Bula do Pluvicto

Vipivotida tetraxetana (177Lu) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC), positivo para antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) que foram tratados com inibição da via do receptor de andrógeno (AR) e quimioterapia baseada em taxano.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes listados no início da bula.

Instruções de segurança importantes Pluvicto® é um radiofármaco e deve ser manuseado com as medidas de segurança adequadas para minimizar a exposição à radiação. Luvas impermeáveis e proteção eficaz contra radiação devem ser usadas ao manusear Pluvicto®. Os radiofármacos, incluindo o Pluvicto®, devem ser usados por ou sob o controle de profissionais de saúde qualificados por treinamento específico e experiência no uso e manuseio seguro de radiofármacos, e devidamente certificado para tal atividade pelo órgão competente. Identificação do paciente Os pacientes com mCRPC previamente tratados devem ser identificados para tratamento com Pluvicto® com o uso de um agente de imagem com PSMA regularizado, com base na expressão de PSMA nos tumores. Critérios de seleção adicionais foram usados no estudo VISION. Regime de dose A dose recomendada de Pluvicto® é de 7,4 GBq (7.400 MBq) (200 mCi) por via intravenosa a cada 6 semanas (± 1 semana), para um total de 6 doses. Modificações de dose para reações adversas As modificações de dose recomendadas de Pluvicto® para pacientes que apresentem reações adversas são fornecidas na Tabela 4. O tratamento de reações adversas graves ou intoleráveis pode exigir a interrupção temporária da dose (prolongando o intervalo entre as doses de a cada 6 semanas para até a cada 10 semanas), redução da dose ou descontinuação permanente do tratamento com Pluvicto®. Se um atraso no tratamento devido a uma reação adversa persistir por > 4 semanas, o tratamento com Pluvicto® deve ser descontinuado. A dose de Pluvicto® pode ser reduzida uma vez em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).; a dose não deve ser re-escalada. Se o paciente apresentar outras reações adversas ao medicamento que exijam uma redução adicional da dose, o tratamento com Pluvicto® deve ser descontinuado.

Tabela 5 - Modificações de dose recomendadas de Pluvicto® para reações adversas

Reação adversa ao medicamento	Gravidadea	Modificação da dose
Boca seca	Grau 2	Suspender Pluvicto® até melhora ou retorno à linha de base. Considere reduzir a dose de Pluvicto® em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).
	Grau 3	Suspender Pluvicto® até melhora ou retorno à linha de base. Reduzir dose de Pluvicto® em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).
	Grau 3 recorrente para boca seca após uma redução de dose	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
Toxicidade gastrointestinal	Grau ≥ 3 (não passível de intervenção médica)	Suspender Pluvicto® até melhora para Grau 2 ou retorno à linha de base. Reduzir dose de Pluvicto® em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).
	Toxicidade gastrointestinal Grau ≥ 3 recorrente após uma redução de dose	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
Mielossupressão (anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia)	Grau 2	Suspender Pluvicto® até melhora para Grau 1 ou linha de base
	Grau ≥3	Suspender Pluvicto® até melhora para Grau 1 ou linha de base. Reduzir a dose de Pluvicto® em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).
	Mielossupressão recorrente de grau ≥ 3 após uma redução de dose	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
Toxicidade renal	Definido como: Aumento de creatinina sérica confirmado (Grau ≥2) CLcr <30 mL/min confirmado; calcular usando CockcroftGault com peso corporal real	Suspender Pluvicto® até melhora
	Definido como: Aumento confirmado de creatinina sérica ≥40% do valor basal Confirmada redução >40% do CLcr basal; calcular usando Cockcroft-Gault com peso corporal real	Suspender Pluvicto® até melhora ou retorno à linha de base. Reduzir dose de Pluvicto® em 20% para 5,9 GBq (160 mCi).
	Toxicidade renal recorrente (Grau ≥3)	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
Fadiga	Grau ≥ 3	Suspender Pluvicto® até melhora para Grau 2 ou linha de base
Anormalidades eletrolíticas ou metabólicas	Grau ≥ 2	Suspender Pluvicto® até melhora para Grau 1 ou linha de base
Elevação de AST ou ALT	AST ou ALT > 5 vezes o LSN na ausência de metástases hepáticas	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
Outras toxicidades não hematológicas	Qualquer toxicidade inaceitável	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
	Qualquer reação adversa grave que requer atraso no tratamento de > 4 semanas	Descontinuar permanentemente Pluvicto®
	Qualquer reação adversa recorrente de Grau 3 ou 4 ou de Grau 2 persistente e intolerável após uma redução de dose	Descontinuar permanentemente Pluvicto®

