Bula do Tebentafuspe

Tebentafuspe é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com melanoma uveal irressecável ou metastático positivos para o antígeno leucocitário humano (HLA)-A*02:01.

Os pacientes tratados com Tebentafuspe devem ter um genótipo HLA-A*02:01 determinado por qualquer ensaio de genotipagem de HLA validado.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados.

Tebentafuspe deve ser administrado sob a direção e a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes antineoplásicos e que esteja preparado para tratar a síndrome de liberação de citocinas em um ambiente com acesso imediato a meios de reanimação completos. Recomenda-se a hospitalização durante, pelo menos as três primeiras infusões de Tebentafuspe.

Tebentafuspe destina-se a via intravenosa. O período de infusão recomendado é de 15 a 20 minutos.

Tebentafuspe requer diluição com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) contendo albumina humana para infusão intravenosa. Cada frasco para injetáveis de Tebentafuspe destina-se a ser utilizado exclusivamente como dose única. Não agitar o frasco para injetáveis de Tebentafuspe.

Para instruções acerca da diluição e da administração do medicamento, ver abaixo em Precauções especiais de eliminação e manuseio.

Primeiras três doses do tratamento

As primeiras três doses de Tebentafuspe devem ser administradas num ambiente hospitalar, com monitorização durante a noite quanto a sinais e sintomas de SLC durante, pelo menos, 16 horas. Os sinais vitais devem ser monitorizados antes da dose e, no mínimo, a cada 4 horas até a resolução dos sintomas. Se clinicamente indicado, deve ser efetuada uma monitorização mais frequente ou prolongar a hospitalização.

Se os pacientes tiverem hipotensão de Grau 3 ou 4 durante qualquer uma das três primeiras infusões de Tebentafuspe, devem ser monitorizados de hora a hora durante, pelo menos, 4 horas em ambiente ambulatorial durante as três infusões seguintes.

Doses subsequentes do tratamento

Assim que o nível posológico de 68 mcg seja tolerado (ou seja, ausência de hipotensão de Grau ≥ 2 com necessidade de intervenção médica), as doses subsequentes podem ser administradas num ambiente de cuidados ambulatorial apropriado. Os pacientes devem ser observados durante um mínimo de 60 minutos após cada infusão. Para os pacientes que têm recebido tratamento com Tebentafuspe em ambulatório durante, pelo menos, 3 meses e que não tiveram quaisquer interrupções superiores a 2 semanas, a monitorização em ambulatório após a infusão pode ser reduzida para um mínimo de 30 minutos para as doses subsequentes.

Precauções especiais de eliminação e manuseio

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Precauções gerais

A solução para infusão deve ser preparada por um profissional de saúde utilizando uma técnica asséptica apropriada durante todo o manuseio deste medicamento.

Utilizar uma técnica asséptica para a diluição e a preparação das soluções para administração.

Não podem ser utilizados dispositivos de transferência de sistema fechado (CSTD – Closed system transfer devices) para a preparação de Tebentafuspe solução para diluição para infusão.

Os medicamentos parenterais e as soluções para infusão devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Preparo

Tebentafuspe tem de ser diluído antes da administração intravenosa.

Garanta que os seguintes materiais estejam disponíveis antes de preparar Tebentafuspe para administração:

• Seringas estéreis de 1 mL com graduações de 2 casas decimais.
• Agulhas estéreis. 
• Albumina humana; utilizar a concentração de acordo com a disponibilidade local. As concentrações locais incluem, entre outras, 4% (40 g/l), 5% (50 g/l), 20% (200 g/l), 25% (250 g/l). 
• Uma bolsa de infusão de 100 mL contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%): 
  • O material da bolsa infusão deve ser de poliolefinas (PO) [tais como polietileno (PE) e polipropileno (PP)] ou cloreto de polivinilo (PVC).
• Um sistema de infusão com filtro em linha de 0,2 mícrones estéril, apirogênico, de baixa ligação às proteínas para a administração da bolsa de infusão final.

Diluição e administração

É necessário um processo com 2 etapas para a preparação da dose final de Tebentafuspe.

Etapa 1: Prepare a bolsa de infusão

Utilizando uma técnica asséptica, prepare a bolsa de infusão da seguinte forma:

1. Utilizando uma seringa de 1 mL e uma agulha estéril, extraia o volume calculado de albumina humana para dentro da seringa (ver Tabela 5 abaixo) e adicione-o na bolsa de infusão de 100 mL contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), perfazendo uma concentração final de albumina humana entre 225 mcg/mL e 275 mcg/mL.
2. Homogeneizar suavemente a solução diluída completando as etapas seguintes:
   1. Inverta a bolsa de infusão de modo que o orifício de entrada fique posicionado no topo da bolsa e bata na lateral do tubo do orifício para garantir que toda a solução residual seja liberada para a solução padrão. 
   2. Misture rodando suavemente a bolsa 360 graus no sentido do comprimento a partir da posição invertida, pelo menos, 5 vezes. Não agite a bolsa de infusão. 
   3. Repita (a) e (b) mais três vezes.

