Radicava 1,5mg/mL, caixa com 2 ampolas com 20mL de solução de uso intravenoso

Assim como todo medicamento, não faça uso de substâncias que você for hipersensível aos componentes da fórmula.

Não tome nenhum medicamento sem o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Contate o seu médico imediatamente caso você perca uma dose planejada de Radicava^® (edaravona). Não espere até o próximo ciclo planejado de tratamento. É muito importante que você não perca nenhuma dose desse medicamento.

Não interrompa o tratamento com Radicava^® antes de conversar com o seu médico. Converse com seu médico caso tenha qualquer dúvida com relação ao seu tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Assim como todo medicamento, não faça uso de substâncias sem antes consultar sem médico ou cirurgião-dentista.

Assim como com qualquer medicamento, podem aparecer alguns efeitos indesejáveis durante o tratamento com Radicava^® (edaravona), embora não sejam todos os indivíduos que os apresentem. Informe ao seu médico se você sentir qualquer efeito adverso, incluindo os não listados nessa bula.

Você pode apresentar as seguintes reações adversas durante o tratamento:

Comum (podem afetar até 1 em cada 10 indivíduos)

• Erupção cutânea, caracterizada por vermelhidão e/ou ressecamento na pele;
• Eczema, caracterizado por sintomas como coceira, inchaço e vermelhidão na pele.

Incomum (podem afetar até 1 em cada 1000 indivíduos)

• Glicosúria (presença de glicose na urina).

Os seguintes eventos adversos foram observados nos estudos clínicos de Radicava^® com incidência ≥ 2% nos pacientes tratados com Radicava^® e com frequência inferior a 2% nos pacientes tratados com placebo:

• Contusão, distúrbio da marcha, cefaleia (dor de cabeça), insuficiência respiratória, distúrbio respiratório, hipóxia (redução da oxigenação dos tecidos) e infecção por Tinea.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 30 mg/20mL

Cada embalagem contém duas ampolas com 30 mg de edaravona em 20 mL de solução injetável, a ser administrada via infusão intravenosa.

Via infusão intravenosa.

Uso adulto.

Cada ampola contém:

30 mg de edaravona em 20 mL de solução injetável.

Excipientes: bissulfito de sódio, cloridrato de cisteína monoidratado, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido fosfórico e água para injetáveis.

Não foram relatados casos de superdose com Radicava^® (edaravona). No caso de superdose o paciente deve ser monitorado e devem ser fornecidas medidas de suporte apropriadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de Radicava^® com alguns antibióticos (como cefazolina sódica, cloridrato de cefotiam e piperacilina sódica) pode agravar problemas renais pré-existentes. Seu médico deverá acompanhar o tratamento no caso de uso concomitante de Radicava^® com antibióticos que são eliminados pela urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia do Edaravona para o tratamento da ELA foi estabelecida a partir um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, de 6 meses, conduzido em pacientes japoneses com ELA que viviam independentemente e atendiam os seguintes critérios na triagem:

• A funcionalidade mantida na maioria das atividades da vida diária (definida como pontuações de 2 pontos ou mais em cada item individual da Escala de Avaliação Funcional de ALS - Revisado [ALSFRS-R; descrito abaixo]);
• Função respiratória normal (definida como valores percentuais de capacidade vital forçada previstos de [% FVC] ≥ 80%);
• ELA definitiva ou provável com base nos critérios revisados de El Escorial;
• Duração da doença de 2 anos ou menos.

O estudo envolveu 69 pacientes no braço Edaravona e 68 no braço placebo. As características basais foram semelhantes entre esses grupos, com mais de 90% dos pacientes em cada grupo sendo tratados com riluzol.

Edaravona foi administrado como uma infusão intravenosa de 60 mg administrada durante um período de 60 minutos de acordo com o seguinte cronograma:

1. Administração diária por 14 dias, seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento;
2. Ciclos subsequentes de tratamento: administração diária por 10 dias em período de duas semanas (14 dias), seguido de período de 14 dias sem administração do medicamento.

O endpoint primário de eficácia foi uma comparação da mudança entre os braços de tratamento no total de ALSFRS-R pontuações desde o início até a semana 24. A escala ALSFRS-R consiste em 12 questões que avaliam a função motora fina, motora grossa, bulbar e respiratória de pacientes com ELA (fala, salivação, deglutição, caligrafia, corte de alimentos, curativo / higiene, virar na cama, caminhar, subir escadas, dispneia, ortopneia e insuficiência respiratória). Cada item é pontuado de 0 a 4, com pontuações mais altas representando maior capacidade funcional. O declínio nas pontuações ALSFRS-R da linha de base foi significativamente menor nos pacientes tratados com Edaravona em comparação com o placebo (ver Tabela 1). A distribuição da mudança nas pontuações ALSFRS-R desde o início até a Semana 24 por porcentagem dos pacientes é mostrada na Figura 1.

