Bula do Rezzayo

Rezzayo® contém a substância ativa rezafungina, que é um antifúngico. A rezafungina pertence a um grupo de medicamentos denominados equinocandinas. 

Este medicamento é fornecido a adultos para tratar infecções fúngicas graves em seus tecidos ou órgãos (denominadas ‘candidíases invasivas’) ou sangue (denominadas ‘candidemias’). Estas infecções são causadas por células fúngicas (levedura) denominadas Candida.

As pessoas que podem contrair este tipo de infecção incluem aquelas submetidas recentemente a uma cirurgia ou aquelas cujos sistemas imunes estão fracos. Os sinais mais comuns deste tipo de infecção são: febre e calafrios que não respondem a um antibiótico.

Este medicamento torna as células fúngicas frágeis e interrompe o crescimento do fungo. Isto interrompe a disseminação da infecção e fornece às defesas naturais do organismo uma chance de eliminar completamente a infecção.

Não utilize Rezzayo® se você for alérgico à rezafungina, outras equinocandinas (como caspofungina, anidulafungina) ou qualquer dos demais excipientes deste medicamento.

Este medicamento será sempre preparado e fornecido a você por um médico ou profissional de saúde.

Dose recomendada

Para uso em adultos, o tratamento se inicia com 400 mg no primeiro dia (dose de ataque). Esta será seguida por uma dose de 200 mg no dia 8 de seu tratamento e posteriormente uma vez por semana.

Rezzayo® deverá ser fornecido a você uma vez por semana por infusão lenta (um gotejamento) em sua veia. Para adultos, isto levará no mínimo 1 hora. Seu médico determinará a duração do período de infusão e poderá aumentá-lo para até 3 horas para evitar reações relacionadas à infusão.

Seu médico determinará a duração de seu tratamento e monitorará sua resposta e condição.

De modo geral, seu tratamento antifúngico deverá continuar por no mínimo 14 dias após o último dia em que foi encontrada Candida em seu sangue e/ou tecidos.

Caso seus sintomas originais retornem, informe imediatamente seu médico ou outro profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso esqueça uma dose de Rezzayo®

É improvável que uma dose seja esquecida, uma vez que você receberá este medicamento sob supervisão médica atenta. Contudo, informe seu médico ou farmacêutico imediatamente se acreditar que uma dose foi esquecida.

Caso pare de usar Rezzayo® 

Seu médico decidirá quando interromper seu tratamento com este medicamento. Você não deverá apresentar nenhum efeito colateral depois disso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Rezzayo®.

Efeitos no fígado 

O seu médico pode decidir monitorizá-lo mais de perto se você desenvolver alterações em exames de sangue de função hepática durante o tratamento.

Reações relacionadas à infusão

Seu médico poderá decidir monitorá-lo durante a infusão quanto a sinais de uma reação relacionada à infusão, que poderiam incluir vermelhidão, pele quente, náusea (enjoo) e aperto no peito. Seu médico poderá decidir retardar sua infusão se houver uma reação relacionada à infusão.

Sensibilidade à luz

Rezzayo® também pode fazer com que você apresente maior sensibilidade à luz ultravioleta. Você deverá evitar sair ao sol ou usar luzes de bronzeamento solar artificial, sem proteção como protetor solar.

Gestação, lactação e fertilidade

Caso esteja grávida ou amamentando, acredite que está grávida ou esteja planejando engravidar, pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de administrar este medicamento.

O efeito de Rezzayo® em gestantes ou lactantes é desconhecido.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigir e operar máquinas

Não há informações para sugerir que o uso deste medicamento afete sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Rezzayo® contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco-ampola, o que significa essencialmente ‘sem sódio’.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

 Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todos os apresentem.

Reações adversas graves – informe seu médico ou outro profissional de saúde imediatamente caso qualquer dos seguintes ocorra:

• Vermelhidão, pele quente, náusea (enjoo), aperto no peito – você pode estar apresentando uma reação relacionada à infusão.

Outras reações adversas

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Diarreia;
• Baixo nível de potássio no sangue (hipocalemia);
• Febre.