Tabela 5: Exemplos de concentração de albumina humana e volumes extraídos aceitáveis

Etapa 2: Preparação de Tebentafuspe solução para diluição para infusão

1. Utilizando uma seringa de 1 mL e uma agulha estéril, extraia o volume necessário de Tebentafuspe 100 microgramas/0,5 mL de acordo com a dose necessária (indicada na Tabela 6 abaixo) e adicione a bolsa de infusão de 100 mL o preparado que contém solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) mais albumina humana. 
2. Não irrigue a seringa e a agulha durante a transferência. Descarte o frasco que contém a porção não utilizada de Tebentafuspe de acordo com as exigências locais. Não prepare mais do que uma dose com cada frasco.

Tabela 6: Volumes de Tebentafuspe necessários para adicionar à bolsa de infusão

• Misture a bolsa de infusão seguindo o mesmo procedimento descrito na Etapa 1.1.

Administração

• Administre Tebentafuspe apenas sob a forma de infusão intravenosa. 
• Administre o conteúdo preparado imediatamente ao longo de 15 a 20 minutos através de um acesso intravenoso exclusivo. Deve ser utilizado um sistema de infusão com filtro em linha de 0,2 mícrones estéril, apirogênico, de baixa ligação às proteínas. Administre todo o conteúdo da bolsa de infusão de Tebentafuspe ao paciente. 
• Após a finalização da infusão de Tebentafuspe, lave o equipo de infusão com um volume adequado de solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para garantir que todo o conteúdo da bolsa de infusão seja administrado.

Não administre Tebentafuspe sob a forma de infusão intravenosa direta ou em bolus. Não misture Tebentafuspe com outros medicamentos nem administre outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Conservação da bolsa de infusão preparada

• Tebentafuspe não contém conservantes. A bolsa de infusão preparada deve ser administrada nas 4 horas seguintes após a preparação, o que inclui o tempo da infusão. Durante essa janela de 4 horas, a bolsa de infusão de Tebentafuspe deve permanecer a uma temperatura inferior a 30°C. 
• Se não for utilizada imediatamente, conserve a bolsa de infusão de Tebentafuspe na geladeira (de 2°C a 8°C) durante o máximo de 24 horas a partir da hora da preparação, o que inclui o tempo necessário para equilibrar a bolsa à temperatura ambiente e a duração da infusão. 
• Assim que for retirada da geladeira, a bolsa de infusão de Tebentafuspe não pode voltar a ser refrigerada. Elimine a solução de Tebentafuspe não utilizada assim que for ultrapassado o tempo de conservação recomendado.

Incompatibilidades

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos.

Posologia do Tebentafuspe

A dose recomendada de Tebentafuspe é de 20 microgramas no Dia 1, 30 microgramas no Dia 8, 68 microgramas no Dia 15 e 68 microgramas uma vez por semana, daí em diante (ver abaixo em Precauções especiais de eliminação e manuseio). O tratamento com Tebentafuspe deve prosseguir enquanto o paciente tiver benefício clínico e na ausência de toxicidades inaceitáveis.

Pré-medicação

Para minimizar o risco de hipotensão associada à síndrome de liberação de citocinas (SLC), devem ser administrados fluidos intravenosos antes de iniciar a infusão de Tebentafuspe, com base na avaliação clínica e no estado volumétrico do paciente.

Para pacientes com insuficiência suprarrenal preexistente tomando corticosteroides sistêmicos de manutenção, deve-se considerar ajustar a dose de corticosteroides para controlar o risco de hipotensão.

Ajustes posológicos

Não são recomendadas reduções da dose de Tebentafuspe. Tebentafuspe deve ser suspenso ou descontinuado para controlar reações adversas, tal como descrito na Tabela 3 e na Tabela 4.

Caso se suspeite de SLC, os sintomas devem ser identificados e controlados de imediato, de acordo com as recomendações da Tabela 3. Consultar a Tabela 4 para diretrizes de controle de reações cutâneas agudas.

Tabela 3: Classificação da SLC e orientações para controle

* Com base no consenso sobre os critérios de classificação da SLC da American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et.al 2019).

Tabela 4: Controle e modificações posológicas recomendados para reações cutâneas agudas

^a Com base nos Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute, versão 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Tebentafuspe em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).

Comprometimento renal

Com base em análises de segurança e eficácia, não são necessários ajustes posológicos em pacientes com disfunção renal leve a moderada. Não podem ser feitas recomendações posológicas para pacientes com comprometimento renal grave devido à falta de dados farmacocinéticos; por conseguinte, a administração em pacientes com comprometimento renal grave deve ser efetuada com precaução e uma monitorização cuidadosa.

Pacientes com antecedentes de doença cardíaca

Tebentafuspe não foi estudado em pacientes com antecedentes de doença cardíaca significativa. Os pacientes com doença cardíaca, prolongamento do intervalo QT e fatores de risco para insuficiência cardíaca devem ser monitorizados cuidadosamente.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas medicamentosas mais frequentes em pacientes tratados com Tebentafuspe foram síndrome de liberação de citocinas (88%), erupção cutânea (85%), pirexia (79%), prurido (72%), fadiga (66%), náuseas (56%), calafrios (55%), dor abdominal (49%), edema (49%), hipo/hiperpigmentação (48%), hipotensão (43%), pele seca (35%), cefaleias (32%) e vômitos (34%).

As reações adversas levaram à descontinuação permanente em 4% dos pacientes tratados com Tebentafuspe. A reação adversa mais frequente que resultou em descontinuação do Tebentafuspe foi a síndrome de liberação de citocinas.

