Bula do Semaglutida

Semaglutida é indicado no tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, como adjuvante à dieta e exercício

• Em monoterapia, quando a metformina é considerada inapropriada devido a intolerância ou contraindicações;
• Em adição a outros medicamentos para o tratamento da diabetes.

Informações além da bula: Semaglutida

CR Conversa com Especialista: Ozempic

Hipersensibilidade à substância ativa.

Semaglutida deve ser administrado uma vez por semana a qualquer hora do dia, com ou sem refeições.

Semaglutida deve ser injetado por via subcutânea no abdómen, na coxa ou no braço. O local da injeção pode ser alterado sem ajuste da dose. Semaglutida não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

Se necessário, o dia da administração semanal pode ser alterado, desde que o período de tempo entre as duas doses seja de, pelo menos, 3 dias (>72 horas). Depois de selecionar um novo dia para administrar a dose, deve-se continuar a posologia de uma vez por semana.

Para obter mais informações sobre a administração, ver informações contidas na bula deste produto.

Posologia da Semaglutida

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A dose inicial é de 0,25 mg de Semaglutida uma vez por semana. Após 4 semanas, a dose deve ser aumentada para 0,5 mg uma vez por semana. Após, pelo menos, 4 semanas com uma dose de 0,5 mg uma vez por semana, a dose pode ser aumentada para 1 mg uma vez por semana para melhorar o controlo glicémico.

Semaglutida 0,25 mg não é uma dose de manutenção. Não são recomendadas doses semanais superiores a 1 mg.

Quando Semaglutida é adicionado à terapêutica já existente com metformina e/ou tiazolidinediona, a dose de metformina e/ou tiazolidinediona já a ser administrada pode continuar sem alterações.

Quando este medicamento é adicionado à terapêutica já existente com sulfonilureia ou insulina, deve ser tida em consideração uma redução da dose de sulfonilureia ou de insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia.

A automonitorização da glicose sanguínea não é necessária para ajustar a dose deste medicamento. Contudo, no início do tratamento com este medicamento em associação com uma sulfonilureia ou uma insulina, a automonitorização da glicose sanguínea poderá ser necessária para ajustar a dose de sulfonilureia ou de insulina, para reduzir o risco de hipoglicemia.

Dose em falta

Se não tiver sido tomada uma dose, a mesma deve ser administrada o mais rapidamente possível e no prazo de 5 dias após a dose em falta. Se tiverem passado mais de 5 dias, a dose em falta deve ser ignorada e a dose seguinte deve ser administrada no dia inicialmente previsto. Em qualquer um dos casos, os doentes podem retomar a sua posologia habitual de uma vez por semana.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste da dose com base na idade. A experiência terapêutica em doentes com idades ≥ 75 anos é limitada.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste de dose para doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. A experiência com a utilização de Semaglutida em doentes com compromisso renal grave é limitada. Não é recomendada a utilização de Semaglutida em doentes com doença renal terminal.

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste de dose em doentes com compromisso hepático. A experiência com a utilização de Semaglutida em doentes com compromisso hepático grave é limitada. Deve haver precaução durante o tratamento destes doentes com Semaglutida.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Semaglutida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

Em 8 ensaios de fase 3a, 4792 doentes foram expostos a Semaglutida. As reações adversas mais frequentes nos ensaios clínicos foram os distúrbios gastrointestinais, incluindo náuseas (muito frequentes), diarreia (muito frequentes) e vómitos (frequentes). De um modo geral, estas reações foram de gravidade ligeira ou moderada e de curta duração.

Lista tabelada de reações adversas

O Quadro 1 apresenta a lista das reações adversas identificadas em todos os ensaios de fase 3a em doentes com diabetes mellitus tipo 2. As frequências das reações adversas baseiam-se num grupo de ensaios de fase 3a, excluindo o ensaio de resultados cardiovasculares (ver texto por baixo do quadro para mais detalhes).

As reações estão apresentadas na lista abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes: (≥1/10); frequentes: (≥1/100, <1/10); pouco frequentes: (≥1/1000, <1/100); raras: (≥1/10.000, <1/1000) e muito raras: (<1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Quadro 1. Reações adversas de ensaios de fase 3a controlados a longo prazo, incluindo o ensaio de resultados cardiovasculares

Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA	Muito frequentes	Frequentes	Pouco frequentes	Raras
Doenças do sistema imunitário	-	-	-	Reação anafilática
Doenças do metabolismo e da nutrição	Hipoglicemiaa quando utilizado com insulina ou sulfonilureia	Hipoglicemiaa quando utilizado com outros ADOs; Diminuição do apetite	-	-
Doenças do sistema nervoso	-	Tonturas	Disgeusia	-
Afecções oculares	-	Complicações associadas à retinopatia diabéticab	-	-
Cardiopatias	-	-	Aumento da frequência cardíaca	-
Doenças gastrointestinais	Náuseas; Diarreia	Vómitos; Dor adominal; Distensão abdominal; Obstipação; Dispepsia; Gastrite; Refluxo gastroesofágico; Eructações; Flatulência	-	-
Afecções hepatobiliares	-	Colelitíase	-	-
Perturbações gerais e alterações no local de administração	-	Fadiga	Reações no local da injeção	-
Exames complementares de diagnóstico	-	Lipase aumentada; Amilase aumentada; Peso diminuído	-	-