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Vômitos, náusea (enjoo); dor de estômago, constipação.
• Baixo nível de magnésio no sangue (hipomagnesemia), baixo nível de fosfato no sangue (hipofosfatemia).
• Redução de eritrócitos (anemia).
• Baixa pressão arterial .
• Alterações em exames de sangue de função hepática.
• Sibilância (chiado no peito).
• Vermelhidão na pele (eritema).
• Erupção cutânea.

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Nível baixo de sódio no sangue (hiponatremia); níveis altos de fosfato no sangue (hiperfosfatemia).
• Pele ou olhos muito sensíveis à luz solar ou outras formas de luz (fototoxicidade).
• Tremores.
• Níveis elevados de eosinófilos no sangue (um tipo de glóbulo branco).

Desconhecidas

• Urticária (placas na pele que podem estar acompanhadas de coceira).

Caso apresente quaisquer reações adversas, converse com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Estes incluem quaisquer possíveis reações adversas não listadas nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para solução para infusão 200 mg (20 mg/mL)

Embalagem contendo um frasco-ampola de pó para solução para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

 200 mg de rezafungina (equivalente a 209,63 mg de acetato de rezafungina). 

A solução reconstituída contém 20 mg/mL de rezafungina. 

Excipientes: manitol, histidina, polissorbato 80, ácido clorídrico, hidróxido de sódio.

Caso esteja preocupado que possa ter recebido muito Rezzayo®, informe imediatamente seu médico ou outro profissional de saúde.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico caso esteja administrando, tenha administrado recentemente ou possa administrar quaisquer outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínicas

Candidemia e candidíase invasiva em pacientes adultos

A segurança e eficácia de rezafungina no tratamento de pacientes com candidemia e/ou candidíase invasiva (C/IC) foram avaliadas em um estudo pivotal fase 3 ^[1].

O estudo fase 3 foi um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, de eficácia e segurança de rezafungina (IV) versus caspofungina (IV) seguido por terapia de redução gradual opcional de fluconazol oral (em indivíduos qualificados) em indivíduos com C/IC. Foram excluídos do estudo pacientes com: cateter permanente ou dispositivo vascular que não pudesse ser removido, abscesso que não pudesse ser drenado e poderia ser fonte de candidemia ou candidíase, artrite séptica em prótese articular, osteomielite, endocardite ou miocardite, meningite, endoftalmite, coriorretinite ou qualquer infecção do sistema nervoso central, candidíase crônica disseminada, candidíase do trato urinário secundária a obstrução ou instrumentação cirúrgica. Os indivíduos foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber rezafungina como uma dose de ataque de 400 mg no Dia 1, seguida por 200 mg no Dia 8 e uma vez por semana posteriormente, por um total de 2 a 4 semanas ou caspofungina como uma dose de ataque única de 70 mg IV no Dia 1, seguida por caspofungina 50 mg IV uma vez ao dia por um total de tratamento de 14 a 28 dias. As espécies isoladas na linha de base foram C. albicans (41,9% rezafungina, 42,6% caspofungina), C. glabrata (25,8%, 26,6%), C. tropicalis (21,5%, 18,1%), C. parapsilosis (8,6%, 18,1%), C. dubliniensis (3,2%, 1,1%), C. krusei (2,2%, 2,1%), C. guilliermondii (2,2%, 0,0%), C. lusitaniae (1,1%, 1,1%), C. metapsilosis (1,1%, 0,0%), C. nivariensis (0,0%, 1,1%) (alguns pacientes foram infectados com mais de uma espécie de Candida).

O desfecho primário de eficácia foi resposta global (confirmada pelo Comitês de Revisão de Dados [DRC]) no dia 14. A resposta global foi determinada a partir da resposta clínica, resposta micológica e resposta radiológica (para indivíduos qualificados com IC). A não inferioridade deveria ser concluída se o limite inferior do intervalo de confiança (IC) de 95% para a diferença nas taxas de cura do Dia 14 (rezafunginacaspofungina) fosse > -20%. Os desfechos secundários de eficácia foram mortalidade por todas as causas no Dia 30 (-2 dias) [ACM aos 30 dias], resposta micológica, resposta clínica e resposta radiológica (para indivíduos com IC). Os resultados destes desfechos são mostrados na Tabela 1, que demonstram que rezafungina foi não inferior a caspofungina.