Ocorreram reações adversas que resultaram em, pelo menos, uma interrupção da dose em 26% dos pacientes tratados com Tebentafuspe (dose semanal) e resultaram em uma média de uma dose omitida. As reações adversas com necessidade de interrupção da administração em ≥ 2% dos pacientes incluíram fadiga (3%; Grau 1-3), pirexia (2,7%; Grau 1-3), aumento da alanina aminotransferase (2,4%; Grau 1-4), aumento da aspartato aminotransferase (2,4%; Grau 1-3), dor abdominal (2,1%; Grau 1-3) e aumento da lipase (2,1%; Grau 1-3).

Ocorreram reações adversas que levaram a, pelo menos, uma modificação da dose em 4,2% dos pacientes do grupo tratado comTebentafuspe. As reações adversas que exigiram uma modificação da dose em ≥ 1% dos pacientes foram síndrome de liberação de citocinas (1,9%; Grau 1-3) e hipotensão (1,1%; Grau 2-4).

Tabela de reações adversas

A Tabela 7 resume as reações adversas que ocorreram em 378 pacientes com melanoma uveal metastático de dois ensaios clínicos (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) que receberam o regime posológico recomendado de Tebentafuspe de 20 microgramas no Dia 1, 30 microgramas no Dia 8, 68 microgramas no Dia 15 e 68 microgramas uma vez por semana, daí em diante.

A frequência das reações adversas medicamentosas encontra-se listada por classe de sistemas de órgãos (SOC) MedDRA ao nível do termo preferido. 

As frequências de ocorrência de reações adversas são definidas como: 

• Muito frequentes (≥ 1/10);
• Frequentes (≥ 1/100, < 1/10);
• Pouco frequentes (≥ 1/1 000, < 1/100);
• Raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000);
• Muito raras (< 1/10 000). 

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 7: Reações adversas em pacientes tratados com Tebentafuspe em monoterapia

¹ A SLC foi adjudicada utilizando o consenso sobre os critérios de classificação da SLC da ASTCT (Lee et.al 2019). A SLC adjudicada é fornecida em substituição da SLC notificada pelo investigador. 
² Alguns dos acontecimentos poderão estar associados a SLC ou poderão ser acontecimentos isolados notificados. 
³ Inclui fadiga e astenia. 
⁴ Inclui acromotriquia adquirida, efélides, descoloração dos cílios, hipopigmentação dos cílios, alterações da cor do cabelo, lentigo, distúrbio da pigmentação, despigmentação da retina, despigmentação cutânea, descoloração cutânea, hiperpigmentação cutânea, hipopigmentação cutânea, lentigo solar, vitiligo. 5Inclui edema ocular, tumefação ocular, edema das pálpebras, tumefação periorbital, edema periorbital, tumefação das pálpebras, edema faríngeo, edema labial, tumefação labial, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, tumefação periférica, tumefação, tumefação facial.

Descrição de reações adversas selecionadas

Síndrome de liberação de citocinas (SLC)

No estudo clínico IMCgp100-202, ocorreu síndrome de liberação de citocinas (adjudicada com base no consenso sobre classificação da ASTCT de 2019) em 89% dos pacientes tratados com Tebentafuspe. A incidência global de SLC incluiu 12% de acontecimentos de Grau 1, 76% de Grau 2 e 0,8% de Grau 3. Os sintomas observados com mais frequência com a SLC incluíram calafrios, náuseas, vômitos, fadiga, hipotensão e cefaleia. Os acontecimentos de Grau 3 que podem ser observados em associação com SLC incluem taquicardia, hipoxia, angina de peito, flutter atrial e disfunção ventricular esquerda.

A maioria (84%) dos episódios de SLC começou no dia da infusão. A média do tempo até a resolução da SLC foi de 2 dias. A SLC raramente (1,2%) levou à descontinuação do tratamento. Todos os sintomas de SLC foram reversíveis e, na sua maioria, controláveis com fluidos intravenosos, antipiréticos ou uma dose única de corticosteroides. Dois pacientes (0,8%) receberam tocilizumabe.

Reações cutâneas agudas

No estudo IMCgp100-202, ocorreram reações cutâneas agudas em 91% dos pacientes tratados com Tebentafuspe, incluindo erupção cutânea (83%), prurido (69%), eritema (25%) e edema cutâneo (27%) de qualquer grau. A maioria das reações cutâneas eram de Grau 1 (28%) ou 2 (44%) e alguns dos pacientes tratados com Tebentafuspe tiveram acontecimentos de Grau 3 (21%). Entre os pacientes com erupção cutânea observada, constaram-se casos frequentes de erupção cutânea (55%), erupção cutânea maculopapular (31%) e esfoliação cutânea (21%). Foram notificadas reações adversas de erupção cutânea de Grau 3 em 5% dos pacientes e incluíram erupção cutânea (2,4%) e erupção cutânea maculopapular (1,6%).

Habitualmente, as reações cutâneas agudas ocorreram após cada uma das primeiras três infusões de Tebentafuspe, com frequência decrescente de reações ≥ Grau 3 (dose 1, 17%; dose 2, 10%; dose 3, 8%; dose 4, 3%). A média do tempo até o aparecimento de reações cutâneas agudas foi de 1 dia nos pacientes tratados com Tebentafuspe e a média de tempo até a melhora para ≤ Grau 1 foi de 6 dias.