^a Hipoglicemia definida como grave (exige a assistência de outra pessoa) ou sintomática em associação com uma glicemia <3,1 mmol/l.
^b As complicações associadas à retinopatia diabética incluem: fotocoagulação retiniana, tratamento com fármacos intravítreos, hemorragia vítrea, cegueira relacionada com a diabetes (pouco frequente). Frequência baseada no ensaio de resultados cardiovasculares.

Ensaio de segurança e resultados cardiovasculares de 2 anos

Na população de elevado risco cardiovascular, o perfil de reações adversas foi semelhante ao que se observou noutros ensaios de fase 3a.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

Não foram observados episódios de hipoglicemia grave quando a Semaglutida foi utilizado em monoterapia. A hipoglicemia grave foi principalmente observada quando a Semaglutida foi utilizado com uma sulfonilureia (1,2% dos indivíduos, 0,03 acontecimentos/doentes ano) ou insulina (1,5% dos indivíduos, 0,02 acontecimentos/doentes ano). Poucos episódios (0,1% dos indivíduos,
0,001 acontecimentos/doente ano) foram observados com a administração de Semaglutida em associação com antidiabéticos orais diferentes das sulfonilureias.

Reações adversas gastrointestinais

Ocorreram náuseas em 17,0% e 19,9% dos doentes quando tratados com 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida, respetivamente, diarreia em 12,2% e 13,3% e vómitos em 6,4% e 8,4%. A maioria dos acontecimentos foi de gravidade ligeira a moderada e de curta duração. Os acontecimentos levaram à interrupção do tratamento em 3,9% e 5% dos doentes. Os acontecimentos foram comunicados mais frequentemente durante os primeiros meses de tratamento.

Os doentes com baixo peso corporal poderão sentir mais efeitos secundários gastrointestinais quando tratados com Semaglutida.

Complicações associadas à retinopatia diabética

Um ensaio clínico de 2 anos investigou 3297 doentes com diabetes tipo 2, com elevado risco cardiovascular, longa duração da diabetes e glicose sanguínea inadequadamente controlada. Neste ensaio, ocorreram acontecimentos adjudicados de complicações associadas à retinopatia diabética em mais doentes tratados com Semaglutida (3,0%) comparativamente a placebo (1,8%). Esta situação foi observada em doentes a receber insulina com retinopatia diabética diagnosticada.

A diferença decorrente do tratamento surgiu cedo e persistiu ao longo de todo o ensaio. A avaliação sistemática das complicações associadas à retinopatia diabética só foi efetuada no ensaio dos resultados cardiovasculares. Nos ensaios clínicos até 1 ano que envolveram 4807 doentes com diabetes tipo 2, os acontecimentos adversos relacionados com a retinopatia diabética foram comunicados em proporções semelhantes em indivíduos tratados com Semaglutida (1,7%) e comparadores (2,0%).

Interrupção devido a um acontecimento adverso

A incidência de interrupção do tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 6,1% e 8,7% para os doentes tratados com 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida, respetivamente, em oposição a 1,5% para os doentes a receber placebo. Os acontecimentos adversos mais frequentes que levaram à interrupção foram do foro gastrointestinal.

Reações no local da injeção

Foram comunicadas reações no local da injeção (por exemplo, erupção cutânea no local de injeção, eritema) por 0,6% e 0,5% dos doentes a receber 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida. Estas reações foram geralmente ligeiras.

Imunogenicidade

De forma consistente com as potenciais propriedades imunogénicas dos medicamentos que contêm proteínas ou péptidos, os doentes poderão desenvolver anticorpos na sequência do tratamento com Semaglutida. A proporção de doentes que apresentou resultados positivos para anticorpos anti-Semaglutida em qualquer momento após o início do estudo foi baixa (1−2%) e nenhum doente apresentou anticorpos neutralizantes anti-Semaglutida ou anticorpos anti-Semaglutida com efeito neutralizante GLP-1 endógeno no fim do ensaio.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

A Semaglutida atrasa o esvaziamento gástrico e tem o potencial de influenciar a taxa de absorção de medicamentos administrados concomitantemente por via oral. A Semaglutida deve ser utilizado com precaução em doentes a receber medicamentos administrados por via oral que requerem uma rápida absorção gastrointestinal.