Tabela 1: Resumo de resultados do estudo fase 3 ReSTORE (Conjunto de Análise mITT)

^[1] Os intervalos de confiança (ICs) bicaudais de 95% para as diferenças observadas nas taxas de cura (rezafungina menos caspofungina) são calculados para os dois estratos de randomização (diagnóstico [apenas candidemia; candidíase invasiva] e pontuação APACHE II/ANC [pontuação APACHE II ≥20 OU ANC <500 células/μL; pontuação APACHE II <20 E ANC ≥500 células/μL] na triagem) com uso da metodologia de Miettinen e Nurminen. Os peses de Cochran-Mantel-Haenszel são utilizados para os pesos dos estratos.
^[2] Intervalo de confiança (IC) bicaudal de 95% para a diferença observada nas taxas de morte, grupo de tratamento rezafungina menos caspofungina, é calculado com uso da metodologia não ajustada de Miettinen e Nurminen.
^[3] Indivíduos que morreram no Dia 30 ou antes, ou com status de sobrevida desconhecido.

* Limite inferior de >-20%, demonstrando que rezafungina foi não inferior à caspofungina.

O estudo fase 2 foi um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego de rezafungina ou caspofungina IV seguido por terapia de redução gradual de fluconazol oral para tratamento de indivíduos com C/IC [2]. 

Os indivíduos foram randomizados em 1:1:1, como segue:

• O Grupo 1 recebeu 1 dose de rezafungina 400 mg nos Dias 1 e 8, com uma terceira dose opcional (400 mg) no Dia 15. Foi permitida aos indivíduos com IC uma dose opcional (400 mg) no Dia 22.
• • O Grupo 2 recebeu 1 dose de rezafungina (400 mg) no Dia 1 e 200 mg no Dia 8, com doses opcionais no Dia 15 de 200 mg e Dia 22 de 200 mg para pacientes com IC.
• Os indivíduos randomizados para caspofungina receberam uma dose de ataque de 70 mg no Dia 1 e então 50 mg/dia por ≥3 dias, com no máximo 21 dias para indivíduos apenas com candidemia ou até no máximo 28 dias para indivíduos com IC. Após ≥3 dias de terapia IV, os indivíduos poderiam ser transferidos para terapia de redução gradual oral (fluconazol).
• Na Parte A, os indivíduos foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber o Grupo 1, Grupo 2 ou caspofungina IV. Na Parte B, os indivíduos foram randomizados em 2:1 para receber o tratamento com rezafungina (Grupo 2) ou caspofungina IV.

Uma análise agrupada dos estudos STRIVE e ReSTORE foi concluída, onde permitido pelas semelhanças de definição de variável entre os 2 estudos [3]. As análises são ilustradas na Tabela 3, demonstrando resultados condizentes com o estudo fase 3 e tendência de benefício da primeira dose de ataque e meia-vida mais longa de rezafungina em termos de erradicação micológica precoce no dia 5. As taxas de ACM aos 30 dias são similares entre os dois grupos, com um limite superior do intervalo de confiança de 95% de <10%.

Tabela 3: Análises agrupadas dos estudos fase 2 (STRIVE) e fase 3 (ReSTORE) (Conjunto de Análise mITT)

^[1] O IC de 95% bicaudal para o cálculo da diferença do tratamento ponderada nas taxas de erradicação, rezafungina menos caspofungina, é calculado com uso da metodologia estratificada (por estudo e partes A e B) de Miettinen e Nurminen.
^[2] Indivíduos que morreram no Dia 30 ou antes, ou com status de sobrevida desconhecido.

A população de intenção de tratamento modificada (mITT) incluiu todos os indivíduos que apresentavam uma infecção documentada por Candida com base na avaliação do laboratório central (ou local, na indisponibilidade de laboratório central) de uma hemocultura ou uma cultura de um local normalmente estéril obtida ≤4 dias (96 horas) antes da randomização e que receberam ≥1 dose do medicamento em estudo.

