Bula do Orfadin

Orfadin^® (nitisinona) é indicado para o tratamento de uma doença rara chamada tirosinemia do tipo 1 (HT-1) em adultos, adolescentes e crianças (em qualquer faixa etária).

Nesta doença, o seu organismo não é capaz de decompor completamente o aminoácido tirosina (os aminoácidos são blocos de formação das proteínas), formando substâncias nocivas. Estas substâncias são acumuladas no seu organismo. Orfadin^® (nitisinona) bloqueia a decomposição de tirosina e as substâncias nocivas não são formadas.

Você deverá seguir uma dieta especial enquanto estiver tomando este medicamento, porque a tirosina permanecerá no seu organismo. Esta dieta especial baseia-se num teor baixo em tirosina e fenilalanina (outro aminoácido).

Caso você tenha alergia à nitisinona ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Você não deve amamentar enquanto estiver utilizando este medicamento.

Suspensão Oral

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e orientado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com a doença (tirosinemia hereditária do tipo 1).

A dose diária total recomendada para pacientes adultos e pediátricos é de 1mg/kg de peso corporal, administrada por via oral. O seu médico ajustará a dose individualmente.

Recomenda-se administrar a dose uma vez por dia. Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal < 20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total nesses pacientes em duas administrações diárias com intervalo de 12 horas.

A suspensão oral é administrada com uma seringa para uso oral diretamente na boca, sem diluição. Orfadin^® (nitisinona) não deve ser injetado. Não colocar agulha na seringa.

Como preparar a dose a ser administrada

A dose que o seu médico receitou deve ser dada em mL de suspensão e não em mg. Isso porque a seringa para uso oral que é utilizada para retirar a dose correta do frasco está marcada em mL.

Se a sua prescrição estiver em mg, entre em contato com o seu médico ou farmacêutico para obter informações necessárias.

A embalagem contém um frasco de medicamento com uma tampa, um adaptador para frasco e três seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL). Use sempre uma das seringas para uso oral fornecidas para tomar o medicamento.

• A seringa para uso oral de 1 mL (a menor seringa) está marcada de 0,1 mL a 1 mL com graduações menores de 0,01 mL. Utiliza-se para medir doses menores ou até 1 mL.
• A seringa para uso oral de 3 mL (a seringa média) está marcada de 1 mL a 3 mL com graduações menores de 0,1 mL. Utiliza-se para medir doses de mais de 1 mL e até 3 mL.
• A seringa para uso oral de 5 mL (a seringa maior) está marcada de 1 mL a 5 mL com graduações menores de 0,2 mL. Utiliza-se para medir doses de mais de 3 mL.

É importante utilizar a seringa correta quando tomar o medicamento. O seu médico, enfermeiro ou farmacêutico aconselhará qual a seringa que você deve usar dependendo da dose que foi receitada.

Como preparar um frasco de medicamento para utilizar pela primeira vez:

Antes de tomar a primeira dose, o frasco deve ser agitado vigorosamente porque, durante a conservação a longo prazo, as partículas formarão uma acumulação sólida no fundo do frasco.

Siga as instruções abaixo indicadas

1. Retire o frasco do refrigerador.
2. Agite bem o frasco durante pelo menos 20 segundos até a acumulação sólida no fundo do frasco esteja completamente dispersa (Figura A).
   
3. Retire a tampa com rosca resistente à abertura por crianças pressionando-a para baixo com firmeza e girando-a no sentido anti-horário (Figura B).
   
4. Coloque o frasco aberto na posição vertical sobre uma mesa. Empurre o adaptador de plástico firmemente contra o bocal do frasco, o máximo possível (Figura C), e feche o frasco com a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.
   
5. Retorne ao refrigerador ou prepare a dose do medicamento.

Para posterior administração da dose, consulte as instruções abaixo "Como preparar uma dose de medicamento".

Como preparar uma dose de medicamento

1. Agite bem o frasco durante pelo menos 5 segundos (Figura D).
   
2.  Imediatamente a seguir, abra o frasco, removendo a tampa com rosca resistente à abertura por crianças.
3. O êmbolo dentro da seringa para uso oral deve estar totalmente para baixo.
4.  Mantenha o frasco na posição vertical e insira a seringa para uso oral firmemente no orifício do adaptador, na parte superior do frasco (Figura E).
   
5. Cuidadosamente, vire o frasco com o bocal para baixo com a seringa para uso oral no lugar (Figura F).
6. Para retirar a dose receitada (mL), puxe o êmbolo lentamente para baixo até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose (Figura F). Se forem observadas quaisquer bolhas de ar dentro da seringa para uso oral, empurre o êmbolo para cima até as bolhas de ar serem expulsas. Puxe o êmbolo para baixo novamente até a borda superior do anel preto ficar nivelada exatamente com a linha de marcação da dose.
   