Abreviações: CLcr, depuração de creatinina;; AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase; LSN, limite superior do normal.
Classificação de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) mais atuais.

Populações especiais

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal leve (CLcr de linha basal 60 a 89 mL/min por Cockcroft-Gault) a moderada (CLcr 30 a 59 mL/min). O perfil farmacocinético e a segurança de Pluvicto® não foram estudados em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) ou doença renal em estágio terminal.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

A segurança e a eficácia do Pluvicto® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Não é recomendado ajuste de dose em pacientes com 65 anos ou mais.

Instruções de preparo

• A técnica asséptica e a blindagem por radiação devem ser usadas ao manusear ou administrar Pluvicto®, usando pinças conforme necessário para minimizar a exposição à radiação.
• O frasco deve ser inspecionado visualmente, sob uma tela blindada, para material particulado e descoloração antes da administração. O frasco deve ser descartado se partículas ou descoloração estiverem presentes.
• Pluvicto® é uma solução pronta para uso de uso único. A solução de Pluvicto® não deve ser injetada diretamente em qualquer outra solução intravenosa.
• A quantidade de radioatividade administrada ao paciente deve ser confirmada com um calibrador de dose devidamente calibrado antes e depois da administração de Pluvicto®.
• Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado de acordo com as normas nacionais.

Instruções de administração

A dose recomendada de Pluvicto® pode ser administrada por via intravenosa como uma injeção usando uma seringa descartável equipada com um protetor de seringa (com ou sem uma bomba de seringa), como uma infusão usando o método de gravidade (com ou sem uma bomba de infusão), ou como uma infusão usando o frasco (com uma bomba de infusão peristáltica).

Uma dose reduzida de Pluvicto® deve ser administrada utilizando o método de seringa (com ou sem uma bomba de seringa) ou o método de frasco (com uma bomba de infusão peristáltica). O uso do método de gravidade para administrar uma dose reduzida de Pluvicto® não é recomendado, pois pode resultar na administração do volume incorreto de Pluvicto® se a dose não for ajustada antes da administração.

Antes da administração, lave o cateter intravenoso utilizado exclusivamente para a administração de Pluvicto® com ≥ 10 mL de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% para garantir a desobstrução e minimizar o risco de extravasamento. Os casos de extravasamento devem ser gerenciados de acordo com as diretrizes institucionais.

Métodos de administração intravenosa

Instruções para o método de seringa (com ou sem bomba de seringa)

• Após desinfetar a tampa do frasco, retire um volume adequado de solução de Pluvicto® para fornecer a radioatividade desejada usando uma seringa descartável equipada com um protetor de seringa e uma agulha estéril descartável.
• Administre Pluvicto® ao paciente por injeção intravenosa lenta dentro de aproximadamente 1 a 10 minutos (com uma bomba de seringa ou manualmente sem uma bomba de seringa) através de um cateter intravenoso que é pré-preenchido com solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% e que é usado exclusivamente para a administração de Pluvicto® ao paciente.
• Uma vez que a radioatividade desejada de Pluvicto® tenha sido administrada, realize uma lavagem intravenosa de ≥10 mL de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% através do cateter intravenoso para o paciente.