Referências Bibliográficas

1. Thompson GR 3rd, Soriano A, Cornely OA, Kullberg BJ, Kollef M, Vazquez J, Honore PM, Bassetti M, Pullman J, Chayakulkeeree M, Poromanski I, Dignani C, Das AF, Sandison T, Pappas PG; ReSTORE trial investigators. Rezafungin versus caspofungin for treatment of candidaemia and invasive candidiasis (ReSTORE): a multicentre, double-blind, double-dumm andomizedsed phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 7;401(10370):49-59. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02324-8. Epub 2022 Nov 25. PMID: 36442484.
2. Thompson GR, Soriano A, Skoutelis A, Vazquez JA, Honore PM, Horcajada JP, Spapen H, Bassetti M, Ostrosky-Zeichner L, Das AF, Viani RM, Sandison T, Pappas PG. Rezafungin Versus Caspofungin in a Phase 2, Randomized, Double-blind Study for the Treatment of Candidemia and Invasive Candidiasis: The STRIVE Trial. Clin Infect Dis. 2021 Dec 6;73(11):e3647-e3655. doi: 10.1093/cid/ciaa1380. Erratum in: Clin Infect Dis. 2021 Aug 2;73(3):561-562. PMID: 32955088; PMCID: PMC8662762.
3. Thompson GR 3rd, Soriano A, Honore PM, Bassetti M, Cornely OA, Kollef M, Kullberg BJ, Pullman J, Hites M, Fortún J, Horcajada JP, Kotanidou A, Das AF, Sandison T, Aram JA, Vazquez JA, Pappas PG. Efficacy and safety of rezafungin and caspofungin in candidaemia and invasive candidiasis: pooled data from two prospective randomised controlled trials. Lancet Infect Dis. 2024 Mar;24(3):319-328. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00551-0. Epub 2023 Nov 23. PMID: 38008099.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, outros antimicóticos para uso sistêmico.
Código ATC: J02AX08.

Mecanismo de ação

A rezafungina é uma equinocandina semissintética de alta exposição, longa ação, com atividade antifúngica, sintetizada a partir de um produto de fermentação de Aspergillus nidulans.

A rezafungina inibe seletivamente a 1,3-β-D-glucano sintase, uma enzima presente em células fúngicas, porém não em células mamíferas. Isto resulta na inibição da formação de 1,3-β-D-glucano, um componente essencial da parede celular fúngica, que não está presente em células mamíferas. A síntese de 1,3-β-Dglucano depende da atividade do complexo sintase, no qual a subunidade catalítica é codificada pelos genes FKS1, FKS2 e FKS3. A inibição da síntese de 1,3-β-D-glucano resulta em atividade fungicida rápida e dependente da concentração em espécies de Candida (spp.). O espectro de atividade de rezafungina abrange várias spp. fúngicas, incluindo Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis spp. e dermatófitos. É observada baixa atividade de rezafungina contra Cryptococcus neoformans e mofos raros (isto é, Mucorales, Fusarium spp., Scedosporium spp.), similar à das demais equinocandinas.

Atividade in vitro

A rezafungina foi incluída no Programa internacional anual de Vigilância Antimicrobiana SENTRY do JMI Laboratories desde 2014. Sua atividade antifúngica com o tempo tem sido potente e consistente, com valores cumulativos de CIM90 de ≤ 0,125 µg/mL em Candida spp. não parapsilosis (CIM90 de Candida parapsilosis = 2 µg/mL) e valores de MEC90 de ≤0,015 μg/mL para A. fumigatus e A. flavus.

Quando testada contra uma coleção de isolados clínicos de Candida spp. enriquecidos para cepas resistentes a equinocandina e/ou resistentes a azóis, a atividade de rezafungina foi similar à de anidulafungina versus todas as cepas testadas com valores de concentração inibidora mínima necessária para inibir o crescimento de 90% dos isolados testados (CIM90) de ≤1 µg/mL para todas as spp., exceto C. parapsilosis, que foi de 2 µg/mL. A potência de rezafungina contra cepas com mutações fks documentadas foi 2 a 8 vezes mais elevada que a de caspofungina e similar a de anidulafungina.