7. Volte a colocar o frasco na posição vertical e a seringa para uso oral girando-a suavemente de modo a desencaixá-la do frasco.
8. A dose deve ser administrada imediatamente na boca (sem diluição) para evitar acumulação na seringa para uso oral. A seringa deve ser esvaziada lentamente para permitir a deglutição; o esvaziamento rápido do medicamento pode causar asfixia.
9.  Recoloque a tampa com rosca resistente à abertura por crianças imediatamente após o uso. O adaptador do frasco não deve ser removido.
10. O frasco deve ser conservado sob refrigeração (2 a 8°C).

Limpeza

Limpe a seringa para uso oral imediatamente com água. Separe o corpo e o êmbolo da seringa e enxague com água. Retire o excesso de água e deixe a seringa desmontada para secar e depois ser montada para a próxima dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Cápsulas

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e orientado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com a doença (tirosinemia hereditária do tipo 1).

A dose diária total recomendada para pacientes adultos e pediátricos é de 1mg/kg de peso corporal, administrada por via oral. O seu médico ajustará a dose individualmente.

Recomenda-se administrar a dose uma vez por dia. Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal <20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total nesses pacientes em duas administrações diárias com intervalo de 12 horas.

A cápsula de Orfadin^® (nitisinona) deve ser ingerida com um copo de água.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose que esqueceu de tomar. Caso esqueça de tomar uma dose no horário correto, fale com seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Os seus olhos serão examinados por um médico antes, e regularmente durante o tratamento com nitisinona. Se tiver os olhos vermelhos ou qualquer outro sintoma nos olhos, entre em contato imediatamente com seu médico para que seja realizado um exame. Os problemas oculares podem ser um sinal de um controle dietético insuficiente.

Durante o tratamento, serão colhidas amostras de sangue para que o seu médico possa verificar se o tratamento é adequado e se não existem outras reações adversas que causem alterações no sangue.

Você deverá seguir a dieta restritiva de tirosina e fenilalanina recomendada pelo médico, e os exames de sangue servirão para acompanhar também o resultado da dieta.

O funcionamento de seu fígado será controlado em intervalos regulares, pois a doença afeta o fígado.

O médico deve efetuar o acompanhamento a cada 6 meses. Em caso de reações adversas, recomenda-se intervalos mais curtos.

Gravidez e lactação

A segurança desse medicamento não foi avaliada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Você deve informar ao seu médico caso planeje engravidar, ou se engravidar durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação é contraindicado pois não se pode excluir o risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista uma alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os efeitos de Orfadin^® (nitisinona) sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas são reduzidos. No entanto, se ocorrerem reações adversas que afetem a visão, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas até a melhora dos sintomas.

Crianças e adolescentes (<18 anos de idade)

Os estudos com a nitisinona foram realizados em pacientes com HT-1 com idades entre 0 - 21 anos de idade.

Como todos os medicamentos, Orfadin^® (nitisinona) pode causar reações adversas, embora estas não se manifestam em todas as pessoas.

Se detectar quaisquer reações adversas relacionadas com os olhos, fale com o seu médico imediatamente para fazer um exame oftalmológico. O tratamento com nitisinona produz níveis mais elevados de tirosina no sangue que podem causar sintomas relacionados com os olhos. As reações adversas comuns relacionadas com os olhos (podem afetar mais de 10% das pessoas) causadas por níveis mais elevados de tirosina são inflamação nos olhos (conjuntivite), opacidade e inflamação da córnea (ceratite), sensibilidade à luz (fotofobia) e dor nos olhos. A inflamação da pálpebra (blefarite) é uma reação adversa incomum (pode afetar 1% das pessoas).

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia) e de leucócitos (leucopenia), déficit de outros tipos de leucócitos (granulocitopenia).

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Aumento do número de leucócitos (leucocitose);
• Coceira (prurido), inflamação da pele (dermatite esfoliativa), erupção na pele.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Suspensão Oral 4 mg/mL

Apresentado em cartucho com 1 frasco contendo 90 mL. Contém um adaptador para frasco e 3 seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL).

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cápsulas 2 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg

Apresentado em cartucho com 1 frasco com 60 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL da suspensão contém:

4 mg de nitisinona.

Excipientes: Hipromelose, glicerol, polissorbato 80, benzoato de sódio, ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio, aroma de morango (artificial) e água purificada.

Cada cápsula contém:

2 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg de nitisinona.

Excipientes: amido.
Cápsulas duras: gelatina e dióxido de titânio e a impressão na cápsula é de óxido de ferro.