Instruções para o método de gravidade (com ou sem bomba de infusão)

• Insira uma agulha de 2,5 cm de calibre 20 (agulha curta) no frasco de Pluvicto® e conecte-a através de um cateter a uma solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% de 500 mL (usada para transportar a solução de Pluvicto® durante a infusão). Certifique-se de que a agulha curta não toque a solução de Pluvicto® no frasco e não conecte a agulha curta diretamente ao paciente. Não permita que a solução de cloreto de sódio flua para o frasco de Pluvicto® antes do início da perfusão de Pluvicto® e não injete a solução de Pluvicto® diretamente na solução de cloreto de sódio.
• Insira uma segunda agulha de 9 cm, calibre 18 (agulha longa) no frasco de Pluvicto®, assegurando-se de que a agulha longa toque e esteja presa ao fundo do frasco de Pluvicto® durante toda a infusão. Conecte a agulha longa ao paciente por meio de um cateter intravenoso pré-preenchido com solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% e que é usado exclusivamente para a infusão de Pluvicto® no paciente.
• Utilize uma pinça ou uma bomba de perfusão para regular o fluxo da solução de cloreto de sódio através da agulha curta para o frasco de Pluvicto® (a solução de cloreto de sódio que entra no frasco através da agulha curta transportará a solução de Pluvicto® do frasco para o paciente através do tubo cateter conectado à agulha longa em aproximadamente 30 minutos).
• Durante a infusão, certifique-se de que o nível de solução no frasco de Pluvicto® permanece constante.
• Desconecte o frasco do cateter da agulha longa e interrompa o fluxo do cateter da solução salina assim que o nível de radioatividade estiver estável por pelo menos cinco minutos.
• Siga a infusão com uma lavagem intravenosa de ≥10 mL de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9% através do cateter intravenoso até o paciente.

Instruções para o método do frasco (com bomba de infusão peristáltica)

• Insira uma agulha de calibre 20 de 2,5 cm (agulha de ventilação curta) no frasco de Pluvicto®. Certifiquese de que a agulha curta não toque na solução de Pluvicto® no frasco e não conecte a agulha curta diretamente ao paciente ou à bomba de infusão peristáltica.
• Insira uma segunda agulha de 9 cm, calibre 18 (agulha longa) no frasco de Pluvicto®, assegurando-se de que a agulha longa toque e esteja presa ao fundo do frasco de Pluvicto® durante toda a infusão. Conecte a agulha longa e uma solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% a uma válvula de 3 vias através de um tubo apropriado.
• Conecte a saída da válvula de 3 vias à tubulação instalada no lado de entrada da bomba de infusão peristáltica seguindo as instruções do fabricante da bomba.
• Preencha a linha abrindo a torneira de 3 vias e bombeando a solução de Pluvicto® pela tubulação até atingir a saída da válvula.
• Preencha o cateter intravenoso que será conectado ao paciente abrindo a válvula de 3 vias para a solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% e bombeando a solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% até que ela saia da extremidade do tubo do cateter.
• Conecte o cateter intravenoso pré-preenchido ao paciente e ajuste a válvula de 3 vias de modo que a solução de Pluvicto® fique alinhada com a bomba de infusão peristáltica.
• Infundir um volume apropriado de solução de Pluvicto® a aproximadamente 25 mL/h para administrar a radioatividade desejada.
• Quando a radioatividade de Pluvicto® desejada for administrada, pare a bomba de infusão peristáltica e, em seguida, mude a posição da válvula de 3 vias para que a bomba de infusão peristáltica fique alinhada com a solução de cloreto de sódio estéril a 0,9%. Reinicie a bomba de infusão peristáltica e infunda uma irrigação intravenosa de ≥10 mL de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9% através do cateter intravenoso para o paciente.

Dosimetria de radiação

Dados de dosimetria de vipivotida tetraxetana (177Lu) foram coletados em 29 pacientes no sub-estudo do estudo Fase III VISION, a fim de calcular a dosimetria de radiação de corpo inteiro e órgãos. A média e o desvio padrão (DP) das doses estimadas de radiação absorvida em diferentes órgãos para pacientes adultos recebendo Pluvicto® são mostrados na Tabela 5. Os órgãos com as maiores doses absorvidas de radiação são as glândulas lacrimais, glândulas salivares, intestino grosso (cólon esquerdo e direito), rins e parede da bexiga urinária.