Enzimas hepáticas elevadas

No estudo IMCgp100-202, em que 95% dos pacientes tinham metástases hepáticas preexistentes, foi observado um aumento da ALT/AST para ≥ Grau 1 em 65% dos pacientes tratados com Tebentafuspe. Foram notificadas elevações da bilirrubina em 27% dos pacientes, que estavam principalmente associadas ao aumento do tamanho das metástases hepáticas. A maioria das elevações da ALT/AST de Grau 3 ou 4 ocorreram, em geral, durante as primeiras 3 infusões de Tebentafuspe. A maioria dos pacientes que teve elevações da ALT/AST de Grau 3 ou 4 melhoraram para ≤ Grau 1 no prazo de 7 dias.

Imunogenicidade

Foram detectados anticorpos antifármaco (AAF) emergentes do tratamento contra o tebentafuspe em 33% e 29% dos pacientes que receberam tebentafuspe em todas as doses no estudo IMCgp100-102 e no estudo IMCgp100-202, respetivamente. A média de tempo até o aparecimento da formação de AAF foi de 6 a 9 semanas após o início do tratamento com tebentafuspe.

Não existem evidências de impacto dos AAF na segurança ou na eficácia do tebentafuspe, embora o pequeno número de pacientes que desenvolveram títulos elevados de AAF impeça a retirada de conclusões sólidas relativamente ao seu impacto clínico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos por meio do Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não existe informação sobre superdose com tebentafuspe. No caso de superdose, os pacientes devem ser monitorizados de perto quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser imediatamente instituído um tratamento sintomático apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação formais com tebentafuspe.

O início do tratamento com tebentafuspe causa a liberação temporária de citocinas que podem suprimir as enzimas do CYP450. O risco mais elevado de interação fármaco-fármaco ocorre nas primeiras 24 horas das primeiras três doses de tebentafuspe em pacientes que estão recebendo concomitantemente substratos do CYP450, em particular, aqueles com um índice terapêutico estreito. Estes pacientes devem ser monitorizados quanto à toxicidade (ex., varfarina) ou concentrações do fármaco (ex., ciclosporina). A dose dos medicamentos concomitantes deve ser ajustada conforme necessário.

Rastreabilidade

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Síndrome de liberação de citocinas (SLC)

A maioria dos pacientes teve SLC após as infusões de tebentafuspe. O diagnóstico de SLC baseou-se com maior frequência em pirexia seguida de hipotensão e com pouca frequência em hipoxia. Outros sintomas observados com frequência com a SLC incluíram calafrios, náuseas, vômitos, fadiga e cefaleia.

Na maioria dos casos, a SLC começou no dia da infusão, com um tempo médio até a resolução de 2 dias. Foi observada pirexia em quase todos os casos de SLC e, nestes pacientes, ocorreu um aumento da temperatura corporal normalmente nas primeiras 8 horas após a infusão de tebentafuspe. A SLC raramente (1,2%) levou à descontinuação do tratamento.

Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de SLC durante, pelo menos, 16 horas após as três primeiras infusões de tebentafuspe em ambiente hospitalar com acesso imediato a medicamentos e equipamento de reanimação para controlar a SLC. Se for observada SLC, deve ser iniciado tratamento imediato com cuidados de suporte, incluindo antipiréticos, fluidos intravenosos, tocilizumabe ou corticosteroides para evitar o agravamento da síndrome ou potencial fatalidade, devendo a monitorização prosseguir até a resolução.

Nas doses subsequentes, os pacientes devem ser monitorizados de perto após o tratamento para a identificação precoce de sinais e sintomas de SLC. Os pacientes com comorbilidades, incluindo distúrbios cardiovasculares, podem ter um risco elevado de sequelas associadas à SLC.

O tratamento com tebentafuspe não foi estudado em pacientes com doença cardíaca clinicamente significativa. Dependendo da persistência e da gravidade da SLC, o tratamento com tebentafuspe deve ser suspenso ou descontinuado.

Reações cutâneas agudas

Foram relatadas reações cutâneas agudas com a infusão de tebentafuspe, que podem estar baseadas no seu mecanismo de ação e na expressão de gp100 nos melanócitos normais da pele. As reações cutâneas agudas incluíram majoritariamente erupção cutânea, prurido, eritema e edema cutâneo.

Habitualmente, as reações cutâneas agudas ocorreram após cada uma das três primeiras infusões de tebentafuspe e diminuíram de gravidade e frequência ao longo do tempo. A maioria dos sintomas resolveu-se sem qualquer corticosteroide sistêmico ou quaisquer sequelas a longo prazo.

As reações cutâneas agudas podem ser controladas com anti-histamínicos e corticosteroides tópicos. Para sintomas persistentes ou graves deve considerar-se a administração de esteroides sistêmicos. O controle dos sinais e sintomas de reações cutâneas poderá implicar atrasos temporários nos tratamentos subsequentes com tebentafuspe.

Doença cardíaca

Foram observados acontecimentos cardíacos, tais como taquicardia e arritmia sinusal, em pacientes que receberam tratamento com tebentafuspe. Os pacientes com distúrbios cardiovasculares preexistentes poderão estar em risco aumentado de sequelas associadas à SLC e devem ser monitorizados cuidadosamente. Qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes com acontecimentos cardíacos deve ser avaliado e tratado de imediato. Além disso, deve ser administrado tratamento apropriado para qualquer SLC subjacente como fator precipitante.

Foram notificados casos de prolongamento do intervalo QT após tratamento com tebentafuspe. O tratamento com tebentafuspe deve ser administrado com precaução a pacientes com antecedentes ou predisposição para o prolongamento do intervalo QT e a pacientes que estejam tomando medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT.