Paracetamol

A Semaglutida atrasa a taxa de esvaziamento gástrico, conforme avaliado pela farmacocinética do paracetamol durante um teste com refeições padronizadas. A AUC_0-60min e a C_max do paracetamol registaram uma diminuição de 27% e 23%, respetivamente, após a utilização concomitante de 1 mg de Semaglutida. A exposição total do paracetamol (AUC_0-5h) não foi afetada. Não é necessário qualquer ajuste da dose de paracetamol quando esta é administrada com Semaglutida.

Contracetivos orais

A Semaglutida não deverá diminuir o efeito dos contracetivos orais, dado que o Semaglutida não alterou a exposição geral do etinilestradiol e do levonorgestrel para um grau clinicamente relevante quando foi coadministrada uma associação medicamentosa de contracetivos orais (0,03 mg de etinilestradiol/0,15 mg de levonorgestrel) com Semaglutida. A exposição de etinilestradiol não foi afetada; foi observado um aumento de 20% relativamente à exposição de levonorgestrel no estado estacionário. A C_max não foi afetada em nenhum dos componentes.

Atorvastatina

A Semaglutida não alterou a exposição geral de atorvastatina na sequência da administração de uma dose única de atorvastatina (40 mg). A C_max da atorvastatina foi reduzida em 38%. Avaliou-se que esta situação não é clinicamente relevante.

Digoxina

A Semaglutida não alterou a exposição geral ou a C_max de digoxina na sequência de uma dose única de digoxina (0,5 mg).

Metformina

A Semaglutida não alterou a exposição geral ou a C_max de metformina na sequência da dosagem de 500 mg, duas vezes por dia, ao longo de 3,5 dias.

Varfarina

A Semaglutida não alterou a exposição geral ou a C_max da varfarina R e S na sequência de uma dose única de varfarina (25 mg) e os efeitos farmacodinâmicos da varfarina, com base nas medições da razão normalizada internacional (INR), não foram afetados de forma clinicamente relevante. No entanto, após o início do tratamento com Semaglutida em doentes a tomarem varfarina ou outros derivados da cumarina, é recomendada a monitorização frequente da INR.

A Semaglutida não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética. A Semaglutida não é um substituto da insulina.

Não existe experiência em doentes com insuficiência cardíaca classe IV da NYHA, pelo que a utilização de Semaglutida não é recomendada nestes doentes.

Efeitos gastrointestinais

A utilização de agonistas dos recetores de GLP-1 pode estar associada a reações adversas gastrointestinais. Esta questão deverá ser tida em conta durante o tratamento de doentes com função renal comprometida, uma vez que náuseas, vómitos e diarreia podem causar desidratação, o que, por sua vez, pode provocar uma deterioração da função renal.

Pancreatite aguda

Foi observada pancreatite aguda com a utilização de agonistas dos recetores de GLP-1. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, a administração de Semaglutida deverá ser interrompida; se se confirmar o diagnóstico, o tratamento com Semaglutida não deve ser reiniciado. Deve haver precaução em doentes com história de pancreatite.

Hipoglicemia

Os doentes tratados com Semaglutida em associação com uma sulfonilureia ou uma insulina poderão ter um risco acrescido de hipoglicemia. É possível diminuir o risco de hipoglicemia ao reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina quando iniciar o tratamento com Semaglutida.

Retinopatia diabética

Em doentes com retinopatia diabética a receber tratamento com insulina e Semaglutida, foi observado um aumento do risco de desenvolver complicações associadas à retinopatia diabética. Deve haver precaução durante a utilização de Semaglutida em doentes com retinopatia diabética tratados com insulina. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados de acordo com as orientações clínicas. A melhoria rápida do controlo da glicose foi associada a um agravamento temporário da retinopatia diabética, mas não podem ser excluídos outros mecanismos.

Mulheres com potencial para engravidar

Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar utilizem métodos contraceptivos quando tratadas com Semaglutida.

Gravidez

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. A quantidade de dados sobre a utilização de Semaglutida em mulheres grávidas é limitada. Por conseguinte, o Semaglutida não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma doente pretender ficar grávida ou se ocorrer uma gravidez, a administração de Semaglutida deverá ser interrompida. A administração de Semaglutida deverá ser interrompida, pelo menos, 2 meses antes de uma gravidez planeada devido à sua longa semivida.

Amamentação

Nos ratos fêmea lactantes, a Semaglutida foi excretado no leite. Uma vez que não pode ser excluído qualquer risco para um bebé amamentado, o Semaglutida não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

O efeito da Semaglutida sobre a fertilidade em seres humanos é desconhecido. A Semaglutida não afetou a fertilidade masculina nos ratos. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento do período estral e uma pequena redução no número de ovulações em doses associadas à perda de peso corporal materno.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Semaglutida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando utilizado em associação com uma sulfonilureia ou insulina, os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a ocorrência de hipoglicemias enquanto conduzem e utilizam máquinas.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados no tratamento da diabetes, Análogos do péptido-1 semelhante ao glucagom (GLP-1).

Código ATC: A10BJ06.