A penetração máxima do lutécio-177 no tecido é de aproximadamente 2 mm e a penetração média é de 0,67 mm.

Tabela 3 Dose estimada de radiação absorvida para Pluvicto® no subestudo VISION

	Dose absorvida por unidade de atividade (Gy/GBq) a (N = 29)		Dose absorvida calculada para administração de 7,4 GBq (Gy) a		Dose absorvida calculada para 6 doses de 7,4 GBq (44,4 GBq de atividade cumulativa) (Gy) a
Órgão	Média	DP	Média	DP	Média	DP
Adrenais	0,033	0,025	0,24	0,19	1,5	1,1
Cérebro	0,007	0,005	0,049	0,035	0,30	0,22
Esôfago	0,025	0,026	0,18	0,19	1,1	1,1
Olhos	0,022	0,024	0,16	0,18	0,99	1,1
Parede da vesícula biliar	0,028	0,026	0,20	0,19	1,2	1,1
Parede do coração	0,17	0,12	1,2	0,83	7,8	5,2
Rins	0,43	0,16	3,1	1,2	19	7,3
Glândulas lacrimais	2,1	0,47	15	3,4	92	21
Cólon esquerdo	0,58	0,14	4,1	1,0	26	6,0
Fígado	0,090	0,044	0,64	0,32	4,0	2,0
Pulmões	0,11	0,11	0,76	0,81	4,7	4,9
Células osteogênicas	0,036	0,028	0,26	0,21	1,6	1,3
Pâncreas	0,027	0,026	0,19	0,19	1,2	1,1
Próstata	0,027	0,026	0,19	0,19	1,2	1,1
Medula óssea vermelha	0,035	0,020	0,25	0,15	1,5	0,90
Reto	0,56	0,14	4,0	1,1	25	6,2
Cólon direito	0,32	0,078	2,3	0,58	14	3,4
Glândulas salivares	0,63	0,36	4,5	2,6	28	16
Intestino delgado	0,071	0,031	0,50	0,23	3,1	1,4
Baço	0,067	0,027	0,48	0,20	3,0	1,2
Parede do estômago	0,025	0,026	0,18	0,19	1,1	1,1
Testículos			0,16	0,18	1,0	1,1
Timo			0,18	0,19	1,1	1,1
Tireoide				2,7	1,1	16
Corpo total				0,20	1,6	1,2
Parede da bexiga urinária	0,32	0,025	2,3	0,19	14	1,1

 

Risco de exposição à radiação

Vipivotida tetraxetana (177Lu) contribui para a exposição cumulativa geral de longo prazo do paciente à radiação. A exposição cumulativa de longo prazo à radiação está associada a um risco aumentado de câncer.

A exposição à radiação de pacientes, pessoal médico e contatos domiciliares deve ser minimizada durante e após o tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu), consistente com as boas práticas institucionais de radioproteção, procedimentos de gerenciamento de pacientes e instruções ao paciente para o acompanhamento da proteção a radiação em casa.

Os pacientes devem ser encorajados a aumentar a ingestão de líquidos e orientados a urinar com a maior frequência possível para reduzir a radiação da bexiga, especialmente após atividades intensas, por exemplo, terapia com radionuclídeos.

Antes do paciente ser liberado, o médico de medicina nuclear ou prestador de cuidados de saúde deve explicar as precauções necessárias de radioproteção que o paciente deve seguir para minimizar a exposição à radiação a outros.

Após a administração de vipivotida tetraxetana (177Lu), os pacientes devem ser orientados a:

• Limitar o contato próximo (pelo menos 1 metro) com contatos domésticos por 2 dias, ou com crianças e gestantes por 7 dias.
• Abster-se de atividade sexual por 7 dias.
• Dormir em um quarto separado dos contatos domésticos por 3 dias, de crianças por 7 dias, ou de gestantes por 15 dias.

Mielossupressão

Vipivotida tetraxetana (177Lu) pode causar mielossupressão grave e potencialmente fatal, incluindo anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia. No estudo VISION, a mielossupressão ocorreu com mais frequência em pacientes que receberam vipivotida tetraxetana (177Lu) mais o melhor padrão de tratamento (BSOC) em comparação com pacientes que receberam apenas BSOC.