Tabela 1: Alterações médias da linha de base na pontuação ALSFRS-R

-	Número de casos avaliados a	Pontuação de ALSFRS-R b		Alterações médias da linha de base d,e	Comparação com o grupo placebo e
		Antes do 1º ciclo	Ao final da avaliação c		Diferença entre os grupos [95% CI]	Valor p
Grupo Placebo	66	41.9 ± 2.2	35.0 ± 5.6	-7.50 ± 0.66	2.49 [0.99, 3.98]	0.0013
Grupo edaravona	68	41.9 ± 2.5	37.5 ± 5.3	-5.01 ± 0.64

^a Os casos que completaram o 3º ciclo (alcançado o Dia 81 após o início do tratamento) foram avaliados.
^b Média ± SD.
^c No tempo de 2 semanas após a conclusão do 6º ciclo ou descontinuação do tratamento (LOCF).
^d Mudança média ajustada ± SE.
^e Com base em um modelo de análise de variância com grupos de tratamento, alterações médias nas pontuações ALSFRS-R no período de run-in, sintomas iniciais (sintoma bulbar/membro) e tratamento concomitante com Riluzol como fatores.

Edaravona não foi avaliado em um estudo que possa esclarecer o efeito do medicamento na sobrevivência de pacientes com ELA.

Figura 1 - Distribuição da mudança da linha de base até a semana 24 nas pontuações ALSFRS-R

Dados obtidos em estudos clínicos demonstraram diferença nos resultados da edaravona para os mais variados graus de apresentação clínica de pacientes com ELA.

Referências bibliográficas

1. Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation: The second confirmatory study (internal report). Abe, K. et al.: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014;15(7-8): 610-617.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: Agente neuroprotetor (sequestrante de radicais livres).

Mecanismo de ação

Embora a etiologia de desenvolvimento e o progresso da ELA sejam desconhecidos sugere-se um possível envolvimento do estresse oxidativo causado por radicais livres.

A edaravona sequestra os radicais livres e inibe a peroxidação lipídica, prevenindo assim o dano oxidativo às células cerebrais (células endoteliais vasculares/células nervosas). No caso da ELA a edaravona suprime a progressão da doença, exercendo seus efeitos inibitórios contra o desenvolvimento de dano oxidativo às células nervosas.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo não clínico usando ratos transgênicos com mutação para superóxido dismutase (conhecido como um gene responsável pela ELA familiar), a edaravona foi administrada por via intravenosa a 3 mg/kg/h durante 1 hora por 2 dias, seguida de interrupção por 2 dias como um ciclo, e o ciclo foi repetido até a perda do reflexo de endireitamento. O resultado mostrou um efeito inibitório significativo na redução do ângulo em ratas, em um teste de plano inclinado para avaliar a função motora em extremidades.

Eletrofisiologia cardíaca

A edaravona não prolonga o intervalo QT em extensão clinicamente relevante em doses até cinco vees superiores às recomendadas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável, visto que a edaravona é administrada por via intravenosa.

Distribuição

O perfil da concentração plasmática de fármaco inalterado após múltiplas doses intravenosas (0,5 mg/kg), administradas por 30 minutos duas vezes por dia, durante 2 dias, em 5 adultos saudáveis do sexo masculino é ilustrado na Figura 1, e os parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos perfis de concentração plasmática do fármaco inalterado após a dose inicial são fornecidas Tabela 2.

Figura 2 - Concentração plasmática de edaravona em cinco adultos saudáveis do sexo masculino

As taxas de ligação in vitro da edaravona, em concentrações de 5 e 10 micromoles/L, às proteínas séricas humanas e albumina humana foram 92% e 89-91%, respetivamente.

Metabolismo

O principal metabólito observado no plasma de indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino e idosos saudáveis do sexo masculino foi o conjugado de sulfato, tendo o conjugado glucuronídeo também sido detectado. Na urina, o principal metabólito observado foi o conjugado glicuronídeo, tendo o conjugado sulfato também sido detectado.

Eliminação

Após administração intravenosa de 1,0 mg/kg de edaravona durante 40 minutos a cinco indivíduos saudáveis do sexo masculino, 90,43 ± 4,38% da dose administrada foi excretada na urina nas 24 horas após o início da administração. As taxas de excreção urinária de edaravona inalterada, conjugado de sulfato e conjugado glicuronídeo foram de 0,68 ± 0,13%, 6,58 ± 1,69%, e 83,17 ± 4,36% da dose administrada, respectivamente.