Mecanismo de ação

A Semaglutida é um análogo do GLP-1 com uma sequência de homologia de 94% relativamente ao GLP-1 humano. A Semaglutida atua como agonista dos recetores de GLP-1 que se liga seletivamente e ativa o recetor de GLP-1, o alvo para GLP-1 nativo.

O GLP-1 é uma hormona fisiológica que tem múltiplas ações na regulação do apetite e da glicose, bem como no sistema cardiovascular. Os efeitos no apetite e na glicose são especificamente mediados pelos recetores do GLP-1 no pâncreas e no cérebro.

A Semaglutida reduz a glicose sanguínea de uma forma dependente da glicose, estimulando a secreção da insulina e reduzindo a secreção de glucagom quando a glicose sanguínea está elevada. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico na fase pós-prandial precoce. Durante a hipoglicemia, a Semaglutida diminui a secreção de insulina e não inviabiliza a secreção de glucagom.

A Semaglutida reduz o peso corporal e a massa de gordura corporal através da diminuição da necessidade de aporte de energia, o que envolve uma redução geral do apetite. Além disso, a Semaglutida reduz a preferência por alimentos ricos em gordura.

Os recetores do GLP-1 são também expressos no coração, na vasculatura, no sistema imunitário e nos rins.

A Semaglutida teve um efeito favorável nos lípidos plasmáticos, diminuiu a pressão arterial sistólica e reduziu a inflamação nos estudos clínicos. Nos estudos em animais, a Semaglutida atenua o desenvolvimento de aterosclerose, prevenindo a progressão de placas na aorta e reduzindo a inflamação das placas.

Efeitos farmacodinâmicos

Todas as avaliações farmacodinâmicas foram realizadas após 12 semanas de tratamento (incluindo gradação de dose) no estado estacionário com 1 mg de Semaglutida uma vez por semana.

Glicose pós-prandial e em jejum:

A Semaglutida reduz as concentrações de glicose pós-prandial e em jejum. Nos doentes com diabetes tipo 2, o tratamento com 1 mg de Semaglutida resultou na redução da glicose em termos de variação absoluta desde o início do estudo (mmol/l) e redução relativa comparativamente ao placebo (%) para glicose em jejum (1,6 mmol/l; redução de 22%), glicose pós-prandial de 2 horas (4,1 mmol/l; redução de 37%), concentração de glicose média de 24 horas (1,7 mmol/l; redução de 22%) e excursões de glicose pós-prandial em 3 refeições (0,6-1,1 mmol/l) comparativamente ao placebo. A Semaglutida diminuiu a glicose em jejum após a primeira dose.

Função das células beta e secreção de insulina:

A Semaglutida melhora a função das células beta. Comparativamente ao placebo, A Semaglutida melhorou a resposta da insulina de primeira e segunda fase com um aumento triplo e duplo, respetivamente, e aumentou a capacidade secretora máxima das células beta em doentes com diabetes tipo 2. Além disso, o tratamento com Semaglutida aumentou as concentrações de insulina em jejum comparativamente ao placebo.

Secreção de glucagom:

A Semaglutida diminui as concentrações de glucagom pós-prandial e em jejum. Em doentes com diabetes tipo 2, A Semaglutida resultou nas seguintes reduções relativas no glucagom comparativamente ao placebo: glucagom em jejum (8–21%), resposta de glucagom pós-prandial (14– 15%) e concentração de glucagom média de 24 horas (12%).

Insulina dependente da glicose e secreção de glucagom:

A Semaglutida diminuiu as elevadas concentrações de glicose sanguínea, estimulando a secreção da insulina e reduzindo a secreção de glucagom de uma forma dependente da glicose. Com A Semaglutida, a taxa de secreção de insulina em doentes com diabetes tipo 2 foi comparável à de indivíduos saudáveis.

Durante a hipoglicemia induzida, A Semaglutida, comparativamente ao placebo, não alterou as respostas reguladoras do marcador quanto ao aumento de glucagom e não inviabilizou a diminuição de péptido-C em doentes com diabetes tipo 2.

Esvaziamento gástrico:

A Semaglutida causou um ligeiro atraso do esvaziamento gástrico pós-prandial precoce, reduzindo, assim, a taxa em que a glicose aparece na circulação no período pós-prandial.

Apetite, aporte de energia e escolha dos alimentos:

A Semaglutida, comparativamente ao placebo, diminuiu o aporte de energia de 3 refeições ad libitum consecutivas em 18-35%. Este efeito deveu-se a uma supressão do apetite induzida pelA Semaglutida no estado em jejum, bem como no período pós-prandial, um melhor controlo sobre os alimentos consumidos, menos ânsias alimentares e uma preferência relativamente menor por alimentos ricos em gordura.

Lípidos pós-prandial e em jejum:

A Semaglutida, comparativamente ao placebo, diminuiu as concentrações de colesterol de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e de triglicéridos em jejum em 21% e 12%, respetivamente. A resposta do colesterol VLDL e dos triglicéridos pós-prandial a uma refeição rica em gordura registou uma redução > 40%.