Testes laboratoriais de hematologia, incluindo hemoglobina, contagem de glóbulos brancos, contagem absoluta de neutrófilos e contagem de plaquetas, devem ser realizados antes e durante o tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu). Vipivotida tetraxetana (177Lu) deve ser suspenso, a dose reduzida ou descontinuada permanentemente e os pacientes devem ser clinicamente manejados, conforme apropriado com base na gravidade da mielossupressão.

Toxicidade renal

Vipivotida tetraxetana (177Lu) pode causar toxicidade renal grave. No estudo VISION, a toxicidade renal ocorreu com mais frequência em pacientes que receberam vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC em comparação com pacientes que receberam apenas BSOC.

Os pacientes devem ser orientados a manter-se bem hidratados e a urinar frequentemente antes e após a administração de vipivotida tetraxetana (177Lu). Monitore frequentemente a função renal e as reações adversas em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 60 a 89 mL/min de base por Cockcroft-Gault) a moderada (CLcr 30 a 59 mL/min). Testes laboratoriais de função renal, incluindo creatinina sérica e CLcr calculado, devem ser realizados antes e durante o tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu).

Vipivotida tetraxetana (177Lu) deve ser suspenso, a dose reduzida ou descontinuada permanentemente com base na gravidade da toxicidade renal.

Monitoramento do tratamento

Testes laboratoriais devem ser realizados antes e durante o tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu).

• Hematologia (hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas);
• Função renal (creatinina sérica, depuração de creatinina calculada [CLcr]);
• Função hepática (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina, albumina sérica sanguínea, bilirrubina total no sangue).

Gravidez, lactação e mulheres e homens com potencial reprodutivo

Gravidez

Resumo do risco

A segurança e eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) não foram estabelecidas em mulheres, uma vez que vipivotida tetraxetana (177Lu) não é indicado para uso em mulheres. Não foram conduzidos estudos em animais usando vipivotida tetraxetana (177Lu) para avaliar seu efeito na reprodução feminina e no desenvolvimento embrio-fetal; no entanto, todos os radiofármacos, incluindo o vipivotida tetraxetana (177Lu), têm o potencial de causar dano fetal. Com base no seu mecanismo de ação, vipivotida tetraxetana (177Lu) pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Lactação

Resumo de Risco

A segurança e eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) não foram estabelecidas em mulheres, pois vipivotida tetraxetana (177Lu) não é indicado para uso em mulheres. Não há dados sobre a presença de vipivotida tetraxetana (177Lu) no leite humano, seus efeitos na criança amamentada ou na produção de leite.

Contracepção

Sexo masculino

Com base no seu mecanismo de ação, os pacientes do sexo masculino devem ser aconselhados a não conceberem e a utilizarem preservativos nas relações sexuais durante o tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu) e durante 14 semanas após a última dose.

Infertilidade

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de vipivotida tetraxetana (177Lu) na fertilidade. A dose cumulativa recomendada de 44,4 GBq (44.400 MBq) de vipivotida tetraxetana (177Lu) resulta em uma dose de radiação absorvida nos testículos dentro do intervalo em que vipivotida tetraxetana (177Lu) pode causar infertilidade.

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa.

Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) em pacientes com mCRPC progressivo, PSMA positivo, foi estabelecida no estudo VISION, um estudo de Fase III aberto, multicêntrico e randomizado. Oitocentos e trinta e um (N = 831) pacientes foram randomizados (2:1) para receber vipivotida tetraxetana (177Lu) 7,4 GBq (7.400 MBq) (200 mCi) a cada 6 semanas para um total de 6 doses em adição ao melhor padrão de tratamento (BSOC) (N = 551) ou BSOC sozinho (N = 280).