Deve ser realizado um eletrocardiograma (ECG) em todos os pacientes antes e depois do tratamento com tebentafuspe, durante as primeiras 3 semanas de tratamento e, posteriormente, conforme clinicamente indicado. Se o QTcF exceder 500 ms ou aumentar ≥ 60 ms em relação ao valor basal, deve suspender-se o tratamento com tebentafuspe e os pacientes devem ser tratados para quaisquer fatores precipitantes subjacentes, incluindo anomalias eletrolíticas. O tratamento com tebentafuspe deve ser retomado assim que o intervalo QTcF melhorar para < 500 ms ou for < 60 ms em relação ao valor basal. Dependendo da persistência e da gravidade do acontecimento cardíaco e de qualquer SLC associada, o tratamento com tebentafuspe deve ser suspenso ou descontinuado.

Este medicamento pode potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que aumenta o risco de ataque de arritmias ventriculares graves do tipo "torsades de pointes", que é potencialmente fatal (morte súbita).

Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática a critério médico.

Contracepção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e, pelo menos, 1 semana após a última dose do tratamento com tebentafuspe.

Excipientes

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por mL, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com tebentafuspe e, pelo menos, até 1 semana após a última dose de tebentafuspe.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de tebentafuspe em mulheres grávidas é inexistente. Não foram realizados estudos de reprodução animal com tebentafuspe.

O tebentafuspe não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. A existência de uma gravidez em mulheres em idade fértil deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com tebentafuspe.

Amamentação

Existe informação insuficiente sobre a excreção de tebentafuspe/metabólitos no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com tebentafuspe.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com tebentafuspe. O efeito do tebentafuspe na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas

Os efeitos de tebentafuspe sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Estudo IMCgp100-202: Melanoma uveal metastático não tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-202 foi um estudo multicêntrico, randomizado, em regime aberto que incluiu pacientes com melanoma uveal metastático positivos para HLA-A*02:01 sem tratamento sistêmico prévio. Os pacientes não podiam ter recebido tratamento sistêmico prévio ou terapêutica localizada (direcionada para o fígado) para o melanoma uveal metastático, exceto para ressecção cirúrgica anterior de doença oligometastática. Os pacientes foram excluídos se tivessem metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou síndrome do QT longo congênita, infarto agudo do miocárdio ou angina do peito instável menos de 6 meses antes do início do tratamento.

Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber tebentafuspe semanalmente através de infusão intravenosa, de acordo com o regime posológico recomendado ou com a escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe, ipilimumabe ou dacarbazina) com as doses aprovadas desses agentes, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes podiam receber tratamento com tebentafuspe, pembrolizumabe ou ipilimumabe após confirmação da progressão da doença se estivessem clinicamente estáveis, estivessem obtendo benefício clínico e não apresentassem sinais de toxicidade inaceitável, tal como determinado pelo investigador. Eram permitidas pausas no tratamento de no máximo 2 semanas consecutivas. A randomização foi estratificada pelo nível de desidrogenase láctea (DHL), um conhecido fator de prognóstico para melanoma uveal irressecável ou metastático.

O resultado primário de eficácia era a sobrevida global (OS) em todos os pacientes randomizados no estudo. Foram realizadas avaliações tumorais a cada 12 semanas. Os resultados de eficácia adicionais eram a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Foi randomizado um total de 378 pacientes; 252 para o grupo de tratamento com tebentafuspe e 126 para o grupo de escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe: 82%; ipilimumabe: 12%; ou dacarbazina: 6%). A mediana etária era de 64 anos (intervalo de 23 a 92 anos); 49,5% dos pacientes tinham ≥ 65 anos de idade, 87% eram caucasianos e 50% eram do sexo feminino. O estado de desempenho ECOG no início do estudo era de 0 (72%) ou 1 (20,4%) ou 2 (0,3%), 36% tinham um nível de DHL elevado e 95% tinham metástases hepáticas.

Neste estudo IMCgp100-202, 43% dos pacientes receberam tratamento com tebentafuspe após a progressão, sem que tenham sido identificados novos sinais de segurança. A mediana da duração do tratamento com tebentafuspe após a progressão foi de 8 semanas. Do total de infusões de tebentafuspe durante o estudo, 21,5% foram administrados após a progressão.

Após a conclusão da análise de eficácia primária, foi permitido aos pacientes do braço de tratamento com a escolha do investigador mudarem para o tratamento com tebentafuspe. Com uma mediana da duração do seguimento de 22,4 meses, a OS atualizada continuava a favorecer o braço do tebentafuspe (RR = 0,58; IC de 95%: 0,44; 0,77). No momento da análise, 16 pacientes tinham mudado para o tratamento com tebentafuspe.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-202

IC = Intervalo de confiança, RR = Razão de risco.
¹ Em uma análise interina pré-especificada, foram observados 150 acontecimentos de SG e foi determinado um limite de valor p para declarar eficácia (0,006) através de uma função de gasto alfa de Lan-Demets com um limite do tipo O’Brien Fleming.
² Valor p bilateral baseado no teste de log-rank estratificado pela DHL.
³ Conforme avaliado pelo investigador utilizando os critérios RECIST v1.1.
⁴ A razão de risco deriva de um modelo de riscos proporcionais estratificado pelo estado de DHL.
⁵ Baseado em ≥ 24 semanas.
⁶ Atualizado com base em todos os pacientes que tiveram a oportunidade de, pelo menos, 3 avaliações radiológicas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global no estudo IMCgp100-202

Estudo IMCgp100-102: Melanoma uveal metastático tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-102 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, em regime aberto que envolveu 127 pacientes tratados com o esquema posológico recomendado na seção 8. Posologia e Modo de Usar. Os pacientes tinham de ser positivos para HLA-A*02:01. Os pacientes eram elegíveis se tivessem apresentado progressão da doença após, pelo menos, 1 ou mais tratamento localizado para o fígado ou terapia sistêmica, incluindo inibidores dos checkpoints imunológico em contexto metastático. Os pacientes eram excluídos se tivessem doença cardíaca clinicamente significativa e presença de metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas.