Eletrofisiologia cardíaca (QTc):

O efeito dA Semaglutida na repolarização cardíaca foi testado num ensaio QTc exaustivo. A Semaglutida não prolongou os intervalos QTc a níveis de dose supra-terapêuticos (até 1,5 mg no estado estacionário).

Eficácia e segurança clínicas

Tanto a melhoria do controlo glicémico como a redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular são uma parte integrante do tratamento da diabetes tipo 2.

A eficácia e a segurança deste medicamento 0,5 mg e 1 mg uma vez por semana foram avaliadas em seis ensaios de fase 3a controlados e aleatorizados que incluíram 7215 doentes com diabetes mellitus tipo 2 (4107 tratados com Semaglutida). Cinco ensaios (SUSTAIN 1–5) tiveram como objetivo principal a avaliação da eficácia glicémica, enquanto um ensaio (SUSTAIN 6) centrou-se sobretudo no resultado cardiovascular.

O tratamento com Semaglutida demonstrou reduções sustentadas, estatisticamente superiores e clinicamente significativas na HbA1c e no peso corporal durante um máximo de 2 anos comparativamente ao placebo e tratamento de controlo ativo (sitagliptina, insulina glargina e exenatido LP).

A eficácia de Semaglutida não foi afetada pela idade, género, raça, etnia, IMC no início do estudo, peso corporal (kg) no início do estudo, duração da diabetes e nível de compromisso da função renal.

SUSTAIN 1 – Monoterapia:

Num ensaio controlado com placebo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 30 semanas, 388 doentes inadequadamente controlados com dieta e exercício foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg ou para este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo.

Quadro 2. SUSTAIN 1: Resultados na semana 30

-	Semaglutida 0,5 mg	Semaglutida 1 mg	Placebo
População (N) com intenção de tratamento (ITT)	128	130	129
HbA1c (%)
Valor inicial (média)	8,1	8,1	8,0
Variação desde o valor inicial na semana 30	-1,5	-1,6	0
Diferença do placebo [95% IC]	-1,4 [-1,7, -1,1]a	-1,5 [-1,8, -1,2]a	-
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%	74	72	25
GPJ (mmol/l)
Valor inicial (média)	9,7	9,9	9,7
Variação desde o valor inicial na semana 30	-2,5	-2,3	-0,6
Peso corporal (kg)
Valor inicial (média)	89,8	96,9	89,1
Variação desde o valor inicial na semana 30	-3,7	-4,5	-1,0
]Diferença do placebo [95% IC]	-2,7 [-3,9, -1,6]a	-3,6 [-4,7, -2,4]a	-

^ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.

SUSTAIN 2 – Associação com 1–2 medicamentos antidiabéticos orais: metformina e/ou tiazolidinedionas:

Num ensaio com controlo ativo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 56 semanas, 1231 doentes foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou sitagliptina 100 mg uma vez por dia, todos eles em associação com metformina (94%) e/ou tiazolidinedionas (6%).

Quadro 3. SUSTAIN 2: Resultados na semana 56

-	Semaglutida 0,5 mg	Semaglutida 1 mg	Sitagliptina 100 mg
População (N) com intenção de tratamento (ITT)	409	409	407
HbA1c (%)
Valor inicial (média)	8,0	8,0	8,2
Variação desde o valor inicial na semana 56	-1,3	-1,6	-0,5
Diferença da sitagliptina [95% IC]	-0,8 [-0,9, -0,6]a	-1,1 [-1,2, -0,9]a	-
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%	69	78	36
GPJ (mmol/l)
Valor inicial (média)	9,3	9,3	9,6
Variação desde o valor inicial na semana 56	-2,1	-2,6	-1,1
Peso corporal (kg)
Valor inicial (média)	89,9	89,2	89,3
Variação desde o valor inicial na semana 56	-4,3	-6,1	-1,9
Diferença da sitagliptina [95% IC]	-2,3 [-3,1, -1,6]a	-4,2 [-4,9, -3,5]a	-

^ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.

Figura 1. Variação média da HbA1c (%) e peso corporal (kg) desde o início do estudo até à semana 56

SUSTAIN 3 – Associação com metformina ou metformina com sulfonilureia:

Num ensaio aberto de 56 semanas, 813 doentes a receber apenas metformina (49%), metformina com sulfonilureia (45%) ou outro (6%) foram aleatorizados para este medicamento 1 mg ou exenatido LP 2 mg uma vez por semana.