Os pacientes elegíveis deveriam ter mCRPC, PSMA positivo, com status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) de 0 a 2, pelo menos uma lesão metastática presente na tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou cintilografia de imagem óssea, e função renal, hepática e hematológica adequada. Todos os pacientes receberam um análogo de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) ou tiveram orquiectomia bilateral prévia. Os pacientes elegíveis também deveriam ter recebido pelo menos um inibidor da via AR, como acetato de abiraterona ou enzalutamida, e 1 ou 2 regimes anteriores de quimioterapia à base de taxano (com um regime definido como uma exposição mínima de 2 ciclos de um taxano). Pacientes com metástases instáveis sintomáticas do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal sintomática ou clinicamente / radiologicamente iminente não eram elegíveis para o estudo. Os pacientes foram submetidos a uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) com gálio (68Ga) gozetotida para avaliar a expressão de PSMA em lesões definidas por critérios de leitura central. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar mCRPC PSMA positivo definido como tendo pelo menos uma lesão tumoral com captação de gozetotida (68 Ga) maior que a do fígado normal. Os pacientes foram excluídos se quaisquer lesões que excedessem os critérios de tamanho no eixo curto [órgãos ≥ 1 cm, gânglios linfáticos ≥ 2,5 cm, ossos (componentes de tecido mole) ≥ 1 cm] tivessem captação inferior ou igual à captação do fígado normal.

O BSOC administrado a critério do médico incluiu: medidas de suporte, incluindo medicamentos para dor, hidratação, transfusões de sangue, etc.; cetoconazol; terapia de radiação (incluindo forma semeada ou qualquer radioterapia de feixe externo [incluindo radioterapia estereotáxica corporal e feixe externo paliativo]) para alvos de câncer de próstata localizados; agentes direcionados aos ossos, incluindo ácido zoledrônico, denosumabe e quaisquer bisfosfonatos; agentes redutores de andrógeno incluindo qualquer corticosteroide e 5-alfa redutases; inibidores da via AR.

Os pacientes continuaram o tratamento por até 4 - 6 doses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes com doença estável ou resposta parcial após 4 doses de vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC receberam até 2 doses adicionais a critério do investigador.

Os desfechos de eficácia primários alternativos foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) pela revisão central independente cega (BICR) de acordo com os critérios do PCWG3. Os desfechos de eficácia secundários adicionais foram a taxa de resposta geral (TRG) por BICR através dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 e o tempo para o primeiro evento esquelético sintomático (EES) definido como a primeira nova fratura óssea patológica sintomática, compressão da medula espinhal, intervenção cirúrgica ortopédica relacionada ao tumor, necessidade de radioterapia para aliviar a dor óssea ou morte por qualquer causa, o que ocorresse primeiro.

As características demográficas e de linha de base da doença foram equilibradas entre os braços de tratamento. A mediana da idade foi de 71 anos (variação: 40 a 94 anos); 86,8% branco; 6,6% negro ou afro-americano; 2,4% asiático; 92,4% tinham ECOG PS 0-1; 7,6% tinham ECOG PS 2. A randomização foi estratificada pela lactase desidrogenase basal (LDH), presença de metástases hepáticas, pontuação ECOG PS e inclusão de um inibidor da via AR como parte do BSOC no momento da randomização. Na randomização, todos os pacientes (100,0%) receberam pelo menos um regime anterior de quimioterapia à base de taxano e 41,2% dos pacientes receberam dois. Na randomização, 51,3% dos pacientes receberam um inibidor da via AR anterior, 41,0% dos pacientes receberam 2, e 7,7% dos pacientes receberam 3 ou mais. Durante o período de tratamento randomizado, 52,6% dos pacientes no braço vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC e 67,8% dos pacientes no braço BSOC sozinho receberam pelo menos um inibidor da via AR.

Os resultados de eficácia do VISION são apresentados na Tabela 3 e nas Figuras 1 e 2. As análises finais de Sobrevida Global (SG) e Sobrevida Livre de Progressão radiográfica (SLPr) foram orientadas por eventos e conduzidas após a ocorrência de 530 mortes e 347 eventos, respectivamente. O tratamento com vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em SG e SLPr pelo BICR em comparação ao tratamento com BSOC sozinho. Os resultados de eficácia primária são suportados por uma diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento no tempo para o primeiro EES (p <0,001) e ORR (p <0,001). Houve uma redução de risco estimada de 38% de morte, uma redução de risco estimada de 60% de progressão de doença radiográfica ou morte, e uma redução de risco estimada de EES ou morte de 50% com base nas razões de risco em favor do tratamento de vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC.