Atividade in vivo

Uma série de estudos no modelo de candidíase sistêmica em camundongo neutropênico demonstra que rezafungina é eficaz quando administrada via intravenosa (IV), intraperitoneal (IP) ou subcutânea (SC) em uma ampla gama de doses. Foram observadas reduções dependentes de dose da carga renal de C. albicans em todos os estudos. O menor nível de dose única de rezafungina para atingir uma redução significativa na carga renal em relação ao controle neste modelo foi de 0,5 mg/kg IP e 0,6 mg/kg IV. Doses elevadas (≥1 mg/kg) demonstraram uma redução significativa na carga renal fúngica em relação ao controle com veículo por até 7 dias após uma dose única IP. A rezafungina também demonstrou ser eficaz em doses de 3 a 30 mg/kg contra cepas de C. albicans resistentes a azois R357 e DPL001 em estudos separados.

A eficácia in vivo de rezafungina foi demonstrada em modelos animais de C. auris. Uma dose única de rezafungina, em uma exposição em humanos equivalente à dose de 400 mg (20 mg/kg IP em camundongo), foi eficaz como tratamento em modelos de candidíase disseminada por C. auris em camundongo neutropênico, conforme medida pelo aumento da taxa de sobrevida ou por redução de unidades formadoras de colônia (UFC) nos rins em comparação à micafungina, anfotericina B ou fluconazol.

A rezafungina, administrada IV duas vezes ao dia por 5 dias no tratamento de sepse em camundongo por A. fumigatus, foi associada a um aumento significativo na sobrevida aos 10 dias em comparação ao grupo veículo.

Mecanismo de resistência

A redução da suscetibilidade a equinocandinas surge de mutações na subunidade catalítica de glucano sintase que codifica os genes FKS (FKS1 para a maior parte de Candida spp.; FKS1 e FKS2 para C. glabrata), que afetam resíduos que abrangem regiões “hotspot” (HS) da proteína Fks. A frequência de mutações espontâneas de etapa única que conferem algum nível de suscetibilidade reduzida à rezafungina em C. albicans, C. glabrata, C. krusei, e C. parapsilosis foi baixa e comparável a outras equinocandinas em 1× CIM, variando entre 10-8 e 10-9 . A repicagem seriada destas mesmas cepas em placas de gradiente de medicamento antifúngica também demonstrou um baixo potencial para desenvolvimento de resistência com os valores de CIM da repicagem número 20 de rezafungina, todos de ≤ l μg/mL (4 μg/mL para C. parapsilosis). A rezafungina apresenta algum grau de resistência cruzada a todas as mutações de fks que conferem redução da suscetibilidade a equinocandinas.

Critérios de interpretação de teste de suscetibilidade e pontos de viragem (breakpoints)

Uma técnica padronizada para teste de suscetibilidade de espécies de Candida à rezafungina e respectivos pontos de viragem (breakpoints) de interpretação foi estabelecida pelo Comitê Europeu sobre Teste de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST). A tabela dos pontos de viragem do EUCAST é listada no website do EUCAST (http://www.EUCAST.org).

Propriedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas gerais

A farmacocinética de rezafungina foi caracterizada em indivíduos hígidos, populações especiais e pacientes. A rezafungina possui uma meia-vida longa, permitindo a administração uma vez por semana. O estado de equilíbrio é atingido com a primeira dose de ataque (duas vezes a dose de manutenção semanal).

Distribuição

A rezafungina é rapidamente distribuída, com um volume de distribuição aproximadamente igual à água corporal (~40 L). A ligação às proteínas de rezafungina é elevada em diferentes espécies animais e humanos (>97%).

Biotransformação

In vitro, rezafungina foi estável entre as espécies após incubação com microssomos hepáticos e intestinais e com hepatócitos.

A rezafungina não causa inibição significativa (valores de IC50 de >25 μM) de isoformas de citocromo P450 humano (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4).

A rezafungina também não é um inibidor dependente do tempo destas principais isoformas CYP humanas quando testada até seu limite de solubilidade de 25 μM. Não há evidência de indução de CYP (conforme medida por aumento de <2 vezes na expressão de mRNA) para CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

A rezafungina não é um substrato para os transportadores a seguir: 

• MDR1 (glicoproteína P [P-gp]), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e MRP2 (ABC), transportadores de carreador de soluto humano (SLC), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 ou OCTN2. Contudo, foi determinado que rezafungina é um inibidor de transportadores P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K, porém não inibiu BCRP, OAT3 ou BSEP.