Quadro 4. SUSTAIN 3: Resultados na semana 56

-	Semaglutida 1 mg	Exenatido LP 2 mg
População (N) com intenção de tratamento (ITT)	404	405
HbA1c (%)
Valor inicial (média)	8,4	8,3
Variação desde o valor inicial na semana 56	-1,5	-0,9
Diferença do exenatido [95% IC]	-0,6 [-0,8, -0,4]a	-
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%	67	40
GPJ (mmol/l)
Valor inicial (média)	10,6	10,4
Variação desde o valor inicial na semana 56	-2,8	-2,0
Peso corporal (kg)
Valor inicial (média)	96,2	95,4
Variação desde o valor inicial na semana 56	-5,6	-1,9
Diferença do exenatido [95% IC]	-3,8 [-4,6, -3,0]a	-

^ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.

SUSTAIN 4 – Associação com 1–2 medicamentos antidiabéticos orais: metformina ou metformina e sulfonilureia:

Num ensaio comparador aberto de 30 semanas, 1089 doentes foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou insulina glargina uma vez por dia, tendo como tratamento base a metformina (48%) ou a metformina e sulfonilureia (51%).

Quadro 5. SUSTAIN 4: Resultados na semana 30

-	Semaglutida 0,5 mg	Semaglutida mg	Insulina glargina
População (N) com intenção de tratamento (ITT)	362	360	360
HbA1c (%)
Valor inicial (média)	8,1	8,2	8,1
Variação desde o valor inicial na semana 30	-1,2	-1,6	-0,8
Diferença da insulina glargina [95% IC]	-0,4 [-0,5, -0,2]a	-0,8 [-1,0, -0,7]a	-
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%	57	73	38
GPJ (mmol/l)
Valor inicial (média)	9,6	9,9	9,7
Variação desde o valor inicial na semana 30	-2,0	-2,7	-2,1
Peso corporal (kg)
Valor inicial (média)	93,7	94,0	92,6
Variação desde o valor inicial na semana 30	-3,5	-5,2	+1,2
Diferença da insulina glargina [95% IC]	-4,6 [-5,3, -4,0]a	-6,34 [-7,0, -5,7]a	-

^ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.

SUSTAIN 5 – Associação com insulina basal:

Num ensaio controlado com placebo e em dupla ocultação que decorreu ao longo de 30 semanas, 397 doentes inadequadamente controlados com insulina basal, com ou sem metformina, foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo.

Quadro 6. SUSTAIN 5: Resultados na semana 30

-	Semaglutida 0,5 mg	Semaglutida 1 mg	Placebo
População (N) com intenção de tratamento (ITT)	132	131	133
HbA1c (%)
Valor inicial (média)	8,4	8,3	8,4
Variação desde o valor inicial na semana 30	-1,4	-1,8	-0,1
Diferença do placebo [95% IC]	-1,4 [-1,6, -1,1]a	-1,8 [-2,0, -1,5]a	-
Doentes (%) que alcançaram HbA1c <7%	61	79	11
GPJ (mmol/l)
Valor inicial (média)	8,9	8,5	8,6
Variação desde o valor inicial na semana 30	-1,6	-2,4	-0,5
Peso corporal (kg)
Valor inicial (média)	92,7	92,5	89,9
Variação desde o valor inicial na semana 30	-3,7	-6,4	-1,4
Diferença do placebo [95% IC]	-2,3 [-3,3, -1,3]a	-5,1 [-6,1, -4,0]a	-

^ap <0,0001 (2 lados) para superioridade.

Associação com monoterapia de sulfonilureia:

No SUSTAIN 6, 123 doentes receberam monoterapia de sulfonilureia no início do estudo. A HbA1c no início do estudo era de 8,2%, 8,4% e 8,4% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente. Na semana 30, a variação na HbA1c era de -1,6%, -1,5% e 0,1% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente.

Associação com insulina de pré-mistura ± 1–2 ADOs:

No SUSTAIN 6, 867 doentes receberam insulina de pré- mistura (com ou sem ADO(s)) no início do estudo. A HbA1c no início do estudo era de 8,8%, 8,9% e 8,9% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente. Na semana 30, a variação na HbA1c era de -1,3%, -1,8% e -0,4% para este medicamento 0,5 mg, este medicamento 1 mg e placebo, respetivamente.

Doença cardiovascular:

Num ensaio em dupla ocultação de 104 semanas (SUSTAIN 6), 3297 doentes com diabetes mellitus tipo 2 com elevado risco cardiovascular foram aleatorizados para este medicamento 0,5 mg uma vez por semana, este medicamento 1 mg uma vez por semana ou placebo correspondente, além da terapêutica padrão e a partir daqui foram seguidos durante 2 anos. No total, 98% dos doentes concluiu o ensaio e o estado vital foi conhecido no fim do ensaio para 99,6% dos doentes.

A população do ensaio foi distribuída por idade: 1598 doentes (48,5%) ≥65 anos, 321 (9,7%) ≥75 anos e 20 (0,6%) ≥85 anos. Havia 2358 doentes com compromisso renal normal ou ligeiro, 832 com compromisso renal moderado e 107 com compromisso renal grave ou em estado terminal. Havia 61% homens, com idade média de 65 anos e IMC médio de 33 kg/m2. A duração média da diabetes era de 13,9 anos.