Tabela 1 Resultados de eficácia no estudo VISION

	Vipivotida tetraxetana (177Lu) mais BSOC	BSOC
Sobrevida Global (SG)	N = 551	N = 280
Mortes, n (%)	343 (62%)	187 (67%)
Mediana, meses (95% IC)a	15,3 (14,2; 16,9)	11,3 (9,8; 13,5)
Taxa de risco (95% IC)b	0,62 (0,52; 0,74)
P-valuec	<0,001
Taxa de Resposta Global (TRG)
Pacientes com doença avaliável na linha de base	N = 319	N = 120
TRG (RC + RP), n(%) (95% CI)	95 (30%) (25%, 35%)	2 (2%) (0%, 6%)
Resposta Completa (RC), n(%)	18 (6%)
Resposta Parcial (RP), n(%)	77 (24%)
P-valued	<0,001

Abreviaturas: BSOC, melhor padrão de tratamento; IC: Intervalo de confiança; NA, não avaliável; BICR, revisão central independente cega; PCWG3, prostate cancer working group 3; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors.
^aBaseada na estimativa Kaplan-Meier.
^bTaxa de risco baseada no modelo estratificado Cox PH.
^cTeste log-rank estratificado one-sided p-value.
^dTeste de Wald Chi-quadradado estratificado valor de p bicaudal.

Figura 1 Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida global no estudo VISION

Teste de log-rank estratificado e modelo de Cox estratificado usando estratos por IRT definidos pelo nível de LDH, presença de metástases hepáticas, pontuação ECOG e inclusão de um inibidor da via AR em BSOC no momento da randomização.
n/N: Número de eventos/número de pacientes no braço de tratamento.

A interpretação da magnitude do efeito na SLPr foi limitada devido à ocorrência elevada de censura pela retirada precoce de pacientes do braço controle.

Referências Bibliográficas

1. [Clinical Overview] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.5 Clinical Overview in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 29-Jun-2021.
2. [Clinical Study Report] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28-Jun2021.
3. [Clinical Study Report – Appendix 16.1.1] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28- Jun-2021.
4. [Summary of Clinical Safety] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.4 Summary of Clinical Safety in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 28-Jun-2021. AAA. 2021. 
5. [Summary of Clinical Efficacy] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 25-Jun-2021.
6. [Clinical Study Report – Appendix 16.1.3] PSMA-617-01 - VISION: An international, prospective, open-label, multicenter, randomized phase 3 study of 177Lu-PSMA-617 in the treatment of patients with progressive PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). AAA. 28- Jun-2021.
7. [Summary of Clinical Safety – Appendix 1] AAA617 ([177Lu]Lu-PSMA-617]) – 2.7.4 Summary of Clinical Safety in prostate-specific membrane antigen-positive metastatic castration-resistant prostate cancer. AAA. 28-Jun-2021. AAA. 2021.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico

Grupo farmacoterapêutico: Outros radiofármacos terapêuticos, código ATC: V10XX05.

Mecanismo de ação

A porção ativa de vipivotida tetraxetana (177Lu) é o radionuclídeo lutécio-177 que está ligado a uma fração de direcionamento que se conecta com alta afinidade ao PSMA, uma proteína transmembrana que é altamente expressa no câncer de próstata, incluindo mCRPC. Após a ligação de vipivotida tetraxetana (177Lu) às células cancerígenas que expressam PSMA, a emissão beta menos do lutécio-177 fornece radiação terapêutica à célula alvo, bem como às células vizinhas, e induz danos no DNA que podem levar à morte celular.

Propriedades farmacodinâmicas

Não há dados sobre as relações de exposição-eficácia de vipivotida tetraxetana (177Lu) e o tempo para a resposta farmacodinâmica.

