intestinos, que resulte no atraso do esvaziamento do estômago (denominado gastroparesia) ou se tiver uma doença inflamatória do intestino.

Se você souber que passará por uma cirurgia em que ficará sob anestesia (adormecido), informe seu médico que você está tomando Olire^®.

Pacientes com diabetes

Não utilize Olire^® como um substituto de insulina.

Inflamação do pâncreas (pancreatite)

Foi observada pancreatite aguda com o uso de agonistas do receptor de GLP-1. Você deve ser informado sobre os sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de inflamação do pâncreas (pancreatite) Olire^® deve ser descontinuado. Se a pancreatite aguda for confirmada, Olire^® não deve ser reiniciado.

Inflamação da vesícula biliar e formação de pedras na vesícula

Se você perder grande quantidade de peso, existe risco de formação de pedras na vesícula e, portanto, inflamação da vesícula biliar. Interrompa o uso de Olire^® e entre em contato com seu médico imediatamente se sentir dor intensa na parte superior do abdome, geralmente mais intensa do lado direito sob as costelas. A dor pode ser sentida nas costas ou no ombro direito.

Doenças da tireoide

Se você tem doença da tireoide, incluindo nódulos e aumento da glândula tireoide, consulte o seu médico.

Frequência cardíaca

Fale com o seu médico se tiver palpitações (sensação do batimento acelerado ou irregular do coração) ou se tiver a sensação de batimentos cardíacos acelerados enquanto está em repouso durante o tratamento com Olire^®.

Perda de líquido e desidratação

Ao iniciar o tratamento com Olire^®, você pode apresentar perda de líquido ou desidratação. Isto pode ser devido ao enjoo (náusea), vômito ou diarreia. Para evitar a desidratação, pode-se aumentar a ingestão de líquidos. Fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver alguma dúvida ou preocupação.

Crianças e adolescentes

Olire^® não deve ser utilizado em crianças com menos de 12 anos de idade ou em adolescentes (entre 12 e 18 anos) com peso corporal igual ou abaixo de 60 kg. Isto porque os efeitos e a segurança deste medicamento não foram estudados nestes subgrupos.

Gravidez e amamentação

Não utilize Olire^® se estiver grávida, se acha que pode estar grávida, ou se está planejando engravidar.

Não amamente se estiver utilizando Olire^®. Isto porque não é conhecido se liraglutida pode causar danos ao seu bebê ou, se é capaz de passar para o leite materno.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: o uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião dentista.

Dirigindo e operando máquinas

É improvável que Olire^® afete sua habilidade de dirigir e operar máquinas.

Alguns pacientes podem sentir tonturas ao utilizar Olire^®, principalmente durante os primeiros 3 meses de tratamento. Se você sentir tonturas tenha atenção especial ao dirigir ou operar máquinas.

Se você precisar de informações adicionais, fale com seu médico.

Como todos os medicamentos, Olire^® pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Reação muito comum (pode ocorrer em mais de 1 em 10 pacientes):

• Náusea (enjoo), vômito, diarreia, constipação, dor de cabeça. Estes sintomas normalmente desaparecem após alguns dias ou semanas.

Reação comum (pode ocorrer em até 1 em 10 pacientes):

• Problemas que afetam o estômago e intestino, como: indigestão (dispepsia), inflamação gástrica (gastrite), desconforto gástrico, dor na região superior do estômago, azia, sensação de empachamento, flatulência, eructação, boca seca;
• Sensação de fraqueza ou cansaço;
• Paladar alterado;
• Tontura;
• Dificuldade para dormir (insônia), que geralmente pode ocorrer nos primeiros 3 meses de tratamento;
• Cálculo biliar;
• Irritação na pele;
• Reações no local da injeção (como hematoma, dor, irritação, coceira e erupção cutânea);
• Hipoglicemia (baixo nível de açúcar no sangue). Os sinais de alerta para hipoglicemia podem aparecer repentinamente e incluem: suor frio, pele fria e pálida, dor de cabeça, batimento cardíaco rápido, enjoo, muita fome, alterações na visão, sonolência, fraqueza, nervosismo, ansiedade, confusão, dificuldade de concentração, tremor. Seu médico lhe avisará como tratar o nível baixo de açúcar no sangue e o que fazer se você observar estes sinais de alerta;
• Aumento de enzimas pancreáticas, como lipase e amilase.