O parâmetro de eficácia primária foi ORR confirmada conforme avaliada por revisão central independente (ICR) utilizando os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1. Os parâmetros de eficácia secundários foram PFS (sobrevida livre de progressão), DCR (taxa de controle da doença), DOR (duração da resposta) e OS (sobrevida global).

A mediana etária era de 61 anos, 50% eram do sexo feminino, 99% eram caucasianos, a pontuação do estado de desempenho ECOG era de 0 (70%) ou 1 (30%) e 96% dos pacientes tinham metástases hepáticas. Os tratamentos anteriores incluíam imunoterapia (73% dos pacientes), incluindo inibidores dos checkpoints imunológico (PD-1/PD-L1, 65%; CTLA-4, 31%) e terapêutica localizada para o fígado (45%). Os resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102 estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102

¹ Conforme avaliado por revisão central independente utilizando os critérios RECIST v1.1.
² Baseado em ≥ 24 semanas.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tebentafuspe em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do melanoma ocular.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O tebentafuspe é uma proteína de fusão biespecífica, composta por um receptor das células T (TCR; domínio de direcionamento) fundido com um fragmento de anticorpo direcionado para o CD3 (cluster de diferenciação 3: domínio efetor). A extremidade do TCR liga-se com elevada afinidade a um peptídeo gp100 apresentado pelo antígeno leucocitário humano – A*02:01 (HLA-A*02:01) – na superfície celular das células do melanoma uveal, e o domínio efetor liga-se ao receptor do CD3 nas células T policlonais.

Forma-se uma sinapse imunológica quando o domínio de direcionamento TCR do tebentafuspe se liga às células do melanoma uveal e o domínio efetor CD3 se liga às células T policlonais. Esta sinapse imunológica resulta no redirecionamento e na ativação das células T policlonais, independentemente da especificidade do TCR nativo. As células T policlonais ativadas pelo tebentafuspe libertam citocinas inflamatórias e proteínas citolíticas, o que resulta na lise direta das células tumorais do melanoma uveal.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada uma redução temporária e clinicamente não significativa nas contagens de linfócitos no sangue após o tratamento com tebentafuspe. Os linfócitos diminuíram no dia seguinte às primeiras 3 doses e regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Após o tratamento com tebentafuspe, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de citocinas pró inflamatórias e quimiocinas em amostras colhidas após as primeiras três doses. Os valores máximos foram observados entre 8 e 24 horas após o tratamento com tebentafuspe e os níveis regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética do tebentafuspe parece ser linear e proporcional à dose ao longo de um intervalo posológico de 20 mcg a 68 mcg. Após infusão intravenosa semanal em pacientes com melanoma uveal metastático, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) alcançaram 4,2 ng/mL - 13,7 ng/mL imediatamente no fim da infusão (T = 0,5 horas), esses resultados foram determinados a partir do estudo pivotal IMCgp100-202 (4.200 pg/mL para C1D1 (20 mcg dose) e 13.700 pg/mL para C1D15 (68 mcg dose).

Não foi observado acúmulo com um regime posológico semanal com as doses terapêuticas alvo.

Distribuição

O tebentafuspe não se distribuiu extensamente e apresentou um volume de distribuição comparável ao volume sanguíneo (5,25 l).

Biotransformação

A via metabólica do tebentafuspe não foi caracterizada. Tal como outras proteínas terapêuticas, é de esperar que o tebentafuspe seja degradado em pequenos peptídeos e em aminoácido através das vias catabólicas

Eliminação

A excreção do tebentafuspe não está totalmente caracterizada. Com base no seu tamanho molecular que é semelhante ao limiar de exclusão de tamanho de filtração glomerular, poderão ser excretadas pequenas quantidades de tebentafuspe na urina.

Após a administração de tebentafuspe em pacientes com melanoma uveal metastático, a depuração sistêmica estimada foi de 4,29 L/d, com uma semivida terminal de 6 a 8 horas.

Populações especiais

Uma análise de farmacocinética populacional indicou que não existia um efeito significativo do peso (43 kg a 163 kg), sexo, raça e idade (23 a 91 anos) na depuração do tebentafuspe.

Disfunção renal

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com compromisso renal.

Não foi identificado qualquer impacto nos parâmetros de segurança e de eficácia em pacientes com comprometimento renal leve (depuração da creatinina [CrCl] entre 60 mL/min e 89 mL/min) a moderado (CrCl entre 30 mL/min e 59 mL/min) e não se recomendam quaisquer ajustes posológicos. Existem dados limitados de pacientes (< 5%) com comprometimento renal moderado e não existe informação disponível de pacientes com compromisso renal grave (CrCl < 30 mL/min).