Vale ressaltar que estudos in vitro não descartaram totalmente possíveis interações in vivo. Portanto, foram realizados dois estudos clínicos com uma variedade de substratos teste para uma variedade de enzimas CYP450 e transportadores de medicamentos e medicações concomitantes de rezafungina. Não foram identificadas interações clinicamente relevantes.

Em um estudo clínico de dose única, rezafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 400 mg/200 µCi de radioatividade) foi administrada a voluntários hígidos. A principal metade circulante foi rezafungina precursora; a AUC plasmática de rezafungina totalizou ~77% da AUC do radiocarbono total, com metabólitos individuais representando menos de 10% cada.

Eliminação

Após doses únicas de rezafungina (infusão IV por 1 h; 50, 100, 200 e 400 mg), a depuração corporal total média de rezafungina foi baixa (aproximadamente 0,2 L/h) em todos os níveis de dose, com uma meia-vida terminal média de 127 a 146 horas. A fração de dose excretada na urina foi de <1% em todos os níveis de dose, indicando contribuição mínima da depuração renal na excreção de rezafungina.

Em um estudo clínico de dose única, rezafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 400 mg/200 µCi de radioatividade) foi administrada a voluntários hígidos. A recuperação total média calculada de radioatividade foi de 88,3% no Dia 60, com base em dados interpolados (a partir de visitas de retorno à unidade clínica) nos Dias 29 e 60). Aproximadamente 74% da dose radioativa recuperada estavam nas fezes (primariamente como rezafungina não metabolizada) e 26% na urina (principalmente como metabólitos), indicando que a eliminação é primariamente não renal.

Linearidade

Após infusão IV de dose única, a farmacocinética de rezafungina é linear em uma variação de dose de 50 a 1400 mg. O tempo até atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) foi observado ao final da infusão, conforme esperado, para todas as doses, e a AUC aumentou de modo proporcional à dose.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética (PK) de rezafungina foi examinada em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B, n=8) e grave (Child-Pugh C, n=8). A exposição média a rezafungina foi reduzida em aproximadamente 30% em indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave, em comparação a indivíduos correspondentes com função hepática normal. A PK de rezafungina foi similar em indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave. A insuficiência hepática não causou um efeito clinicamente significativo na PK de rezafungina, portanto, não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

Uma análise de PK populacional, incluindo dados de estudos fases 1, 2 e 3, demonstrou que a depuração de creatinina não foi uma covariável significativa da PK de rezafungina. Não são necessários ajustes de dose para indivíduos com insuficiência renal.

A rezafungina pode ser administrada independentemente do horário de hemodiálise

Pacientes idosos

Uma análise de PK populacional, incluindo dados de estudos fases 1, 2 e 3, demonstrou que a idade não foi uma covariável significativa da PK de rezafungina. Não são necessários ajustes de dose em pacientes idosos de 65 anos de idade ou mais.

Peso

Uma análise de PK populacional, incluindo dados de estudos fases 1, 2 e 3, demonstrou que a área de superfície corporal não foi uma covariável significativa da PK de rezafungina. A simulação de exposição em pacientes clinicamente obesos (IMC≥ 30) demonstrou que a exposição foi reduzida nestes indivíduos, porém a redução não é considerada clinicamente significativa. Não são exigidos ajustes de dose para indivíduos obesos.

Gênero/Etnia

Uma análise de PK populacional, incluindo dados de estudos fases 1, 2 e 3, demonstrou que o gênero e a etnia não foram covariáveis significativas da PK de rezafungina.

Dados de segurança pré-clínica

Rezafungina induziu uma resposta aguda de liberação de histamina em ratos, mas não em macacos, o que condiz com a resposta de outras equinocandinas.

Rezafungina foi negativa para genotoxicidade nos estudos in vitro em células bacterianas e mamíferas e em um estudo de micronúcleo em ratos.