Reação incomum (pode ocorrer em até 1 em 100 pacientes):

• Perda de líquido (desidratação) é mais provável no início do tratamento e pode ser devido a vômito, enjoo (náusea) e diarreia;
• Atraso no esvaziamento do estômago;
• Inflamação na vesícula biliar;
• Reações alérgicas incluindo erupção cutânea;
• Sensação de indisposição;
• Pulso acelerado.

Casos de inflamação do pâncreas (pancreatite) foram relatados com uma frequência incomum em pacientes que utilizam Olire^®. Pancreatite é uma condição séria e de alto risco à vida. Interrompa o tratamento e converse com seu médico imediatamente caso você tenha dor abdominal (parte superior) intensa e persistente, que pode chegar até as costas, assim como náuseas e vômitos, pois podem ser um sinal de pâncreas inflamado (pancreatite).

Reação rara (pode ocorrer em até 1 em 1.000 pacientes):

• Função renal reduzida;
• Insuficiência renal aguda: os sinais incluem redução do volume de urina, gosto metálico na boca e facilidade para o surgimento de hematoma.

Algumas reações alérgicas graves (anafilaxia) foram raramente relatadas nos pacientes que utilizam Olire^®. Você deverá procurar socorro médico imediatamente caso apresente sintomas como: problemas para respirar, inchaço na face e garganta e batimento cardíaco rápido.

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Obstrução intestinal. Uma forma grave de prisão de ventre (constipação) com sintomas adicionais, como dor de estômago, distensão abdominal (inchaço abdominal), vômito etc;
• Caroços sob a pele podem ser causados pelo acúmulo de uma proteína chamada amiloide (amiloidose cutânea. Não se sabe com que frequência isso ocorre).

Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isto inclui quaisquer possíveis efeitos colaterais não listados nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião dentista.

Informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver usando, tiver usado recentemente ou vir a usar outro medicamento. Isto inclui medicamentos obtidos sem prescrição e fitoterápicos.

Em particular, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se:

• Estiver usando medicamentos para diabetes chamados “sulfonilureia” (como glimepirida, glibenclamida, gliclazida ou glipizida) ou se estiver usando insulina - você pode apresentar baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) ao utilizar estes medicamentos com Olire^®. Seu médico poderá ajustar a dose do seu medicamento para diabetes, para evitar que você tenha hipoglicemia. Se sua dose de insulina for ajustada, seu médico pode recomendar que você monitore seu nível de açúcar no sangue com mais frequência;
• Estiver usando varfarina ou outros medicamentos orais que reduzem a coagulação do sangue (anticoagulantes). Exames mais frequentes para determinar a habilidade do seu sangue em coagular podem ser necessários.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Solução injetável 6,0 mg/mL em caneta aplicadora (multidose e descartável) preenchida com 3 mL cada

Embalagem contendo 1 ou 3 canetas aplicadoras.

A caneta aplicadora de Olire^® preenchida possui 18 mg em 3 mL e pode dispensar doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Liraglutida para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.

Todos os estudos incluíram um período de quatro semanas de aumento da dose e avaliaram o efeito de Liraglutida uma vez ao dia. Os quatro estudos foram:

Estudo 1 (SCALE Obesidade & Pré-Diabetes – 1839)

Um total de 3.731 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg / m²) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg / m²) com dislipidemia e/ou hipertensão foram estratificados de acordo com o estado pré-diabetes na triagem e IMC basal (≥ 30 kg/m² ou <30 kg/m²). Todos os 3.731 pacientes foram randomizados para 56 semanas de tratamento e os 2.254 pacientes com pré-diabetes na triagem foram randomizados para 160 semanas de tratamento seguido de um período de acompanhamento observacional de 12 semanas sem medicamento/placebo. A intervenção no estilo de vida sob a forma de uma dieta de restrição energética e aconselhamento sobre exercício físico foi a terapia de base para todos os pacientes^1,2.

A parte de 56 semanas do estudo 1 avaliou a perda de peso corporal em todos os 3.731 pacientes randomizados (2.590 concluintes)¹ .

A parte de 160 semanas do estudo 1 avaliou o tempo até o início do diabetes tipo 2 em 2.254 pacientes randomizados com pré-diabetes (1.128 concluintes)² .

Estudo 2 (SCALE Diabetes – 1922)

Estudo de 56 semanas avaliando a redução de peso em 846 pacientes randomizados (628 concluintes) com obesidade ou sobrepeso e diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (HbA_1c na faixa de 7-10%). O tratamento de base no início do estudo foi dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma glitazona como agente único ou em qualquer combinação destes³ .

Estudo 3 (SCALE Apneia do sono – 3970)

Estudo de 32 semanas avaliando a gravidade da apneia do sono e redução de peso em 359 pacientes randomizados (276 concluintes) com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave⁴ .