Disfunção hepática

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático. Análises de FC populacional demonstraram que as elevações da ALT/AST no início do estudo e durante o tratamento não tiveram impacto na farmacocinética do tebentafuspe. Não se recomenda qualquer ajuste posológico com base nos níveis de ALT/AST.

Dados de segurança pré-clínica

O tebentafuspe é uma proteína específica do ser humano e não existem espécies animais relevantes nas quais a toxicologia não clínica do tebentafuspe possa ser testada.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva e desenvolvimento com tebentafuspe.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínica

Estudo IMCgp100-202: Melanoma uveal metastático não tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-202 foi um estudo multicêntrico, randomizado, em regime aberto que incluiu pacientes com melanoma uveal metastático positivos para HLA-A*02:01 sem tratamento sistêmico prévio. Os pacientes não podiam ter recebido tratamento sistêmico prévio ou terapêutica localizada (direcionada para o fígado) para o melanoma uveal metastático, exceto para ressecção cirúrgica anterior de doença oligometastática. Os pacientes foram excluídos se tivessem metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou síndrome do QT longo congênita, infarto agudo do miocárdio ou angina do peito instável menos de 6 meses antes do início do tratamento.

Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber tebentafuspe semanalmente através de infusão intravenosa, de acordo com o regime posológico recomendado ou com a escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe, ipilimumabe ou dacarbazina) com as doses aprovadas desses agentes, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes podiam receber tratamento com tebentafuspe, pembrolizumabe ou ipilimumabe após confirmação da progressão da doença se estivessem clinicamente estáveis, estivessem obtendo benefício clínico e não apresentassem sinais de toxicidade inaceitável, tal como determinado pelo investigador. Eram permitidas pausas no tratamento de no máximo 2 semanas consecutivas. A randomização foi estratificada pelo nível de desidrogenase láctea (DHL), um conhecido fator de prognóstico para melanoma uveal irressecável ou metastático.

O resultado primário de eficácia era a sobrevida global (OS) em todos os pacientes randomizados no estudo. Foram realizadas avaliações tumorais a cada 12 semanas. Os resultados de eficácia adicionais eram a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. Foi randomizado um total de 378 pacientes; 252 para o grupo de tratamento com tebentafuspe e 126 para o grupo de escolha de tratamento do investigador (pembrolizumabe: 82%; ipilimumabe: 12%; ou dacarbazina: 6%). A mediana etária era de 64 anos (intervalo de 23 a 92 anos); 49,5% dos pacientes tinham ≥ 65 anos de idade, 87% eram caucasianos e 50% eram do sexo feminino. O estado de desempenho ECOG no início do estudo era de 0 (72%) ou 1 (20,4%) ou 2 (0,3%), 36% tinham um nível de DHL elevado e 95% tinham metástases hepáticas.

Neste estudo IMCgp100-202, 43% dos pacientes receberam tratamento com tebentafuspe após a progressão, sem que tenham sido identificados novos sinais de segurança. A mediana da duração do tratamento com tebentafuspe após a progressão foi de 8 semanas. Do total de infusões de tebentafuspe durante o estudo, 21,5% foram administrados após a progressão.

Após a conclusão da análise de eficácia primária, foi permitido aos pacientes do braço de tratamento com a escolha do investigador mudarem para o tratamento com tebentafuspe. Com uma mediana da duração do seguimento de 22,4 meses, a OS atualizada continuava a favorecer o braço do tebentafuspe (RR = 0,58; IC de 95%: 0,44; 0,77). No momento da análise, 16 pacientes tinham mudado para o tratamento com tebentafuspe.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-202

IC = Intervalo de confiança, RR = Razão de risco.
¹ Em uma análise interina pré-especificada, foram observados 150 acontecimentos de SG e foi determinado um limite de valor p para declarar eficácia (0,006) através de uma função de gasto alfa de Lan-Demets com um limite do tipo O’Brien Fleming.
² Valor p bilateral baseado no teste de log-rank estratificado pela DHL.
³ Conforme avaliado pelo investigador utilizando os critérios RECIST v1.1.
⁴ A razão de risco deriva de um modelo de riscos proporcionais estratificado pelo estado de DHL.
⁵ Baseado em ≥ 24 semanas.
⁶ Atualizado com base em todos os pacientes que tiveram a oportunidade de, pelo menos, 3 avaliações radiológicas.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida global no estudo IMCgp100-202

Estudo IMCgp100-102: Melanoma uveal metastático tratado anteriormente

O estudo IMCgp100-102 foi um estudo de Fase 2, multicêntrico, em regime aberto que envolveu 127 pacientes tratados com o esquema posológico recomendado na seção 8. Posologia e Modo de Usar. Os pacientes tinham de ser positivos para HLA-A*02:01. Os pacientes eram elegíveis se tivessem apresentado progressão da doença após, pelo menos, 1 ou mais tratamento localizado para o fígado ou terapia sistêmica, incluindo inibidores dos checkpoints imunológico em contexto metastático. Os pacientes eram excluídos se tivessem doença cardíaca clinicamente significativa e presença de metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas.

O parâmetro de eficácia primária foi ORR confirmada conforme avaliada por revisão central independente (ICR) utilizando os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1. Os parâmetros de eficácia secundários foram PFS (sobrevida livre de progressão), DCR (taxa de controle da doença), DOR (duração da resposta) e OS (sobrevida global).