Se você tomar mais Orfadin^® (nitisinona) do que devia, fale com o seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Suspensão Oral / Cápsulas

Interações de Orfadin^® (nitisinona) com alimentos e bebidas

Se iniciar o tratamento com alimentos, recomenda-se continuar tomando Orfadin^® (nitisinona) com alimentos durante todo o tratamento.

Interações de Orfadin^® (nitisinona) com outros medicamentos

Podem ocorrer interações de Orfadin^® (nitisinona) com o efeito de outros medicamentos, tais como:

• Medicamentos para a epilepsia (como a fenitoína).
• Medicamentos contra a coagulação sanguínea (como a varfarina).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Exclusivo Suspensão Oral

Orfadin^® (nitisinona) contém sódio, glicerol e benzoato de sódio

Este medicamento contém 0,7 mg (0,03 mmol) de sódio por mL.

Uma dose de 20 mL de suspensão oral (10 g de glicerol) ou mais pode causar dores de cabeça, indisposição de estômago e diarreia.

O benzoato de sódio pode aumentar a icterícia (amarelecimento da pele e olhos) em recémnascidos prematuros e de termo com icterícia e desenvolver kernicterus (lesão do cérebro devido a depósitos de bilirrubina no cérebro). Os níveis da bilirrubina (uma substância que, em níveis elevados, causa o amarelecimento da pele) no sangue do recém-nascido devem ser frequentemente controlados. Se os níveis estiverem acentuadamente mais elevados do que deveriam, especialmente em bebês prematuros com fatores de risco como acidose (pH do sangue mais baixo que o normal) e um nível baixo de albumina (uma proteína do sangue), será considerado o tratamento com Orfadin^® (nitisinona) em cápsulas em vez da suspensão oral até os níveis de bilirrubina no plasma terem normalizado.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança da nitisinona foram analisadas em um estudo aberto multinacional, não controlado. A análise principal do estudo compreendeu 250 pacientes com HT-1, com idades entre 0 e 21,7 anos no momento da inclusão (idade média de 9 meses), que foram diagnosticados com HT-1 pela presença de succinilacetona na urina ou plasma.

A frequência de administração no estudo foi de duas vezes por dia. As probabilidades de sobrevida após 2, 4 e 6 anos de tratamento com nitisinona estão resumidas na tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Probabilidade de sobrevida após tempo de tratamento

Estudo NTBC (N=250)
Idade no início do tratamento	2 anos	4 anos	6 anos
≤ 2 meses	93%	93%	93%
≤ 6 meses	93%	93%	93%
> 6 meses	96%	95%	95%
Global	94%	94%	94%

Os dados obtidos de um estudo utilizado como controle histórico (van Spronsen et al., 1994) indicaram a seguinte probabilidade de sobrevida:

Tabela 2: Idade do paciente e probabilidade de sobrevida

Idade no início dos sintomas	1 ano	2 anos
< 2 meses	38%	29%
> 2-6 meses	74%	74%
> 6 meses	96%	96%

Verificou-se também que o tratamento com nitisinona resultou na redução do risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) em comparação com dados precedentes, baseados no tratamento com restrição alimentar isolada. Verificou-se que o início precoce do tratamento resultou num risco reduzido de desenvolvimento de CHC.

A probabilidade após 2, 4 e 6 anos de não ocorrência de CHC durante o tratamento com nitisinona em pacientes com 24 meses de idade ou menos no início do tratamento e naqueles com mais de 24 meses de idade no início do tratamento é indicada na tabela 3:

Tabela 3: Probabilidade de não ocorrência de CHC em pacientes tratados com nitisinona

Estudo NTBC (N=250)
-	Número de pacientes				Probabilidade de não ocorrer CHC (intervalo de confiança de 95%)
	No início	Após 2 anos	Após 4 anos	Após 6 anos	2 anos	4 anos	6 anos
Todos os pacientes	250	155	86	15	98% (95; 100)	94% (90; 98)	91% (81; 100)
Idade no início ≤ 24 meses	193	114	61	8	99% (98; 100)	99% (97; 100)	99% (94; 100)
Idade no início > 24 meses	57	8	25	8	92% (84; 100)	82% (70; 95)	75% (56; 95)

Numa pesquisa a nível internacional realizada em pacientes com HT-1, em tratamento apenas com restrição alimentar, verificou-se que foi diagnosticado CHC em 18% de todos os pacientes com 2 anos de idade ou mais.

Foi realizado um estudo para avaliar a farmacocinética, a eficácia e a segurança da administração uma vez por dia em comparação com a administração duas vezes por dia em 19 pacientes com HT-1. Não se observaram diferenças clinicamente relevantes nos eventos adversos ou em outras avaliações de segurança entre a administração uma vez por dia e a administração duas vezes por dia. Nenhum dos pacientes teve níveis detectáveis de succinilacetona (SA) no fim do período de tratamento realizado uma vez por dia. O estudo indica que a administração uma vez por dia é segura e eficaz em todos os grupos etários de pacientes. Contudo, os dados em pacientes com um peso corporal <20 kg são limitados.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos para as vias digestivas e metabolismo. Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo.
Código ATC: A16A X04.