Estudo 4 (SCALE Manutenção - 1923)

Estudo de 56 semanas avaliando manutenção e perda de peso em 422 pacientes randomizados (305 concluintes) com obesidade ou sobrepeso com hipertensão e/ou dislipidemia após perda de peso inicial ≥ 5% com dieta hipocalórica⁵ .

Nos estudos 1, 3 e 4 os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram excluídos^1,2,4,5.

Definição geral de pacientes com obesidade e sobrepeso adotada nos estudos:

• Obesidade IMC ≥ 30 kg/m²;
• Sobrepeso IMC ≥ 27kg/m² e <30 kg/m² com comorbidades (como dislipidemia ou hipertensão).

Peso corporal

Uma perda de peso superior foi obtida com Liraglutida em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso ≥ 5% e > 10% com Liraglutida do que com placebo (tabelas 2-9) ^1,2,3,4,5.

Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com Liraglutida. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando Liraglutida em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente)⁵ .

Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1-4 são apresentados nas tabelas 2-9 e figuras 1-5^1,2,3,4,5.

No estudo 1, os pacientes tratados com Liraglutida atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas² .

No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4) ² .

Perda de peso após 12 semanas de tratamento com Liraglutida

Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso ≥ 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com Liraglutida (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com Liraglutida, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso ≥ 5% e 51% atingiram uma perda de peso ≥ 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.

Controle glicêmico

O tratamento com liraglutida melhorou significativamente os parâmetros glicêmicos nas subpopulações com normoglicemia, pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 (tabelas 2-6) ^1,2,3.

Na parte de 56 semanas do estudo 1, menos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 em comparação com os pacientes tratados com placebo (0,2% vs. 1,1%).

Mais pacientes com pré-diabetes no início tiveram o pré-diabetes revertido em comparação com os pacientes tratados com placebo (69,2% vs. 32,7%)¹ .

Na parte de 160 semanas do estudo 1, o desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes com início de diabetes mellitus tipo 2 avaliados no início. Na semana 160, durante o tratamento, 3% dos pacientes tratados com Liraglutida e 11% dos pacientes tratados com placebo foram diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2. O tempo estimado para início do diabetes mellitus tipo 2 nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg foi 2,7 vezes maior (com um intervalo de confiança de 95% [1,9; 3,9]), e a razão de risco para desenvolver diabetes mellitus tipo 2 foi de 0,2 para liraglutida versus placebo. Mais pacientes no grupo tratado com liraglutida 3,0 mg (65,9%) do que no grupo placebo (36,3%) regrediram seu pré-diabetes para normoglicemia na semana 160 (odds ratio 3,6 [IC95%, 3,0 a 4,4], P < 0,001)² .

No estudo 2, 69,2% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA_1c <7% (ADA) comparados a 27,2% para placebo, e 56,5% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA1c ≤ 6,5% (IDF) em comparação com 15,0% para placebo³ .

Fatores de risco cardiometabólicos

Liraglutida melhorou significativamente a pressão arterial sistólica, a circunferência abdominal e os lipídios em jejum em comparação com o placebo (tabelas 2-6) ^1,2,3.

Índice de Apneia-Hipopneia (IAH)

O tratamento com Liraglutida reduziu significativamente a gravidade da apneia obstrutiva do sono, avaliada pela mudança em relação ao valor basal no Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) comparado ao placebo (tabela 8) ⁴ .

Estudo 1

Controle do peso em pacientes com obesidade ou sobrepeso com ou sem pré-diabetes

O efeito sobre o peso em um ano é apresentado na tabela 2. Foi atingida maior redução de peso com Liraglutida em comparação com placebo na semana 56. Uma proporção maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥ 5% e >10% por volta da semana 56. O efeito na perda de peso foi semelhante nos pacientes com pré-diabetes em comparação com os pacientes sem pré-diabetes no basal¹ .

A evolução da perda de peso (%) ao longo do tempo com Liraglutida e placebo até a semana 56 é ilustrada na figura 1 e a distribuição cumulativa empírica das alterações no peso corporal (%) após um ano de tratamento é apresentada na figura 2. A redução na HbA_1c em um ano foi maior nos pacientes com pré-diabetes tratados com Liraglutida em comparação com placebo. Após um ano em Liraglutida, 69,2% dos pacientes com pré-diabetes no início do tratamento reverteram o pré-diabetes em comparação a 32,7% para os pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 durante o período de um ano foi de 0,2% para pacientes com Liraglutida, comparado com 1,1% com placebo¹ .