O endpoint primário foi o tempo desde a aleatorização até à primeira ocorrência de um acontecimento cardiovascular adverso grave (MACE): morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

O número total de endpoints primários dos componentes MACE foi de 254, incluindo 108 (6,6%) com Semaglutida e 146 (8,9%) com placebo. Ver figura 3 para consultar os resultados dos endpoints cardiovasculares primários e secundários. O tratamento com Semaglutida resultou na redução do risco de 26% no resultado composto primário de morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. Os números totais de mortes cardiovasculares, enfartes do miocárdio não fatais e acidentes vasculares cerebrais não fatais foram de 90, 111 e 71, respetivamente, incluindo 44 (2,7%), 47 (2,9%) e 27 (1,6%), respetivamente, com Semaglutida (figura 3). A redução do risco no resultado composto primário foi sobretudo originada pela diminuição das taxas de acidente vascular cerebral não fatal (39%) e enfarte do miocárdio não fatal (26%) (figura 2).

Figura 2. Gráfico de Kaplan Meier referente ao tempo decorrido até à primeira ocorrência do resultado composto: morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal (SUSTAIN 6)

Figura 3. Gráfico de Forest: análise do tempo decorrido até à primeira ocorrência do resultado composto, seus componentes e morte por todas as causas (SUSTAIN 6)

Ocorreram 158 acontecimentos de de nefropatia de novo ou agravada. O hazard ratio [95% IC] para o tempo até à nefropatia (novo início de macroalbuminúria persistente, duplicação persistente de creatinina sérica, necessidade de terapêutica de substituição renal contínua e morte devido a doença renal) foi de 0,64 [0,46; 0,88] derivado do novo início de macroalbuminúria persistente.

Peso corporal:

Após um ano de tratamento, foi alcançada uma perda de peso ≥5% e ≥10% para mais indivíduos a tomar este medicamento 0,5 mg (46% e 13%) e 1 mg (52 – 62% e 21 – 24%) comparativamente aos comparadores ativos sitagliptina (18% e 3%) e exenatido LP (17% e 4%).

No estudo SUSTAIN 6 foi observada uma redução significativa e sustentada do peso corporal desde o início do estudo até à semana 104 com este medicamento 0,5 mg e 1 mg vs. placebo 0,5 mg e 1 mg, além da terapêutica padrão (-3,6 kg e -4,9 kg vs. -0,7 kg e -0,5 kg, respetivamente).

Pressão arterial:

Foram observadas reduções significativas na pressão arterial sistólica média quandA Semaglutida 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) e 1 mg (5,4–7,3 mmHg) foram utilizados em associação com medicamentos antidiabéticos orais ou insulina basal. Quanto à pressão arterial diastólica, não se verificaram diferenças significativas entre A Semaglutida e os comparadores.

População pediátrica:

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Semaglutida em um ou mais subgrupos da população pediátrica em diabetes tipo 2.

Propriedades farmacocinéticas

Em comparação com o GLP-1 nativo, A Semaglutida tem uma semivida prolongada de aproximadamente 1 semana, tornando-o adequado para a administração uma vez por semana por via subcutânea. O principal mecanismo de prorrogação é a ligação à albumina, o que resulta na diminuição da depuração renal e proteção contra a degradação metabólica. Além disso, A Semaglutida está estabilizado em relação à degradação pela enzima DPP-4.

Absorção

A concentração máxima foi alcançada 1 a 3 dias após a dose. A exposição no estado estacionário foi alcançada após 4–5 semanas da administração uma vez por semana. Nos doentes com diabetes tipo 2, as concentrações médias no estado estacionário após a administração subcutânea de 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida foram de aproximadamente 16 nmol/l e 30 nmol/l, respetivamente. A exposição de Semaglutida aumentou de forma proporcional à dose para as doses de 0,5 mg e 1 mg. Foi alcançada uma exposição semelhante com a administração subcutânea de Semaglutida no abdómen, na coxa ou no braço. A biodisponibilidade absoluta dA Semaglutida subcutâneo era de 89%.

Distribuição

O volume médio da distribuição de Semaglutida após a administração subcutânea em doentes com diabetes tipo 2 foi de aproximadamente 12,5 l. A Semaglutida estava extensamente ligado à albumina plasmática (>99%).

Metabolismo / biotransformação

Antes da excreção, A Semaglutida é extensamente metabolizado através da clivagem proteolítica da cadeia principal do péptido e beta-oxidação sequencial da cadeia lateral de ácidos gordos. Prevê-se que a enzima endopeptidase neutra (NEP) esteja envolvida no metabolismo dA Semaglutida.