Existem dados limitados sobre as relações de segurança de exposição a vipivotida tetraxetana (177Lu) e o tempo para a resposta farmacodinâmica.

A vipivotida tetraxetana não marcada não possui atividade farmacodinâmica.

Eletrofisiologia cardíaca

A capacidade do vipivotida tetraxetana (177Lu) de prolongar o intervalo QTc na dose recomendada foi avaliada em 30 pacientes no sub-estudo Fase III VISION. Na dose recomendada, Pluvicto® não levou a um maior aumento médio (> 20 ms) no intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas (PK)

A farmacocinética de vipivotida tetraxetana (177Lu) foi investigada em 30 pacientes no sub-estudo do estudo de fase III VISION.

Absorção

Vipivotida tetraxetana (177Lu) é administrado por via intravenosa e está imediata e completamente biodisponível.

A média geométrica de exposição sanguínea (área sob a curva [ASC_inf]) para vipivotida tetraxetana (177Lu) na dose recomendada é de 52,3 ng.h/mL (coeficiente de variação geométrico médio [CV] 31,4%). A média geométrica da concentração sanguínea máxima (C_max) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é de 6,58 ng/mL (CV 43,5%).

Distribuição

A média geométrica do volume de distribuição (Vz) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é de 123 L (CV 78,1%).

Vipivotida tetraxetana não marcada e vipivotida tetraxetana marcada com lutécio não radioativo (175Lu) estão, cada uma, 60% a 70% ligadas às proteínas plasmáticas humanas.

Absorção nos órgãos

Dentro de 2,5 horas após a administração, vipivotida tetraxetana (177Lu) distribui-se no trato gastrointestinal, fígado, pulmões, rins, parede do coração, medula óssea e glândulas salivares.

Eliminação

A média geométrica do clearance (CL) para vipivotida tetraxetana (177Lu) é 2,04 L/h (CV 31,5%).

Meia-vida

Vipivotida tetraxetana (177Lu) apresenta eliminação bi-exponencial com média geométrica de meia vida de eliminação terminal (T½) de 41,6 horas (CV 68,8%).

Metabolismo

Vipivotida tetraxetana (177Lu) não sofre metabolismo hepático ou renal.

Eliminação

Vipivotida tetraxetana (177Lu) é eliminado principalmente por via renal.

Efeitos da idade, peso e insuficiência renal

Não foram identificados efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos de vipivotida tetraxetana (177Lu) para as seguintes covariáveis avaliadas em 30 pacientes no sub-estudo Fase III VISION: idade (mediana: 67 anos; intervalo: 52 a 80 anos), peso corporal (mediana: 88,8 kg; intervalo: 63,8 a 143,0 kg), insuficiência renal leve a moderada (CLcr basal 30 a 89 mL/min por Cockcroft-Gault). A exposição (ASC) da vipivotida tetraxetana (177Lu) aumentou com a diminuição da depuração da creatinina (CLcr). O efeito na linha de base CLcr < 54 mL/min na farmacocinética do vipivotida tetraxetana (177Lu) não foi estudado.

Dados de segurança não clínica

Farmacologia de segurança e toxicologia animal

Nenhum efeito toxicológico foi observado em estudos de farmacologia de segurança ou de toxicidade de dose única em ratos e mini suínos nos quais foi administrada uma formulação não radioativa contendo vipivotida tetraxetana não marcada e vipivotida tetraxetana marcada com lutécio não radioativo (175Lu), ou em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos que receberam vipivotida tetraxetana não marcada.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Estudos de mutagenicidade e carcinogenicidade de longo prazo não foram realizados com vipivotida tetraxetana (177Lu), no entanto, a radiação é cancerígena e mutagênica.

Avaliação de potenciais interações medicamentosas in vitro

Enzimas CYP450

Vipivotida tetraxetana não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP450). Ele não induz o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6 ou 3A4, e não inibe o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5 in vitro.

Transportadores

Vipivotida tetraxetana não é um substrato de BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, e não é um inibidor de BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2 in vitro.