Tabela 2. Estudo 1: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 1 - Alteração no peso corporal (%) por tempo em relação ao valor basal no Estudo 1 (0-56 semanas)

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Figura 2 - Distribuição cumulativa de alteração no peso corporal (%) após 56 semanas no estudo 1

Figura 3 - Alteração no peso corporal (%) em relação ao valor basal por tempo no estudo 1 (0-160 semanas)

O número na parte inferior do gráfico corresponde ao número de indivíduos avaliados no tempo indicado.

Efeito de Liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos

As alterações na HbA_1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são demonstradas nas tabelas 3 e 4¹ .

Tabela 3. Estudo 1: Alterações a partir do basal nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56​​​​​​​

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 56 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
**p<0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 4 Alterações médias no peso corporal, parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos em 160 semanas no Estudo 1​​​​​​​

Análise completa para peso corporal, HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 160 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥ 5 /> 10%de peso corporal, odds ratios estimados são apresentados. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 160 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
** p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática de jejum.
DP = desvio padrão.

Estudo 2

Controle do peso em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com obesidade ou sobrepeso

Redução de peso estatisticamente superior foi atingida nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em comparação com placebo após 56 semanas de tratamento, vide tabela 5.

Uma proporção superior e estatisticamente significante dos pacientes randomizados para Liraglutida atingiu perda de peso ≥5% e >10% após um ano em comparação ao grupo placebo. A evolução da perda de peso ao longo do tempo com Liraglutida e placebo em um ano é ilustrada na figura 4³.

Tabela 5. Estudo 2: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56​​​​​​​

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 4 - Alteração em relação ao valor basal (%) no peso corporal durante o estudo 2

Efeito de Liraglutida nos parâmetros cardiometabólicos e antropométricos em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

As alterações na HbA_1c, glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são apresentadas na tabela 6³ .

Tabela 6. Alterações médias nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56 no Estudo 2​​​​​​​

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão arterial e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para lipídeos, os valores iniciais são geométricos, as alterações da linha de base na semana 56 são mudanças relativas e os contrastes do tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. Os valores pós-linha de base perdidos foram imputados usando a última observação transportada.
* p <0,05.
** p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática em jejum.
DP = desvio padrão.

Estudo 3

Controle do peso em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave

A tabela 7 fornece os resultados para a perda de peso em seis meses no Estudo 3. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave foi atingida com Liraglutida em comparação ao placebo após seis meses. Uma porção estatística e significativamente maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥5% e >10% após seis meses⁴ .

Liraglutida reduziu a gravidade da apneia obstrutiva do sono conforme avaliado pela alteração em relação ao valor basal no índice de apneia-hipopneia em comparação com placebo, vide tabela 8⁴ .

Tabela 7. Estudo 3: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 32​​​​​​​

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 8. Estudo 3: Mudanças no Índice de Apneia Hipopneia (IAH) a partir do basal na semana 32​​​​​​​

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Estudo 4

Redução de peso em pacientes com obesidade ou com sobrepeso e pelo menos uma comorbidade após uma perda de peso inicial ≥5% induzida por dieta hipocalórica

Durante o período de “run-in” de três meses, os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, correspondendo a 6,3 kg em dieta hipocalórica antes do tratamento com Liraglutida. Após a randomização, uma perda de peso adicional de 6,1% (5,7 kg) foi atingida no grupo tratado com Liraglutida em comparação com uma perda de peso adicional de 0,1% (0,2 kg) para o grupo placebo. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade ou sobrepeso foi atingida com Liraglutida em comparação com placebo, após um ano em comparação com o valor basal (semana 0), vide tabela 8. Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiu perda de peso ≥5% e >10% em um ano de tratamento. A porcentagem de pacientes que mantiveram a perda de peso corporal do “run-in” após um ano foi 81,4% e 48,9% para Liraglutida e placebo, respectivamente⁵.

Antes da semana “0”, os pacientes foram tratados apenas com uma dieta hipocalórica e exercícios.

Na semana “0”, os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo. A evolução da perda de peso com Liraglutida e placebo a partir da triagem (semana 12) e até um ano de tratamento é ilustrada na figura 5⁵.

Tabela 9. Estudo 4: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 56​​​​​​​

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 5 - Alteração a partir da randomização (semana 0) no peso corporal (%) durante o estudo 4

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Antes da semana 0 os pacientes eram tratados somente com dieta hipocalórica e exercícios. Na semana 0 os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo⁵.