A mediana etária era de 61 anos, 50% eram do sexo feminino, 99% eram caucasianos, a pontuação do estado de desempenho ECOG era de 0 (70%) ou 1 (30%) e 96% dos pacientes tinham metástases hepáticas. Os tratamentos anteriores incluíam imunoterapia (73% dos pacientes), incluindo inibidores dos checkpoints imunológico (PD-1/PD-L1, 65%; CTLA-4, 31%) e terapêutica localizada para o fígado (45%). Os resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102 estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de eficácia no estudo IMCgp100-102

¹ Conforme avaliado por revisão central independente utilizando os critérios RECIST v1.1.
² Baseado em ≥ 24 semanas.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Tebentafuspe em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do melanoma ocular.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos.
Código ATC: ainda não atribuído.

Mecanismo de ação

O tebentafuspe é uma proteína de fusão biespecífica, composta por um receptor das células T (TCR; domínio de direcionamento) fundido com um fragmento de anticorpo direcionado para o CD3 (cluster de diferenciação 3: domínio efetor). A extremidade do TCR liga-se com elevada afinidade a um peptídeo gp100 apresentado pelo antígeno leucocitário humano – A*02:01 (HLA-A*02:01) – na superfície celular das células do melanoma uveal, e o domínio efetor liga-se ao receptor do CD3 nas células T policlonais.

Forma-se uma sinapse imunológica quando o domínio de direcionamento TCR do tebentafuspe se liga às células do melanoma uveal e o domínio efetor CD3 se liga às células T policlonais. Esta sinapse imunológica resulta no redirecionamento e na ativação das células T policlonais, independentemente da especificidade do TCR nativo. As células T policlonais ativadas pelo tebentafuspe libertam citocinas inflamatórias e proteínas citolíticas, o que resulta na lise direta das células tumorais do melanoma uveal.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada uma redução temporária e clinicamente não significativa nas contagens de linfócitos no sangue após o tratamento com tebentafuspe. Os linfócitos diminuíram no dia seguinte às primeiras 3 doses e regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Após o tratamento com tebentafuspe, foram observados aumentos temporários dos níveis séricos de citocinas pró inflamatórias e quimiocinas em amostras colhidas após as primeiras três doses. Os valores máximos foram observados entre 8 e 24 horas após o tratamento com tebentafuspe e os níveis regressaram aos valores basais antes das doses subsequentes.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética do tebentafuspe parece ser linear e proporcional à dose ao longo de um intervalo posológico de 20 mcg a 68 mcg. Após infusão intravenosa semanal em pacientes com melanoma uveal metastático, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) alcançaram 4,2 ng/mL - 13,7 ng/mL imediatamente no fim da infusão (T = 0,5 horas), esses resultados foram determinados a partir do estudo pivotal IMCgp100-202 (4.200 pg/mL para C1D1 (20 mcg dose) e 13.700 pg/mL para C1D15 (68 mcg dose).

Não foi observado acúmulo com um regime posológico semanal com as doses terapêuticas alvo.

Distribuição

O tebentafuspe não se distribuiu extensamente e apresentou um volume de distribuição comparável ao volume sanguíneo (5,25 l).

Biotransformação

A via metabólica do tebentafuspe não foi caracterizada. Tal como outras proteínas terapêuticas, é de esperar que o tebentafuspe seja degradado em pequenos peptídeos e em aminoácido através das vias catabólicas

Eliminação

A excreção do tebentafuspe não está totalmente caracterizada. Com base no seu tamanho molecular que é semelhante ao limiar de exclusão de tamanho de filtração glomerular, poderão ser excretadas pequenas quantidades de tebentafuspe na urina.

Após a administração de tebentafuspe em pacientes com melanoma uveal metastático, a depuração sistêmica estimada foi de 4,29 L/d, com uma semivida terminal de 6 a 8 horas.

Populações especiais

Uma análise de farmacocinética populacional indicou que não existia um efeito significativo do peso (43 kg a 163 kg), sexo, raça e idade (23 a 91 anos) na depuração do tebentafuspe.

Disfunção renal

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com compromisso renal.

Não foi identificado qualquer impacto nos parâmetros de segurança e de eficácia em pacientes com comprometimento renal leve (depuração da creatinina [CrCl] entre 60 mL/min e 89 mL/min) a moderado (CrCl entre 30 mL/min e 59 mL/min) e não se recomendam quaisquer ajustes posológicos. Existem dados limitados de pacientes (< 5%) com comprometimento renal moderado e não existe informação disponível de pacientes com compromisso renal grave (CrCl < 30 mL/min).

Disfunção hepática

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático. Análises de FC populacional demonstraram que as elevações da ALT/AST no início do estudo e durante o tratamento não tiveram impacto na farmacocinética do tebentafuspe. Não se recomenda qualquer ajuste posológico com base nos níveis de ALT/AST.

Dados de segurança pré-clínica

O tebentafuspe é uma proteína específica do ser humano e não existem espécies animais relevantes nas quais a toxicologia não clínica do tebentafuspe possa ser testada.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva e desenvolvimento com tebentafuspe.

• Bula do Profissional do Medicamento Kimmtrak^®.

Aviso: Síndrome de Liberação de Citocina (SLC), a qual pode ser grave ou com risco de vida, ocorreu em pacientes recebendo Tebentafuspe. Monitore por pelo menos 16 horas após as três primeiras infusões e, em seguida conforme indicado clinicamente.