Bula do Opdualag

Resultados de Eficácia

---

A segurança e a eficácia de nivolumabe em combinação com relatlimabe foram avaliadas em um estudo de fases 2/3, randomizado e duplo-cego (CA224047) para o tratamento de melanoma metastático ou irressecável não tratado anteriormente. O estudo incluiu pacientes que apresentavam uma pontuação de capacidade funcional do ECOG de 0 ou 1 e melanoma em estádio III (irressecável) ou estádio IV histologicamente confirmado, de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC), versão 8.

Foi permitido que os pacientes tivessem recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para melanoma (foi permitida terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou direcionada a BRAF-MEK, contanto que houvesse pelo menos 6 meses entre a última dose da terapia e a data da recorrência; foi permitida terapia com interferon, contanto que a última dose tivesse ocorrido pelo menos 6 semanas antes da randomização). Pacientes com doença autoimune ativa, condições médicas com necessidade de tratamento sistêmico com corticosteroides ou medicações imunossupressoras em doses moderadas ou altas, melanoma uveal e metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas ou não tratadas foram excluídos do estudo.

No total, 714 pacientes foram randomizados para receber nivolumabe + relatlimabe (n = 355) ou nivolumabe (n = 359). Os pacientes no braço de nivolumabe + relatlimabe receberam 160 mg de relatlimabe/480 mg de nivolumabe ao longo de 60 minutos a cada 4 semanas. Os pacientes no braço de nivolumabe receberam 480 mg de nivolumabe a cada 4 semanas. A randomização foi estratificada por expressão tumoral de PD-L1 (> 1% vs. < 1), usando o teste PD-L1 IHC 28-8 pharmDx de IHC [imuno-histoquímica] para PD-L1, e de LAG-3 (> 1% vs. < 1), conforme determinada por um ensaio de IHC para LAG-3 analiticamente validado, status de mutação V600 em BRAF e estádio M, de acordo com o sistema de estadiamento do AJCC, versão 8 (M0/M1 qualquer [0] vs. M1 qualquer [1]).Os pacientes foram tratados com OPDUALAG até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As avaliações tumorais, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram conduzidas 12 semanas após a randomização e continuaram a cada 8 semanas até 52 semanas e, depois, a cada 12 semanas até a progressão da doença ou a descontinuação do tratamento, o que ocorresse antes. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão determinada por Revisão Central Independente Cega (BICR). Os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida global (SG) e a taxa de resposta global (ORR) por BICR. Em uma análise préespecificada no momento da análise primária da sobrevida livre de progressão (SLP), os dados de SG não estavam maduros.

As características da linha basal foram equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era de 63 anos (faixa: 20-94), 58% eram homens e 97% eram caucasianos. A capacidade funcional do ECOG da linha basal era de 0 (67%) ou 1 (33%). A maioria dos pacientes apresentava doença em estádio IV do AJCC (92%); 38,9% apresentavam doença em M1c, 2,4% apresentavam doença em M1d, 36% apresentavam um nível de lactato desidrogenase (LDH) da linha basal acima do que o limite superior normal (LSN) na entrada no estudo. Trinta e nove por cento dos pacientes apresentavam melanoma positivo para mutação em BRAF.

A duração mediana do tratamento foi de 5,6 meses (faixa: 0 - 31,5 meses) em pacientes tratados com nivolumabe + relatlimabe e de 4,9 meses (faixa: 0-32,2 meses) em pacientes tratados com nivolumabe.

Na análise primária com um acompanhamento mediano de 13,21 meses (faixa: 0-33,1 meses), uma melhora estatisticamente significativa na SLP foi observada, com uma SLP mediana de 10,12 meses no grupo de relatlimabe em combinação com nivolumabe, em comparação a 4,63 meses no grupo de nivolumabe em monoterapia (HR = 0,75, IC de 95%: 0,62, 0,92; p = 0,0055).

As curvas de Kaplan-Meier para a SLP são mostradas na Figura 1. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia (CA224047)

	Nivolumabe + relatlimabe (n = 355)	Nivolumabe (n = 359)
Sobrevida livre de progressão (SLP)a
Eventos n (%)	180 (50,7)	211 (58,8)
Razão de riscob	0,75
IC de 95%	(0,62, 0,92)
Valor pc	0,0055
Mediana (IC de 95%)d	10,12 (6,37, 15,74)	4,63 (3,38, 5,62)
Taxa (IC de 95%) em 6 meses	57,2% (51,5, 62,5)	44,1% (38,5, 49,5)
Taxa (IC de 95%) em 12 meses	47,7% (41,8, 53,2)	36,0% (30,5, 41,6)

^a Avaliada por BICR.
^b Com base no modelo de riscos proporcionais estratificado.
^c Com base no teste de log-rank estratificado.
^d Estimativa de Kaplan-Meier.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (CA224047)