Insulina em jejum

A média de insulina em jejum no valor basal variou de 65 a 117 pmol/L nos estudos 1 e 4 e foi ligeiramente maior no estudo 2 nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (125 pmol/L). A média de insulina em jejum foi reduzida com Liraglutida vs. placebo no estudo 1 e estudo 4 (p≤0,05) com diferença relativa do tratamento (Liraglutida/placebo) de -8,4% e -12,2%, respectivamente.

Pacientes que atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses

Pacientes que atingiram uma perda de peso de ≥5% após quatro meses (um mês de aumento da dose e três meses com a dose de tratamento) foram definidos como respondedores precoces. No Estudo 1, 67,5% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses. A alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -11,5% após um ano de tratamento com Liraglutida¹. No Estudo 2, 50,4% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses e a alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -9,3% após um ano de tratamento com Liraglutida³.

Imunogenicidade

Compatível com as propriedades potencialmente imunogênicas de proteínas e peptídeos farmacêuticos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com Liraglutida. Nos estudos clínicos, 2,5% dos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram anticorpos anti-liraglutida. A formação de anticorpos não foi associada à eficácia reduzida de Liraglutida.

Avaliação cardiovascular

Os eventos adversos cardiovasculares maiores (MACEs, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events) foram avaliados e definidos como infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal e morte cardiovascular. A partir de 5 estudos clínicos de fase 2 e fase 3 duplocegos controlados com Liraglutida houve 6 MACEs para os pacientes tratados com Liraglutida e 10 MACEs para os pacientes tratados com placebo. A razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio) e IC de 95% é 0,33 [0,12; 0,90] para Liraglutida versus placebo. Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do basal de 2,5 batimentos por minuto (variando entre os estudos de 1,6 a 3,6 batimentos por minuto) com Liraglutida em estudos clínicos de fase 3. A frequência cardíaca atingiu o pico após aproximadamente 6 semanas. A alteração na frequência cardíaca foi reversível após a descontinuação da liraglutida^1,3,4,5,6.

O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares no diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcomes) incluiu 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados, sendo que a maioria desses pacientes apresentavam doença cardiovascular estabelecida. Os pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668 pacientes) em uma dose diária de 1,8 mg ou placebo (4.672 pacientes), ambos em adição ao tratamento padrão⁷.

A exposição teve duração entre 3,5 e 5 anos. A idade média foi de 64 anos de idade e o IMC médio foi de 32,5 kg/m². A média basal de HbA1c foi de 8,7 e houve melhora após 3 anos de 1,2% em pacientes expostos a liraglutida e 0,8% em pacientes expostos ao placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer evento adverso cardiovascular maior (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal⁷.

A liraglutida reduziu significativamente a taxa de eventos adversos cardiovasculares maiores (desfechos primários, MACEs) versus placebo (3,41 versus 3,90 por 100 pacientes-ano de observação nos grupos liraglutida e placebo, respectivamente) com uma redução de risco de 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% IC]) (p=0,005) (vide figura 6)⁷.

Figura 6 – Curva de Kaplan Meier do tempo para o primeiro MACE – população FAS​​​​​​​

FAS: conjunto de análise completa.

A liraglutida também reduziu significativamente o risco de MACE expandido (MACE primário, angina pectoris instável levando a hospitalização, revascularização coronariana, ou hospitalização devido à insuficiência cardíaca) e outros desfechos secundários (vide figura 7)⁷.

Figura 7 - Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares – população FAS

Medicação concomitante

Liraglutida apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antihipertensivos e hipolipemiantes após um ano de tratamento e, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Liraglutida também apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antidiabéticos orais após um ano de tratamento.

Resultados de qualidade de vida relatados pelos pacientes

Liraglutida melhorou vários resultados relacionados à qualidade de vida relatados pelos pacientes, em comparação com o placebo. Foram observadas melhoras significativas na pontuação total de IWQoL-Lite (estudos 1 e 2) e em todos os domínios do SF-36 (estudo 1), indicando efeitos favoráveis na função física e saúde mental.

População pediátrica

Em um estudo duplo-cego comparando eficácia e segurança de Liraglutida versus placebo para perda de peso em pacientes adolescentes a partir de 12 anos e acima de 60 kg com obesidade, Liraglutida foi superior ao placebo em redução de peso (avaliado através do desvio padrão (DP) do IMC (IMCDP)) após 56 semanas de tratamento (tabela 10).

Uma proporção maior de pacientes atingiu redução de IMC ≥5% e ≥10% com liraglutida do que com placebo, assim como uma redução maior no IMC médio e peso corporal (tabela 10). Após 26 semanas de acompanhamento sem o medicamento do estudo, reganho de peso foi observado no grupo que havia aplicado liraglutida versus placebo (tabela 10).