Eliminação

Num estudo com uma única dose subcutânea de Semaglutida marcada radioativamente, verificou-se que as principais vias de excreção de material relacionado com Semaglutida foram a urina e as fezes; aproximadamente 2/3 do material relacionado com Semaglutida foi excretada na urina e aproximadamente 1/3 nas fezes. Aproximadamente 3% da dose foi excretada com A Semaglutida intacta através da urina. Em doentes com diabetes tipo 2, a depuração dA Semaglutida foi de aproximadamente 0,05 l/h. Com uma semivida de eliminação de aproximadamente 1 semana, A Semaglutida estará presente na circulação durante cerca de 5 semanas após a última dose.

População especial

Idosos:

A idade não teve qualquer efeito na farmacocinética dA Semaglutida com base nos dados dos estudos de fase 3a, incluindo doentes de 20–86 anos de idade.

Género, raça e etnia:

O género, a raça (Branca, Negra ou Afro-Americana, Asiática) e a etnia (Hispânica ou Latina, não Hispânica ou não Latina) não tiveram qualquer efeito na farmacocinética dA Semaglutida.

Peso corporal:

O peso corporal teve efeito na exposição dA Semaglutida. Um peso corporal mais elevado resulta numa exposição mais baixa; uma diferença de 20% no peso corporal entre indivíduos irá resultar numa diferença aproximada de 16% na exposição. As doses de 0,5 mg e 1 mg de Semaglutida proporcionam uma exposição sistémica adequada num intervalo de peso corporal de 40–198 kg.

Compromisso renal:

O compromisso renal não afetou a farmacocinética dA Semaglutida de forma clinicamente relevante. - Esta situação foi verificada com uma dose única de 0,5 mg de Semaglutida para doentes com diferentes graus de compromisso renal (ligeiro, moderado, grave ou doentes em diálise) comparativamente aos indivíduos com função renal normal. A mesma situação foi também verificada para indivíduos com diabetes tipo 2 e com compromisso renal com base nos dados dos estudos de fase 3a, embora a experiência em doentes com doença renal terminal tenha sido limitada.

Compromisso hepático:

O compromisso hepático não teve qualquer impacto sobre a exposição dA Semaglutida. A farmacocinética dA Semaglutida foi avaliada em doentes com diferentes graus de compromisso hepático (ligeiro, moderado, grave) comparativamente aos indivíduos com função hepática normal num estudo com uma dose única de 0,5 mg de Semaglutida.

População pediátrica:

A Semaglutida não foi estudada em doentes pediátricos.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Os tumores não mortais das células C da tiroide observados em roedores são um efeito de classe para os agonistas dos recetores de GLP-1. Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratinhos, A Semaglutida causou tumores das células C da tiroide em exposições clinicamente relevantes. Não foram observados quaisquer outros tumores relacionados com o tratamento. Os tumores das células C do roedor são causados por um mecanismo mediado pelo recetor de GLP-1 específico e não genotóxico ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A importância para o ser humano é considerada baixa, mas não pode ser completamente excluída.

Em estudos de fertilidade em ratos, A Semaglutida não afetou o acasalamento nem a fertilidade masculina. Nos ratos fêmea, observou-se um aumento do ciclo estral e uma pequena redução nos corpos amarelos (ovulações) em doses associadas à perda de peso corporal materno.

Em estudos de desenvolvimento do feto/embrião em ratos, A Semaglutida causou uma embriotoxicidade inferior às exposições clinicamente relevantes. A Semaglutida causou reduções acentuadas no peso corporal materno e reduções na sobrevivência e crescimento embrionário. Nos fetos, foram observadas importantes malformações esqueléticas e viscerais, incluindo efeitos nos ossos longos, costelas, vértebras, cauda, vasos sanguíneos e ventrículos cerebrais. As avaliações mecanicistas indicaram que a embriotoxicidade envolveu um compromisso mediado pelo recetor de GLP-1 do fornecimento de nutrientes para o embrião através do saco vitelino do rato. Devido às diferenças de espécie no que toca à anatomia e função do saco vitelino e devido à falta de expressão do recetor de GLP-1 no saco vitelino dos primatas não humanos, considera-se improvável que este mecanismo seja relevante para o ser humano. Contudo, um efeito direto dA Semaglutida sobre o feto não pode ser excluído.

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em coelhos e macacos cinomolgos, observou-se um aumento da perda de gravidez e um ligeiro aumento da incidência de malformações fetais em exposições clinicamente relevantes. Os dados coincidiram com a perda acentuada de peso corporal materno até 16%. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados com a diminuição do consumo de alimento materno como efeito direto do GLP-1.

O crescimento e desenvolvimento pós-natal foram avaliados em macacos cinomolgos. Os bebés eram ligeiramente mais pequenos no parto, mas recuperaram durante o período de aleitamento.

Em ratos jovens, A Semaglutida causou um atraso na maturação sexual, tanto nos machos como nas fêmeas. Estes atrasos não tiveram impacto na fertilidade e capacidade reprodutiva de ambos os sexos nem na capacidade das fêmeas de manter a gravidez.

Fonte: Bula do Medicamento Ozempic.