A análise primária da SLP considerou a terapia subsequente ao realizar a censura na última avaliação tumoral avaliável na data da terapia subsequente ou antes dessa data. Uma análise secundária da SLP, independentemente da terapia subsequente, foi consistente com a análise primária da SLP.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

LAG-3 é um receptor de células T que se conecta aos seus ligantes, como as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade Classe II e regula uma via imunológica inibitória que inibe a proliferação, a função efetora e a produção de citocinas pelas células T, assim como o desenvolvimento das células T de memória. O relatlimabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga ao receptor LAG-3 e libera a inibição da resposta imune mediada por LAG-3, bloqueando sua interação com ligantes. O relatlimabe exibe atividade funcional in vitro na restauração da função efetora de células T esgotadas, promovendo a sinalização de citocinas e, em última análise, uma resposta antitumoral.

A ligação dos ligantes de PD-1, PD-L1 e PD-L2, ao receptor de PD-1 encontrado nas células T, inibe a proliferação de células T e a produção de citocinas. A regulação positiva de ligantes de PD-1 ocorre em alguns tumores e a sinalização por meio dessa via pode contribuir para a inibição da vigilância imune de células T ativas de tumores. O nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga ao receptor PD-1 e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2, liberando a inibição mediada pela via PD-1 da resposta imune, incluindo a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor de camundongo singênico, o bloqueio da atividade de PD-1 resultou na diminuição do crescimento do tumor.

LAG-3 e PD-1 são duas vias distintas de checkpoint imunológico inibitórios e agem sinergicamente nas células T efetoras, levando ao desenvolvimento da exaustão de células T e comprometimento da sua função citotóxica. A inibição mediada por relatlimabe (anti-LAG-3) e nivolumabe (anti-PD-1), combinados, permitem a ativação de células T, restaurando a função efetora de células T esgotadas. O efeito da combinação é maior do que qualquer um dos anticorpos isoladamente, melhorando a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor murino singênico, o bloqueio de LAG-3 potencializou a atividade antitumoral do bloqueio de PD-1, inibindo o crescimento e promovendo a regressão do tumor.

Propriedades Farmacodinâmicas

Alterações Farmacodinâmicas no Interferon-γ (IFNγ)

No estudo RELATIVITY-047, o nível de IFNγ no sangue aumentou após a administração de nivolumabe + relatlimabe ou nivolumabe. O aumento dos níveis de IFNγ foi maior no braço de nivolumabe + relatlimabe (aumentos medianos em relação ao período basal de 105,6% e 108,0% no vale após a primeira e segunda doses, respectivamente) do que no braço de nivolumabe (aumentos medianos de 56,3% e 50,7% no vale após a primeira e segunda doses, respectivamente). Esses dados corroboram com a ativação de células T e da produção de IFNγ aumentadas por nivolumabe + relatlimabe.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) do relatlimabe após a administração de nivolumabe + relatlimabe foi caracterizada em pacientes com vários cânceres que receberam doses de relatlimabe de 20 a 800 mg a cada 2 semanas e de 160 a 1440 mg a cada 4 semanas, na forma de monoterapia ou em combinação com doses de nivolumabe de 80 ou 240 mg a cada 2 semanas ou de 480 mg a cada 4 semanas.

As concentrações de relatlimabe em estado de equilíbrio foram alcançadas em 16 semanas com um regime a cada 4 semanas e o acúmulo sistêmico foi de 1,9 vezes. A concentração média (C_avg) de relatlimabe após a primeira dose aumentou proporcionalmente à dose com doses ≥ 160 mg a cada 4 semanas.

Tabela 2: Média Geométrica (CV%) das Exposições em Estado de Equilíbrio de Relatlimabe e Nivolumabe Após a Combinação de Dose Fixa de 160 mg de Relatlimabe e 480 mg de Nivolumabe a Cada 4 Semanas

	Cmax (μg/mL)	Cmin (μg/mL)	Cavg (μg/mL)
Relatlimabe	62,2 (30,1)	15,3 (64,3)	28,8 (44,8)
Nivolumabe	187 (32,9)	59,7 (58,6)	94,4 (43,3)

No CA224047, a C_min média geométrica de nivolumabe em estado de equilíbrio no braço de OPDUALAG foi semelhante àquela no braço de nivolumabe, com uma razão de médias geométricas de 0,931 (IC de 95%: 0,855-1,013).

Distribuição

O valor médio geométrico (CV%) para o volume de distribuição do relatlimabe em estado de equilíbrio é de 6,65 L (19,8%) e do nivolumabe é de 6,65 L (19,2%).