Tabela 10. Estudo 4180: Alterações a partir do basal no peso corporal e IMC na semana 56 e alteração no IMC-DP da semana 56 até a semana 82

Análise completa. Para IMC-DP, peso corporal e IMC, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para IMC-DP, os valores na semana 56 são médias, as mudanças da semana 56 à semana 82 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 82 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /≥ 10% do IMC basal, os odds ratios estimados são apresentados. Observações ausentes foram imputadas do braço do placebo com base em um salto à referência de abordagem de imputação múltipla (x100).
* p <0,01, **p<0,001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Com base na tolerabilidade, 103 pacientes (82,4%) foram escalonados e permaneceram na dose de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) foram escalonados e permaneceram na dose de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,2 mg e 3 pacientes (2,4%) permaneceram na dose de 0,6 mg.

Referências:

1. Pi-Sunyer, X., et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 373(1): 11-22, 2015.
2. Le Roux C. et al - 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet Published Online February 22, 2017.
3. Davies, M.J., et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 314(7): 687-699, 2015.
4. Blackman, A., et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 40(8): 1310-9, 2016.
5. Wadden, T.A., et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after lowcalorie- diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 37(11): 1443-1451, 2013.
6. Astrup, A., et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond) 36(6): 843–854, 2012.
7. Marso, S.P., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375(4): 311-22, 2016.
8. Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, Gies I, Hale PM, Marcus C, Mastrandrea LD, Prabhu N, Arslanian S; NN8022-4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2117-2128. doi: 10.1056/NEJMoa1916038. Epub 2020 Mar 31.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Liraglutida é um agonista do receptor do Peptídeo Glucagon símile 1 humano (GLP-1) acilado, com 97% de homologia na sequência de aminoácidos ao GLP-1 humano endógeno. A liraglutida se liga e ativa o receptor de GLP-1 (GLP-1R).

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e do consumo de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em várias regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite. Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, na vasculatura, sistema imune e rins. Em modelos de camundongos com aterosclerose, a liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Adicionalmente, a liraglutida teve efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. A liraglutida não reduziu o tamanho de placas previamente estabelecidas. O mecanismo de ação da liraglutida em humanos é reduzir o peso corporal principalmente através da perda de massa gorda. O peso corporal é reduzido devido à redução do consumo calórico. A liraglutida não aumenta o gasto energético em 24 horas. A liraglutida afeta os quatro principais componentes do apetite (plenitude, saciedade, fome e consumo prospectivo de alimento). A liraglutida regula o apetite através do aumento da sensação de saciedade e redução da sensação de fome, reduzindo consequentemente a ingestão alimentar. A liraglutida estimula a secreção de insulina, reduz a secreção inapropriadamente alta de glucagon e melhora a função das células beta de forma dependente de glicose, o que resulta em redução da glicemia de jejum e pós-prandial. O mecanismo de redução da glicemia também envolve uma diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico.

Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou à absorção em regiões cerebrais específicas, incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do GLP-1R, aumentou a saciedade e diminuiu os sinais de fome, levando assim ao menor peso corporal.

Liraglutida é estável contra degradação metabólica e possui meia-vida plasmática de 13 horas após a administração subcutânea. O perfil farmacocinético de liraglutida, que a torna adequada para administração uma vez ao dia, é resultado de uma autoassociação que atrasa a absorção, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade contra degradação metabólica pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP).

Efeitos Farmacodinâmicos

Em estudos clínicos de longo prazo envolvendo pacientes com obesidade e sobrepeso, Liraglutida em conjunto com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física diminuiu significativamente o peso corporal.

Distribuição da perda de peso

Em um sub-estudo de 113 pacientes com obesidade (IMC 30-40kg/m²) e não-diabéticos, a análise por DEXA e TC foram realizadas antes e após 20 semanas de tratamento em 15 pacientes em uso de Liraglutida e 14 pacientes em uso de placebo. Neste sub-estudo, a perda de peso foi predominantemente de massa gordurosa ao invés de massa corporal magra para ambos os grupos de tratamento. A área média de tecido adiposo visceral e subcutâneo foi reduzida após 20 semanas de tratamento em comparação com o valor basal. Além disso, as reduções relativas em gordura visceral foram maiores do que para a gordura subcutânea com liraglutida.