Após a administração intravenosa repetida da edaravona a adultos saudáveis do sexo masculino duas vezes ao dia por 2 dias (0,5 mg/kg/30 minutos, 2 vezes/dia), 0,7-0,9% e 71,0-79,9% da dose foram recuperados como fármaco inalterado e metabólitos na urina, respectivamente, até 12 horas após cada dose.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças

Não existem dados farmacocinéticos de edaravona em crianças.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose relacionado à idade é necessário.

Quando 0,5 mg/kg de edaravona foi administrado a voluntários idosos e indivíduos adultos saudáveis por infusão intravenosa durante 30 minutos, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre estes grupos até 12 horas após a primeira administração.

Tabela 2: Comparação dos parâmetros farmacocinéticos da edaravona entre indivíduos adultos saudáveis e indivíduos idosos saudáveis

Parâmetros farmacocinéticos *	Indivíduos adultos saudáveis (n = 5)	Indivíduos idosos saudáveis (n = 5)	Teste t
Cmáx (ng/mL)	888 ± 171	1,041 ± 106	p = 0,127
t1/2α (horas)	0,27 ± 0,11	0,17 ± 0,03	p = 0,081
t1/2β (horas)	2,27 ± 0,80	1,84 ± 0,17	p = 0,269
Vdss (L/kg)	0,93 ± 0,20	0,86 ± 0,10	p = 0,502
Depuração de creatinina (mL/min)	113,2 ± 13,8	94,7 ± 13,2	p = 0,061

* Média ± SD.

Insuficiência renal

Insuficiência renal leve e moderada não tem efeitos clinicamente significativos no perfil farmacocinético da edaravona. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes. Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da edaravona ou estabelecer a sua segurança em pacientes com insuficiência renal grave.

Após infusão intravenosa única de 30 mg de edaravona durante 60 minutos, a Cmáx média e AUC0- ∞ da edaravona inalterada foram 1,15 e 1,20 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) 60-89 mL/min/1,73m²) do que em indivíduos com função renal normal, e foram 1,25 e 1,29 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada (eTFG 30-59 mL/min/1,73m²) do que em indivíduos com função renal normal, respectivamente. A Cmáx média e AUC0-∞ do conjugado de sulfato inativo foram 1,41 e 1,50 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal leve do que em indivíduos com função renal normal, e foram 1,41 e 1,97 vezes maiores em indivíduos com insuficiência renal moderada do que em indivíduos com função renal normal, respectivamente. Com base em tais dados concluiu-se que não houve efeito clinicamente significativo de insuficiência renal leve a moderada na farmacocinética da edaravona.

Insuficiência hepática

A insuficiência hepática leve, moderada e grave não tem efeitos clinicamente significativos no perfil farmacocinético da edaravona. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

Após infusão intravenosa única de 30 mg de edaravona durante 60 minutos, a Cmáx média e AUC0-∞ da edaravona inalterada foram 1,20 e 1,07 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5 ou 6) do que em indivíduos com função hepática normal, e foram 1,24 e 1,14 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh 7 a 9) do que em indivíduos com função hepática normal; já em indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10 a 14), foram 1,20 e 1,19 vezes maiores do que em indivíduos com função hepática normal, respectivamente. Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a Cmáx média e AUC0-∞ do conjugado de sulfato inativo foram 1,16 e 1,26 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática leve, 0,96 e 1,31 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática moderada e 0,99 e 1,58 vezes maiores em indivíduos com insuficiência hepática grave. Com base em tais dados concluiu-se que não houve efeito clinicamente significativo de insuficiência hepática leve a grave na farmacocinética da edaravona.

Segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para humanos, baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança e genotoxicidade.

Em um teste de dependência psicológica em macacos, um efeito de reforço fraco foi observado. Na administração subcutânea a porquinhos da índia, foi observada uma reação alérgica cutânea retardada.

Radicava^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Após preparo da solução diluída, manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), por até 24 horas.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Radicava^® é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS - 1.0454.0192

Farm. Resp.:
Dr. Pedro de Freitas Fiorante
CRF-SP n° 76.376

Fabricado por:
Nipro Pharma Corporation Ise Plant
Mie - Japão

Registrado, Importado e Embalagem Secundária por:
Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.
Alameda Xingu, 766 - Alphaville - Barueri - SP
CNPJ nº 60.874.187/0001-84

SAC
08000-556596

Venda sob prescrição médica.