Eliminação

O clearance do relatlimabe é 9,7% menor [média geométrica (CV%), 5,48 mL/h (41,3%)] em estado de equilíbrio do que aquele após a primeira dose [6,06 mL/h (38,9%)]. Após a administração de OPDUALAG (480 mg de nivolumabe e 160 mg de relatlimabe administrados a cada quatro semanas), prevê-se que aproximadamente 97% da concentração máxima em estado de equilíbrio de relatlimabe sejam eliminados com uma média geométrica (CV%) de 68,6 dias (35,7%).

O clearance do nivolumabe é 21,1% menor [média geométrica (CV%), 7,57 mL/h (40,1%)] em estado de equilíbrio do que aquele após a primeira dose [9,59 mL/h (40,3%)] e a meia-vida terminal (t1/2) é de 26,5 dias (36,4%).

Populações Especiais

Os seguintes fatores não tiveram nenhum efeito clinicamente importante sobre o CL do relatlimabe e do nivolumabe: idade (faixa: 17 a 92 anos), sexo ou raça.

Insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre o clearance do nivolumabe e do relatlimabe foi avaliado por uma análise farmacocinética (PK) da população em pacientes com insuficiência renal leve* ou moderada* em comparação a pacientes com função renal normal*. Não foi constatada nenhuma diferença clinicamente importante no clearance do relatlimabe ou do nivolumabe entre pacientes com insuficiência renal e pacientes com função renal normal. Os dados de pacientes com insuficiência renal grave* são limitados demais para que se chegue a conclusões a respeito dessa população.

* Definições:

• Normal: TFG [taxa de filtração glomerular] de ≥ 90 mL/min/1,73 m².
• Leve: TFG de < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m².
• Moderado: TFG de < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m².
• Grave: TFG de < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m².

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre o clearance do nivolumabe e do relatlimabe foi avaliado por análise da farmacocinética (PK) da população em pacientes com insuficiência hepática leve* ou moderada* em comparação a pacientes com função hepática normal*. Não foi constatada nenhuma diferença clinicamente importante no clearance do nivolumabe ou do relatlimabe entre pacientes com insuficiência hepática e pacientes com função hepática normal. Os dados de pacientes com insuficiência hepática severa* são limitados demais para que se chegue a conclusões a respeito dessa população.

*De acordo com os critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute:

• Normal: bilirrubina total e AST (aspartato aminotransferase) de ≤ limite superior de normalidade (LSN).
• Leve: bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 vezes o LSN ou AST de > LSN.
• Moderado: bilirrubina total de > 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST.
• Grave: bilirrubina total de > 3 vezes o LSN e qualquer AST.

Toxicologia Animal

Relatlimabe

Não há nenhum dado disponível em animais em relação ao efeito do relatlimabe sobre a gestação e a reprodução. No entanto, os efeitos de anticorpos anti-LAG-3 murinos foram avaliados em camundongos usando modelos de criações singênicas e alogênicas. Os anticorpos anti-LAG-3 foram bem tolerados quando administrados com início no dia de gestação 6 com níveis de exposição até aproximadamente 13 vezes mais altos do que aqueles observados para o relatlimabe com a dose clínica de 160 mg (com base na AUC), sem quaisquer efeitos maternos ou no desenvolvimento em criações singênicas ou alogênicas. Os efeitos do relatlimabe sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram avaliados; no entanto, com base no mecanismo de ação, o bloqueio do LAG-3 com o relatlimabe pode apresentar um efeito negativo semelhante àquele do nivolumabe sobre a gestação. Não houve nenhum estudo de fertilidade realizado com o relatlimabe.

Nivolumabe

O bloqueio da via PD-1/PD-L1 mostrou, em modelos murinos de gestação, interromper a tolerância ao feto e aumentar a perda fetal. Os efeitos do nivolumabe sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em macacos que receberam nivolumabe duas vezes por semana desde o início da organogênese no primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição 8 ou 35 vezes mais altos do que aqueles observados com a dose clínica de 3 mg/kg de nivolumabe (com base na AUC). Houve um aumento dependente da dose em perdas fetais e mortalidade neonatal aumentada com início no terceiro trimestre.

A prole restante de fêmeas tratadas com nivolumabe sobreviveu até o sacrifício programado, sem quaisquer sinais clínicos, alterações no desenvolvimento normal, efeitos sobre os pesos dos órgãos ou alterações de patologia macroscópica e microscópica relacionados ao tratamento. Os resultados para os índices de crescimento, bem como para parâmetros teratogênicos, neurocomportamentais, imunológicos e de patologia clínica, durante todo o período pós-natal de 6 meses foram comparáveis àqueles do grupo de controle. No entanto, com base no seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao nivolumabe e, semelhantemente, ao relatlimabe pode aumentar o risco de desenvolvimento de distúrbios relacionados ao sistema imunológico ou de alteração da resposta imunológica normal, sendo que distúrbios relacionados ao sistema imunológico foram relatados em camundongos com deficiência [knockout] de PD-1 e PD-1/LAG-3. Estudos de fertilidade não foram realizados com o nivolumabe.