Efeito nas sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético, esvaziamento gástrico e glicemia de jejum e pós-prandial

Foi conduzido um estudo clínico farmacológico de cinco semanas com 49 pacientes com obesidade (IMC 30-40 kg/m²) não-diabéticos para investigar os efeitos farmacodinâmicos da liraglutida.

Sensações de apetite, consumo calórico e gasto energético

As sensações de apetite foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição de desjejum padronizada e o consumo calórico “ad libitum” foi avaliado no almoço subsequente. Liraglutida aumentou as taxas de saciedade e plenitude pós-prandial, diminuiu as taxas de consumo prospectivo de alimento e diminuiu o consumo calórico “ad libitum” em comparação com placebo.

Não foi observado aumento no gasto energético de 24 horas conforme avaliado em uma câmara respiratória. O efeito da indução de perda de peso da liraglutida é considerado mediado pela regulação do apetite e do consumo calórico.

Esvaziamento gástrico

Liraglutida causou uma diminuição na velocidade do esvaziamento gástrico durante a primeira hora após a refeição, reduzindo assim a taxa e o nível total de glicose pós-prandial que surgiu na circulação.

Glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial

As concentrações de glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição padronizado. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu a glicose em jejum e glicose pós-prandial (AUC_0-60 min) na primeira hora após a refeição e também reduziu a AUC da glicose em 5 horas e glicose incremental (AUC_0-300 min). Além disso, Liraglutida diminuiu o glucagon pós-prandial (AUC_0-300 min), insulina pós-prandial (AUC0-60 min) e insulina incremental (iAUC_0-60 min) após a refeição em comparação com placebo.

As concentrações de glicose e insulina em jejum e incrementais também foram avaliadas durante um teste oral de tolerância à glicose de 75-g (TOTG) antes e depois de 56 semanas de tratamento em 3.731 pacientes com sobrepeso ou obesidade com ou sem pré-diabetes. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu as concentrações de glicose em jejum e incremental. O efeito foi mais evidente em pacientes com pré-diabetes. Além disso, Liraglutida reduziu a insulina de jejum e aumentou as concentrações de insulina incremental em comparação com placebo. Comparado com os níveis basais, a AUC da semana 160 pós-teste de glicose plasmática foi reduzida com liraglutida 3,0 mg, durante o tratamento, mas permaneceu inalterado com placebo. Adicionalmente, a AUC da insulina pós-teste manteve-se relativamente estável com liraglutida 3,0 mg durante o período de tratamento de 160 semanas, ao mesmo tempo que diminuiu no grupo placebo. Os efeitos estimados do tratamento foram todos estatisticamente significativos a favor da liraglutida 3,0 mg.

Efeitos no incremento de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com sobrepeso ou obesidade e diabetes mellitus tipo 2

Liraglutida reduziu a glicemia de jejum e incremento de glicose pós-prandial (90 minutos após a refeição, média de 3 refeições diárias), em comparação com placebo.

Função das células beta

Estudos clínicos de até um ano com Liraglutida em pacientes com sobrepeso ou obesidade com e sem diabetes mellitus demonstraram melhora sustentada na função das células beta, utilizando-se medidas como o modelo de avaliação de homeostase para função de células beta (HOMA-B) e a proporção pró-insulina/insulina.

Eletrofisiologia cardíaca (QTc)

O efeito de liraglutida na repolarização cardíaca foi testado em um estudo de QTc. Liraglutida nas concentrações em estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziu prolongamento do QTc. A exposição de liraglutida para pacientes com sobrepeso e obesidade tratados com Liraglutida é comparável à exposição avaliada no estudo de QTc com voluntários saudáveis.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A absorção de liraglutida após a administração subcutânea foi lenta, atingindo a concentração máxima aproximadamente 11 horas após a administração. A concentração média de liraglutida no estado de equilíbrio (AUCτ/₂₄) atingiu aproximadamente 31 nmol/L em indivíduos com obesidade (IMC 30-40 kg/m²) após a administração de liraglutida 3,0 mg. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,6 mg até 3,0 mg. A biodisponibilidade absoluta de liraglutida após a administração subcutânea é de aproximadamente 55%.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de 20-25L (para uma pessoa com peso aproximado de 100 kg). A liraglutida liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (>98%).

Metabolismo/Biotransformação

Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo).

Eliminação

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação. Após uma dose de [³H]-liraglutida, liraglutida intacta não foi detectada na urina ou fezes. Apenas uma pequena parte da radioatividade administrada foi excretada na forma de metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%, respectivamente). A radioatividade na urina e fezes foi excretada principalmente durante os primeiros 6-8 dias e correspondeu a três metabólitos menores, respectivamente.

A depuração média após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de aproximadamente 0,9-1,4 L/h com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas.

Populações especiais

Idosos:

Não é necessário ajuste na dose com base na idade. A idade não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg, com base na análise farmacocinética populacional de pacientes com sobrepeso ou obesidade (18 a 82 anos).

Gênero:

Com base nos resultados das análises farmacocinéticas populacionais, as mulheres apresentam depuração 24% menor de Liraglutida ajustada ao peso, em comparação aos homens.

Com base nos dados de resposta à exposição, nenhum ajuste na dose é necessário com base no gênero.

Etnia:

A origem étnica não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, que incluiu pacientes com sobrepeso ou obesidade de grupos de brancos, negros, asiáticos e hispânicos/não hispânicos.

Peso corporal:

A exposição de liraglutida diminui com um aumento no peso corporal basal. A dose diária de 3,0 mg de liraglutida forneceu exposição sistêmica adequada ao longo da faixa de peso corporal de 60-234 kg, avaliada para resposta à exposição no estudo clínico. A exposição à liraglutida não foi estudada em indivíduos com peso corporal >234 kg.

Pacientes com insuficiência hepática:

A farmacocinética de liraglutida foi avaliada em pacientes com graus variados de comprometimento hepático em um estudo de dose única. A exposição à liraglutida foi reduzida em 23% e 13% nos pacientes com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição foi significativamente menor (44%) nos pacientes com comprometimento hepático grave (pontuação de Child Pugh >9).

Pacientes com insuficiência renal:

A exposição à liraglutida foi reduzida nos pacientes com comprometimento renal em comparação com os indivíduos com função renal normal. A exposição à liraglutida foi reduzida em 33%, 14%, 27% e 26%, respectivamente, em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina, CrCl 50-80 mL/min), moderado (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl <30 mL/min) e em nefropatia em estágio terminal que requer diálise.

População pediátrica:

As propriedades farmacocinéticas para liraglutida 3,0 mg foram avaliadas em estudos clínicos em pacientes adolescentes com obesidade com idade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg (134 pacientes, peso corporal 62-178 kg). A exposição à liraglutida em adolescentes (com idade entre 12 e 18 anos) foi similar à de adultos com obesidade.

Dados de segurança pré-clínico

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais aos humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Tumores de células C não-letais na tireoide foram observados em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, não foi observado um nível no qual não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Estes tumores não foram observados em macacos tratados por 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico, mediado pelo receptor de GLP-1 ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado ao tratamento.

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade, mas um aumento discreto nas mortes embrionárias precoces, quando doses maiores foram administradas. A administração de liraglutida durante a gestação média causou redução no peso materno e crescimento fetal com efeitos equivocados nas costelas de ratos e variação esqueletal em coelhos.

O crescimento neonatal foi reduzido em ratos durante a exposição à liraglutida e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose elevada. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados ao consumo reduzido de calorias das fêmeas prenhes ou se são um efeito direto de GLP-1 no recém-nascido.

Cada 1 mL de Olire^® solução injetável contém:

6,0 mg de liraglutida.

Veículo: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção.

Armazenar em geladeira. Proteger da luz e do calor. Manter longe do compartimento do congelador. Não congelar.

Manter a caneta aplicadora tampada e na embalagem original, para proteger da luz.

Após aberto, válido por 4 semanas em geladeira.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Olire^® é uma solução injetável límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Transporte

O transporte do medicamento deverá ser realizado através de uma embalagem que proporcione proteção térmica e evite alteração brusca de temperatura, incidência de luz direta e vibração excessiva. No caso de viagens aéreas, não despachar o produto dentro das malas. O compartimento de bagagem dos aviões atinge temperaturas muito baixas, podendo congelar o medicamento.

Descarte

O descarte de agulhas deve ser realizado através de embalagens coletoras resistentes, como latas e plásticos, para eliminar o risco de acidentes e contaminação. Os medicamentos usados, vencidos ou fora de uso, assim como sua caneta aplicadora e as embalagens coletoras contendo as agulhas, devem ser descartados em Postos de Coleta localizados em Farmácias, Drogarias, Postos de Saúde ou Hospitais, que possuem coletores apropriados. O cartucho e a bula, que não possuem contato direto com o medicamento, podem ser descartados no lixo reciclável.

Não tente repor o conteúdo da caneta aplicadora ou reutilizá-la. Uma vez vazia, ela deve ser descartada.

Em caso de dúvidas consulte um farmacêutico, enfermeiro, médico ou vigilância sanitária.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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