Mecanismo de ação

O defeito bioquímico da tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT1) consiste numa deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH), que é a enzima final da via catabólica da tirosina.

A nitisinona é um inibidor competitivo da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), uma enzima que precede a FAH na via catabólica da tirosina. Ao inibir o catabolismo normal da tirosina em pacientes com HT-1, a nitisinona impede o acúmulo dos intermediários tóxicos maleicoacetoacetato e fumarilacetoacetato.

Em pacientes com HT-1, esses produtos intermediários são convertidos nos metabólitos tóxicos succinilacetona e succinilacetoacetato, os quais são responsáveis pela toxicidade hepática e renal observada. A succinilacetona inibe a via de síntese das porfirinas, levando ao acúmulo de 5-aminolevulinato, neurotoxina responsável pelas crises porfíricas características do HT-1.

Dados de farmacodinâmica em pacientes com HT-1

O tratamento com nitisinona produz um metabolismo normalizado das porfirinas com uma atividade normal da porfobilogénio-sintase eritrocitária e normalização do 5-aminolevulinato urinário, uma diminuição da excreção urinária da succinilacetona, um aumento da concentração plasmática da tirosina e um aumento da excreção urinária de ácidos fenólicos.

Os dados disponíveis obtidos num estudo clínico indicam que, em mais de 90% dos pacientes, o nível urinário de succinilacetona normalizou durante a primeira semana de tratamento. A succinilacetona não deve ser detectada na urina ou no plasma quando a dose de nitisinona é corretamente ajustada.

Propriedades Farmacocinéticas

Pacientes com HT-1

Estudos formais de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação com a nitisinona não foram realizados. Em 10 voluntários saudáveis do sexo masculino, após a administração de uma dose única de nitisinona em cápsulas (1 mg/kg do peso corporal), a meia vida da nitisinona no plasma foi de 54 horas (num intervalo entre 39 e 86 horas). Realizou-se a análise farmacocinética populacional num grupo de 207 pacientes com HT-1. A depuração e a meia vida foram determinadas como sendo respetivamente de 0,0956 l/kg do peso corporal/dia e de 52,1 horas. Estudos in vitro que utilizaram microssomas de fígado humano e enzimas P450 expressos por cDNA demonstraram um metabolismo mediado pelo CYP 3A4 limitado.

Suspensão Oral

Orfadin^® (nitisinona) deve ser conservado sob refrigeração (2°C – 8°C), mantido em sua embalagem original. Não congelar, conservando-o na posição vertical.

Após aberto, manter sob refrigeração, em temperatura de 2°C a 8°C, por 3 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

A suspensão oral é uma suspensão opaca, branca e ligeiramente mais espessa. Antes de agitar o frasco, a suspensão pode ter o aspeto de uma acumulação sólida no fundo e de um líquido ligeiramente leitoso.

É fornecido em um frasco âmbar de 100 mL com uma tampa branca com rosca resistente à abertura por crianças. Cada frasco contém 90 mL de suspensão.

Cada embalagem contém um frasco, um adaptador para frasco e três seringas para uso oral (1 mL, 3 mL e 5 mL).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cápsulas

Orfadin^® (nitisinona) deve ser conservado sob refrigeração (2°C – 8°C) e mantido em sua embalagem original.

Após aberto, Orfadin^® (nitisinona) deve ser mantido sob refrigeração (2°C – 8°C) em sua embalagem original por até 2 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Orfadin^® (nitisinona) apresentam coloração branca opaca com as seguintes inscrições em preto: “NTBC 2 mg”, “NTBC 5 mg”, “NTBC 10 mg” ou “NTBC 20 mg”, respectivamente, e contêm um pó branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS
Suspensão Oral	1.3840.0003
Cápsulas	1.3840.0002

Farm. Resp.:
Maíra Vieira Fernandes Brandão
CRF-SP nº 62839

Fabricado por:
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Malmö – Suécia

Registrado, Importado e Distribuído por:
Innovative Medicines Brasil SP – Distribuidora de Medicamentos Ltda.
Rua Trindade, 125, Bloco 4 – Vargem Grande Paulista – SP
CNPJ 21.810.980/0001-68
Sob licença de Swedish Orphan Biovitrum International AB (SOBI)

SAC
0800 591 2682

Venda sob prescrição médica.

Exclusivo Suspensão oral:
Embalado por:
Apotek Produktion & Laboratorier AB, Malmö - Suécia
Ou
Apotek Produktion & Laboratorier
AB, Kurgens Kurva - Suécia