A rezafungina não afetou o acasalamento ou a fertilidade em ratos machos e fêmeas após administração IV uma vez a cada 3 dias em doses de até 45 mg/kg (6 vezes a exposição clínica, com base na AUC determinada em um estudo separado em ratos). A diminuição da motilidade espermática foi observada em ≥30 mg/kg e a maioria dos machos com 45 mg/kg apresentou hipospermia leve/moderada e não apresentou espermatozoides móveis detectáveis. Em doses de rezafungina ≥30 mg/kg houve um aumento da incidência de espermatozoides com morfologia anormal, bem como degeneração leve a moderada dos túbulos seminíferos. Em um estudo de 3 meses de rezafungina IV a cada 3 dias em ratos, os machos tratados com 45 mg/kg apresentaram degeneração/atrofia tubular mínima nos testículos e restos celulares nos epidídimos ao final de 3 meses. A incidência desse achado diminuiu ao final de um período de reversibilidade de 4 semanas. Em contraste, a concentração de esperma, taxa de produção, morfologia e motilidade não foram afetadas em macacos adultos tratados semanalmente com rezafungina, até 30 mg/kg (cerca de 6 vezes a dose clínica com base em comparações de AUC) por 11 ou 22 semanas ou após um período de recuperação de 52 semanas.

Não foi observada toxicidade reprodutora ou do desenvolvimento com rezafungina após administração IV a ratas e coelhas prenhes em ≥ 3,0 vezes a concentração plasmática em AUC em estado de equilíbrio humana prevista.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos até 45 mg/kg IV, não houve efeitos adversos no crescimento, maturação ou medidas de função neurocomportamental ou reprodutora da prole. Rezafungina foi mensurável em baixas concentrações no leite materno e no plasma da prole de animais tratados. Conforme esperado, foi observada uma resposta temporária de liberação de histamina nas fêmeas precocemente no estudo, sendo uma resposta esperada a equinocandinas em ratos.

Em um estudo de 3 meses em macacos usando dosagem a cada 3 dias, foram observados tremores, começando 35 a 43 dias após o início da dosagem de 30 mg/kg ou mais (9 vezes a exposição clínica com base na comparação da AUC). Aumento da celularidade/hiperplasia das células de Schwann e degeneração das fibras nervosas (afetando axônios e/ou mielina) foram observados com 30 mg/kg ou mais (9 vezes a exposição clínica com base na comparação da AUC). Tremores e desmielinização persistiram na quarta semana de um período de reversibilidade de 4 semanas. Um estudo subsequente de 26 semanas em macacos usando dosagem semanal de rezafungina de até 30 mg/kg (6 vezes a exposição clínica com base na comparação da AUC) mostrou um aumento não dependente da dose em tremores, degeneração axonal ou desmielinização em comparação com controles começando com doses semelhantes a exposições humanas (5 mg/kg). Em um animal na coorte de 15 mg/kg (3 vezes a exposição clínica com base na comparação da AUC), os tremores persistiram até o final do período de reversibilidade de 52 semanas. Em ratos administrados semanalmente por 26 semanas, a rezafungina intravenosa foi associada a um aumento da incidência de degeneração axonal/fibra nervosa em 25 e 45 mg/kg (2 e 4 vezes a dose clínica com base na comparação da AUC) no final de um período de reversibilidade de 26 semanas.

Manter este medicamento fora da visão e alcance de crianças. 

Armazene em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). 

O produto pode ser sensível à luz. Conservar na embalagem original para proteger da luz.

Apenas um profissional de saúde treinado que tenha lido as instruções completas pode preparar este medicamento para uso. Após a preparação de Rezzayo®, deverá ser utilizado normalmente de modo imediato. Contudo, a solução reconstituída poderá ser armazenada por até 24 horas sob refrigeração e a solução para infusão diluída poderá ser armazenada por até 48 horas sob refrigeração.

Número do lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Rezzayo® 200 mg pó para solução para infusão é um bolo ou pó branco a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá lo.

 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro - 1.9198.0014

Registrado e Importado por:
Mundipharma Brasil Produtos Médicos e Farmacêuticos Ltda.
Av. Guido Caloi, 1.935 – Bloco B – Parte A – Jardim São Luís 
São Paulo - SP - Brasil 
CNPJ: 15.127.898/0001-30

Produzido por: 
Patheon Italia S.p.A. 
Monza – Itália

SAC
0800 038 6040

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição.