Bula do Tezspire

Tezspire é indicado como terapia adicional ao tratamento de manutenção de pacientes com asma grave com 12 anos de idade ou mais.

Tezspire é um medicamento que contém a substância ativa tezepelumabe, que é um anticorpo (um tipo de proteína) que reconhece e se liga a uma substância-alvo específica no organismo. O alvo do tezepelumabe é uma proteína chamada linfopoietina estromal tímica (TSLP). O TSLP desempenha um papel central na causa dos sinais e sintomas da asma. Este medicamento atua bloqueando a ação do TSLP.

Tezspire pode reduzir o número de crises de asma que você apresenta, melhorar a sua respiração e reduzir os sintomas de asma.

Você não deve usar Tezspire se for alérgico ao tezepelumabe ou a qualquer um dos componentes deste medicamento. Consulte seu médico se você acha, ou não tem certeza, que isso se aplica a você.

Sempre use Tezspire exatamente como indicado pelo seu médico. Se você ou seu cuidador tiver alguma dúvida, converse com seu médico.

Tezspire é administrado via injeção subcutânea (logo abaixo da pele).

O seu médico deve decidir se você ou o seu cuidador devem injetar Tezspire. Antes de usar a caneta aplicadora Tezspire, o seu médico deve mostrar a você ou ao seu cuidador como usá-la da maneira certa. Leia o Folheto de Instruções de Uso com atenção antes de utilizar Tezspire e sempre que obtiver uma nova dose. Pode haver novas informações no Folheto.

Não compartilhe ou use a caneta aplicadora de Tezspire mais de uma vez.

Instruções de uso

Caneta aplicadora de dose única

Antes de usar Tezspire caneta aplicadora, seu médico ou profissional de saúde deve mostrar a você e/ou ao seu cuidador como usá-lo corretamente.

Leia estas 'Instruções de uso' antes de começar a usar Tezspire caneta aplicadora e sempre que obter uma nova caneta aplicadora de Tezspire.

Pode haver novas informações no Folheto de Instruções de Uso.

Estas informações não substituem a consulta com seu médico ou conversa com um profissional de saúde sobre a sua condição médica ou o seu tratamento.

Se você ou o seu cuidador tiver alguma dúvida, fale com o seu médico ou profissional de saúde.

Informações importantes que você precisa saber antes de aplicar Tezspire

Conserve Tezspire sob refrigeração entre 2°C a 8°C dentro da embalagem original até que você esteja pronto para usá-lo.

Tezspire pode ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C) dentro da embalagem original por um período máximo de 2 semanas. Quando Tezspire atingir a temperatura ambiente, não coloque-o de volta sob refrigeração. Descarte Tezspire que tenha sido armazenado em temperatura ambiente por mais de 2 semanas.

Não use sua caneta aplicadora de Tezspire se:

• Tiver sido congelada.
• Tiver caído ou estiver danificada.
• Oselo de segurança na embalagem estiver violado.
• Estiver fora do prazo de validade.
• Não agite sua caneta aplicadora.
• Não compartilhe ou reutilize sua caneta aplicadora mais de 1 vez.
• Não exponha seu Tezspire caneta aplicadora ao calor.

Se alguma das situações acima ocorrer, descarte a caneta em um recipiente para objetos perfurocortantes resistente a perfurações e use uma caneta aplicadora nova.

Cada caneta aplicadora de Tezspire contém 1 dose de Tezspire destinada apenas para uso único.

Mantenha Tezspire caneta aplicadora e todos os medicamentos fora da visão e do alcance das crianças.

Tezspire é administrado via injeção subcutânea (logo abaixo da pele).

A sua caneta aplicadora de Tezspire

Não remova a tampa até atingir o Passo 6 destas instruções e estar pronto para aplicar o Tezspire.

Preparando para injetar Tezspire

Passo 1 - Reúna os materiais necessários

• 1 caneta aplicadora de Tezspire retirada da refrigeração;
  
• 1 lenço umedecido em álcool;
  
• 1 bola de algodão ou gaze;
  
• 1 curativo pequeno (opcional);
  
• 1 recipiente para objetos perfurocortantes resistente a perfurações. Consulte o Passo 10 para obter instruções sobre como descartar a caneta aplicadora usada com segurança.
  

Passo 2 - Prepare-se para usar o seu Tezspire caneta aplicadora

Deixe Tezspire atingir a temperatura ambiente entre 15°C e 30°C por cerca de 60 minutos ou mais (até um máximo de 2 semanas) antes de administrar a injeção.

Mantenha a caneta aplicadora na embalagem original para proteger da luz.

Não aqueça a caneta aplicadora de nenhuma outra maneira. Por exemplo, não aqueça no micro-ondas ou na água quente, sob luz solar direta, nem coloque perto de outras fontes de calor.

Não volte a colocar Tezspire sob refrigeração depois de atingir a temperatura ambiente. Descarte Tezspire que tenha sido armazenado à temperatura ambiente por mais de 2 semanas.

Não remova a tampa até o Passo 6.

Passo 3 – Remova e verifique a caneta aplicadora

1. Segure no meio do corpo da caneta aplicadora para remover a caneta aplicadora de sua bandeja.
2. Verifique se a caneta aplicadora está danificada. Não use a caneta aplicadora se estiver danificada.
3. Verifique o prazo de validade na caneta aplicadora. Não use a caneta aplicadora se estiver fora do prazo de validade.
4. Olhe para o líquido através da janela de visualização. O líquido deve ser claro e incolor a amarelo claro.
5. Não injete Tezspire se o líquido estiver turvo, com alteração de cor ou contiver partículas grandes.
6. Você pode ver pequenas bolhas de ar no líquido. Isto é normal. Você não precisa fazer nada em relação a isso.
   

Injetando Tezspire

Passo 4 - Escolha o local de injeção

Se for administrar a injeção em você mesmo, o local de injeção recomendado é a parte da frente da sua coxa ou a parte inferior da sua barriga (abdômen). Não injete no braço.

Um cuidador pode aplicar na parte superior do braço, na coxa ou no abdômen.

Para cada injeção, escolha um local diferente que esteja a pelo menos 3 cm de distância do local da última aplicação.

• Não aplique:
  • Na área de 5 cm ao redor do umbigo;
  • Onde a pele estiver sensível, ferida, escamosa ou endurecida;
  • Em cicatrizes ou pele danificada;
  • Através de roupas.

Passo 5 – Lave suas mãos e limpe o local da injeção

1. Lave bem as mãos com água e sabão.
2. Limpe o local da injeção com um lenço umedecido em álcool em movimentos circulares. Deixe secar.
3. Não toque na área limpa antes de injetar.
4. Não ventile ou sopre sobre a área limpa.
   

Passo 6 - Retire a tampa

1. Não remova a tampa até que esteja pronto para injetar.
2. Segure o corpo da caneta aplicadora com uma mão e puxe cuidadosamente a tampa com a outra mão.
3. Coloque a tampa de lado para descartá-la depois.
4. O protetor da agulha laranja está exposto agora. Ele está presente para prevenir que você toque a agulha.
5. Não tente tocar a agulha ou empurrar o protetor de agulha com o seu dedo.
6. Não coloque a tampa novamente na caneta aplicadora. Você pode fazer com que a injeção aconteça antes da hora ou danificar a agulha.
   

Passo 7 - Aplicar Tezspire

Siga as instruções do seu profissional da saúde sobre como aplicar. Você pode apertar suavemente o local de injeção ou aplicar sem apertar a pele.

Aplique Tezspire seguindo as etapas das figuras a, b, c e d.

Ao injetar, você ouvirá o primeiro clique que indica o início da aplicação. Pressione e segure a caneta aplicadora por 15 segundos até ouvir o segundo clique.

Não mude a posição da caneta aplicadora após o início da aplicação.

1. Posicione a caneta aplicadora.
   • Coloque o protetor de agulha laranja na sua pele (em um ângulo de 90 graus).
     Assegure-se que você consegue ver a janela de visualização.
     
2. Pressione firmemente para baixo até que você não consiga mais ver o protetor de agulha laranja.
   • Você ouvirá o primeiro “clique”, que indica o início da aplicação.
   • O êmbolo laranja se moverá para baixo na janela de visualização durante a injeção.
   • 
3. Mantenha pressionado firmemente por 15 segundos.
   • Você ouvirá um segundo “clique”, isso indica que a injeção terminou.
   • O êmbolo laranja irá preencher a janela de visualização.
     
4. Depois de terminar a injeção, levante a caneta aplicadora para cima.
   • O protetor de agulha laranja deslizará para baixo e bloqueará sobre a agulha.
     

Passo 8 - Verifique a janela de visualização

• Verifique a janela de visualização para certificar-se de que todo o medicamento foi injetado.
  
• Se a haste do êmbolo laranja não preencher a janela de visualização, você pode não ter recebido a dose completa. Se isso acontecer ou se você tiver qualquer outra dúvida, ligue para o seu médico ou profissional da saúde.
  

Passo 9 - Verifique o local da injeção

• Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido onde você aplicou. Isto é normal.
• Pressione levemente a pele com uma bola de algodão ou gaze até que o sangramento pare.
• Não esfregue o local da injeção.Se necessário, cubra o local da injeção com um curativo pequeno.
  

Descartando Tezspire

Passo 10 – Descarte a caneta aplicadora usada com segurança

• Cada caneta aplicadora contém uma dose única de Tezspire e não deve ser reutilizada. Não recoloque a tampa na caneta aplicadora.
• Coloque a sua caneta usada e a tampa em um recipiente para objetos perfurocortantes imediatamente após o uso. Descarte os outros materiais utilizados no lixo doméstico.
• Não descarte a caneta aplicadora no lixo doméstico.
  

Diretrizes para descarte do recipiente para objetos perfurocortantes

Descarte todo o recipiente para objetos perfurocortantes conforme as instruções do seu médico ou profissional de saúde.

Não descarte o recipiente para objetos perfurocortantes usado no lixo doméstico.

Não recicle o recipiente para objetos perfurocortantes usado.

Posologia do Tezspire

---

A dose recomendada é de 210 mg a cada 4 semanas.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (65 anos de idade ou mais) ou pacientes com disfunção renal ou hepática.

A segurança e a eficácia de Tezspire em crianças abaixo de 12 anos não foram estabelecidas.

Interromper ou parar o tratamento com Tezspire pode fazer com que os seus sintomas e ataques de asma voltem.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esqueceu uma dose, injete-a o mais rápido possível. Continue a sua próxima injeção no dia da aplicação habitual. Se você não percebeu que perdeu uma dose até o momento da próxima dose programada, aplique a próxima dose programada conforme planejado. Se você não tiver certeza de quando aplicar Tezspire, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tezspire não é um medicamento de resgate e não deve ser usado para tratar uma crise aguda de asma.

Fale com o seu médico:

• Se a sua asma não controlar ou agravar durante o tratamento com Tezspire.
• Se apresentar algum sintoma de uma reação alérgica (os sintomas podem variar, mas podem incluir problemas respiratórios, urticária e erupção na pele). Se você notar algum desses sinais, fale com seu médico imediatamente.
• Se tiver uma infecção parasitária ou se viver numa área onde as infecções parasitárias são frequentes ou se você estiver viajando para uma dessas regiões. Tezspire pode enfraquecer sua capacidade de combater certos tipos de infecções parasitárias.

Crianças

A segurança e os benefícios deste medicamento não são conhecidos em crianças abaixo de 12 anos de idade.

Gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Tezspire, informe o seu médico se estiver grávida, se você acha que pode estar grávida ou estiver planejando engravidar. Não use Tezspire sem orientação médica. Não se sabe se Tezspire pode prejudicar o feto.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Amamentação

Antes de iniciar o tratamento com Tezspire, informe o seu médico se estiver amamentando. Tezspire pode passar para o leite materno. O seu médico vai orientar se deve interromper o tratamento com Tezspire enquanto estiver amamentando ou se deve interromper a amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É pouco provável que Tezspire afete a sua capacidade de dirigir veículos e usar máquinas.

Como todos os medicamentos, Tezspire pode causar efeitos colaterais; no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Reações alérgicas graves

Procure atendimento médico imediatamente se achar que pode estar tendo uma reação alérgica. Tais reações podem acontecer dentro de horas ou dias após a injeção.

Reação de frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): reação alérgica grave (anafilaxia).

Os sintomas geralmente incluem: inchaço do rosto, língua ou boca, problemas respiratórios, desmaios, tonturas, sensação de vertigem.

Outros efeitos colaterais

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de garganta (faringite), irritação na pele (erupção cutânea), dor nas articulações (artralgia), reação no local de injeção (vermelhidão, inchaço e dor).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável de 210 mg

Embalagem com 1 caneta aplicadora contendo 1,91 mL.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada caneta aplicadora para uso único contém:

210 mg de tezepelumabe em 1,91 mL (110 mg/mL).

Excipientes: L-prolina, ácido acético glacial, polissorbato 80, hidróxido de sódio, água para injeção.

Não há tratamento específico para uma superdose de tezepelumabe. Se você tomar uma dose maior que a indicada deste medicamento, procure o seu médico, ele irá recomendar o tratamento de suporte e monitorá-lo adequadamente, conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se você:

• Está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento, mesmo aqueles não prescritos;
• Foi vacinado recentemente ou está prestes a ser vacinado.

Não interrompa repentinamente o uso de seus medicamentos para a asma depois de iniciar o tratamento com Tezspire. Estes medicamentos (especialmente os chamados corticosteróides) devem ser interrompidos gradualmente, sob a supervisão direta do seu médico e de acordo com a sua resposta ao Tezspire.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica

Eficácia clínica em asma

A eficácia de Tezepelumabe foi avaliada em três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, de grupos paralelos, controlados por placebo (Estudo 1 [PATHWAY], Estudo 2 [NAVIGATOR] e Estudo 3 [SOURCE]) de 48 a 52 semanas de duração em pacientes com 12 anos de idade ou mais. Nos todos os três estudos, os pacientes foram incluídos independentemente da contagem basal mínima de eosinófilos no sangue ou outros biomarcadores inflamatórios (por exemplo, FeNO ou IgE).

O Estudo 1 foi um estudo de exacerbação de 52 semanas que avaliou um total de 550 pacientes (com 18 anos ou mais) com asma grave não controlada para receber tratamento com 70 mg de tezepelumabe subcutâneo (SC) a cada 4 semanas, 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas, 280 mg de tezepelumabe SC a cada 2 semanas ou placebo. Os pacientes deveriam ter um histórico de 2 ou mais exacerbações de asma necessitando de tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico ou 1 exacerbação de asma resultando em hospitalização nos últimos 12 meses.

O Estudo 2 foi um estudo de exacerbação de 52 semanas que avaliou um total de 1061 pacientes (adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais), com asma grave não controlada para receber tratamento com 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas ou placebo. Os pacientes deveriam apresentar história de 2 ou mais exacerbações de asma necessitando de tratamento com corticosteroide oral ou sistêmico ou 1 exacerbação de asma resultando em hospitalização nos últimos 12 meses.

Em ambos, Estudo 1 e Estudo 2, os pacientes deveriam ter uma pontuação no Questionário de Controle de Asma (Asthma Control Questionnaire 6 [ACQ-6]) de 1,5 ou mais na triagem, e redução da função pulmonar basal (VEF1 [volume expiratório forçado no primeiro segundo] pré-broncodilatador abaixo de 80% do previsto em adultos e abaixo de 90% do previsto em adolescentes). Pacientes deveriam estar em tratamento regular com corticosteroides inalatórios (CI) de dose média ou alta e pelo menos um controlador de asma adicional com ou sem corticosteroide oral (CO). Os pacientes continuaram com a terapia de base para asma durante os estudos.

O Estudo 3 foi um estudo de redução de CO com 48 semanas de duração que avaliou 150 pacientes asmáticos (com 18 anos ou mais) com necessidade de tratamento com CO diário (7,5 mg a 30 mg por dia) em adição ao uso regular de alta dose de CI e beta-agonista de longa ação com ou sem controlador adicional. Os pacientes deveriam ter um histórico de pelo menos 1 exacerbação nos últimos 12 meses. Após a fase de otimização de até 8 semanas com CO, os pacientes receberam 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas ou placebo por um total de 48 semanas. Os pacientes continuaram a receber os medicamentos de base para asma durante o estudo; no entanto, sua dose de CO foi reduzida a cada 4 semanas durante a fase de redução de CO (Semana 4 a 40), mantendo o tratamento de controle de asma. Isso foi seguido pela fase de manutenção de 8 semanas durante a qual os pacientes deveriam permanecer com a dose de CO atingida na Semana 40. A mediana da dose de CO no final da fase de otimização (basal) foi 10 mg para os dois grupos de tratamento.

Tabela 1. Características Demográficas e Basais dos Estudos de Asma:

---	Estudo 1 N=550	Estudo 2 N=1059	Estudo 3 N=150
Média de idade (anos) (DP)	52 (12)	50 (16)	53 (12)
Feminino (%)	66	64	63
Branco (%)	92	62	84
Negro ou afrodescendente (%)	3	6	1
Asiático (%)	3	28	15
Hispânico ou Latino (%)	1	15	16
Nunca fumou (%)	81	80	74
Uso de alta dose de CI (%)	49	75	99
Uso de CO (%)	9	9	100
Média do número de exacerbações no ano anterior (DP)	2,4 (1,2)	2,8 (1,4)	2,0 (1,5)
Média da duração de asma (anos) (DP)	17 (12)	22 (16)	23 (15)
Média do VEF1 basal % do previsto (DP)	60 (13)	63 (18)	54 (18)
Média de reversibilidade de VEF1 pós-broncodilatador (%) (DP)	23 (20)	15 (15)	15 (15)
Média da contagem de EOS no sangue no basal (células/µL) (DP)	371 (353)	340 (403)	242 (180)
Condição alérgica positiva (%)*	46	64	39
Média de FeNO (ppb) (DP)	35 (39)	44 (41)	41 (39)
Média de ACQ-6 (DP)	2,7 (0,8)	2,8 (0,8)	2,5 (1,1)

* Condição alérgica positiva conforme definido pelo resultado positivo de IgE sérica específica a qualquer aeroalérgeno perene no painel IEF.
ACQ-6, Questionário de Controle de Asma; DP, Desvio padrão; EOS, Eosinófilos; IFE, Imunoensaio de enzima fluorescente; FeNO, Óxido nítrico exalado fracionado; VEF1, Volume expiratório forçado no primeiro segundo; CI, Corticosteroide inalatório; IgE, Imunoglobulina E; CO, Corticosteroide oral; ppb, Partes por bilhão.

Os resultados resumidos abaixo são para o esquema posológico recomendado de 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas.

Exacerbações

O desfecho primário para o Estudo 1 e Estudo 2 foi a taxa de exacerbações de asma clinicamente significantes medidas ao longo de 52 semanas. As exacerbações de asma clinicamente significantes foram definidas como piora de asma necessitando do uso ou aumento de corticosteroides orais ou sistêmicos por pelo menos 3 dias ou uma única injeção de depósito de corticosteroides e/ou consulta em pronto-socorro necessitando do uso de corticosteroides orais ou sistêmicos e/ou hospitalização.

Em ambos, Estudo 1 e Estudo 2, pacientes recebendo Tezepelumabe tiveram reduções significantes na taxa anualizada de exacerbações de asma em comparação com placebo (Tabela 2). Além disso, houve menos exacerbações necessitando de consulta em pronto-socorro e/ou hospitalização em pacientes tratados com Tezepelumabe em comparação com placebo. Adicionalmente, uma proporção maior de pacientes recebendo Tezepelumabe não apresentou exacerbação de asma durante o tratamento de 52 semanas em comparação com placebo.

Tabela 2. Taxa de Exacerbações Clinicamente Significantes ao Longo de 52 Semanas, Estudo 1 e Estudo 2:

---	Estudo 1		Estudo 2
	Tezepelumabe N=137	Placebo N=138	Tezepelumabe N=528	Placebo N=531
Taxa Anual de Exacerbação de Asma
Taxa	0,20	0,72	0,93	2,10
Razão de taxa (IC95%)	0,29 (0,16; 0,51)		0,44 (0,37; 0,53)
Valor de p	<0,001		<0,001
Exacerbações necessitando de hospitalização/consulta em pronto-socorro
Taxa	0,03	0,18	0,06	0,28
Razão de taxa (IC95%)	0,15 (0,04; 0,58)		0,21 (0,12; 0,37)
Valor de p	0,005*		<0,001*
Exacerbações necessitando de hospitalização
Taxa	0,02	0,14	0,03	0,19
Razão de taxa (IC95%)	0,14 (0,03; 0,71)		0,15 (0,07; 0,33)
Valor de p	0,017*		<0,001*

* Valor de p nominal.
IC – intervalo de confiança.

O tempo para primeira exacerbação foi mais longo para os pacientes recebendo Tezepelumabe em comparação com placebo no Estudo 2 (Figura 1). Resultados similares foram observados no Estudo 1.

Figura 1. Curva de Incidência Cumulativa de Kaplan-Meier de Tempo para Primeira Exacerbação até a Semana 52, Estudo 2:

Análise de Subgrupo

No Estudo 2, Tezepelumabe demonstrou uma redução na taxa de exacerbações de asma independente dos níveis basais de eosinófilos no sangue, FeNO, bem como condição alérgica (determinada por um IgE específica de aeroalérgeno perene) (Figura 2). Resultados similares foram observados no Estudo 1.

Figura 2. Razão da Taxa Anualizada de Exacerbação de Asma ao Longo de 52 Semanas entre Diferentes Biomarcadores Basais, Estudo 2:

*Condição alérgica conforme definida por resultado de IgE sérica específica para qualquer aeroalérgeno perene no painel IEF. Q4W = a cada 4 semanas.

Função Pulmonar

Alteração do VEF1 basal foi avaliada como um desfecho secundário no Estudo 1 e Estudo 2. Em comparação com placebo, Tezepelumabe proporcionou melhora clinicamente significante na média da alteração do VEF1 basal em ambos, Estudo 1 e Estudo 2 (Tabela 3).

Tabela 3. Alteração média do VEF1 basal Pré—Broncodilador na Semana 52, Estudo 1 e Estudo 2:

---	Estudo 1		Estudo 2
	Tezepelumabe N=133	Placebo N=138	Tezepelumabe N=527*	Placebo N=531*
Alteração média MQ° do Basal (L)	0,08	-0,06	0.23	0.10
Diferença MQ° do Placebo (L) (IC 95%)	0,13 (0,03; 0,23)		0,13 (0,08; 0,18)
Valor de p	0,009†		<0,001

* Número de pacientes que contribuíram para a análise total com ao menos uma alteração do valor basal.
° Mínimos quadrados.
†Valor de p nominal.
IC – intervalo de confiança.

No Estudo 2, a melhora do VEF1 foi observada em 2 semanas após o início do tratamento e foi mantida até a semana 52 (Figura 3).

Figura 3. Alteração Média (IC 95%) do VEF1 basal Pré-Broncodilatador (L) ao Longo do Tempo, Estudo 2:

Resultados Reportados pelo Paciente

Alterações do basal no Questionário de Controle de Asma (ACQ-6) e Questionário de Qualidade de Vida Padronizado para Asma para Maiores de 12 Anos (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for ages 12 and older [AQLQ(S)+12]) foram avaliadas como desfechos secundários no Estudo 1 e Estudo 2. Resultados do Estudo 2 são demonstrados na Tabela 4. Melhoras no ACQ-6 e AQLQ(S)+12 foram observadas já em 2 semanas e 4 semanas após a administração de Tezepelumabe, respectivamente, e mantidas até a Semana 52 em ambos os estudos.

Em ambos os estudos, mais pacientes tratados com Tezepelumabe em comparação com placebo tiveram uma melhora clinicamente significante no ACQ-6 e AQLQ(S)+12. Melhora clinicamente significante (taxa de resposta) para ACQ-6 e AQLQ(S)+12 foi definida como melhora na pontuação de 0,5 no final do estudo. No Estudo 2, a taxa de resposta de ACQ-6 para Tezepelumabe foi 86% em comparação com 77% para placebo (razão de possibilidades [RP]=1,99; IC 95% 1,43, 2,76) e a taxa de resposta de AQLQ(S)+12 para Tezepelumabe foi 78% em comparação com 72% para placebo (RP=1,36; IC 95% 1,02, 1,82). Achados similares foram observados no Estudo 1.

A média das pontuações semanais do Diário de Sintoma de Asma (Asthma Symptom Diary [ASD]) também foi avaliada como um desfecho secundário no Estudo 2. A intensidade de sibilos, falta de ar, tosse e aperto no peito foi avaliada duas vezes ao dia (manhã e noite). O despertar e atividade noturna foram avaliados diariamente. A pontuação total de ASD foi calculada como a média de 10 itens. Mais pacientes tratados com Tezepelumabe em comparação com o placebo tiveram melhora clinicamente significante na pontuação ASD. Melhora clinicamente significante (taxa de resposta) foi definida como melhora na pontuação de 0,5 ou mais no final do estudo. A taxa de resposta de ASD para Tezepelumabe foi 58% em comparação com 51 % para placebo (RP=1,68; IC 95% 1,12, 2,53).

Tabela 4. Resultados de AQLQ(s)+12, ACQ-6 e ASD na Semana 52, Estudo 2:

---	N*	Alteração Média MQ° da Linha de Base	Diferença do Placebo (IC 95%)	Valor de p
Pontuação total de AQLQ(S)+12
Tezepelumabe	525	1,48	0,33 (0,20, 0,47)	<0,001
Placebo	526	1,14
Pontuação de ACQ-6
Tezepelumabe	527	-1,53	-0,33 (-0,46, -0,20)	<0,001
Placebo	531	-1,20
ASD
Tezepelumabe	525	-0,70	-0,11 (-0,19, -0,04)	0,004
Placebo	531	-0,59

* Número de pacientes que contribuíram para a análise total com ao menos uma alteração do valor basal.
° Mínimos quadrados.

Redução de Corticosteroide Oral

O estudo 3 avaliou o efeito de Tezepelumabe na redução do uso de CO de manutenção. O desfecho primário foi categorizado na redução percentual do basal da dose final de CO na Semana 48 (redução ≥90%, redução ≥75% a 0% a <50% e sem alteração ou qualquer aumento de CO), enquanto o controle da asma era mantido. Em comparação com placebo, mais pacientes recebendo Tezepelumabe atingiram uma redução do basal na manutenção da dose de CO sem perder o controle da asma (RP cumulativo =1,28; IC 95% 0,69, 2,35), mas a diferença não foi estatisticamente significante. Um total de 40 (54%) pacientes recebendo tezepelumabe em comparação com 35 (46%) pacientes recebendo placebo atingiu uma redução ≥90% a 100% no seu CO. Reduções de 50% ou mais na dose de CO foram observadas em 55 (74%) pacientes recebendo Tezepelumabe em comparação com 53 (70%) pacientes recebendo placebo.

Desfechos secundários no Estudo 3, incluindo a taxa anual de exacerbações da asma, alteração do VEF₁ basal pré-broncodilatador, ACQ-6, e AQLQ(S)+12 melhoraram com Tezepelumabe em comparação com placebo.

Estudo de extensão de longo prazo

A eficácia e segurança a longo prazo do tezepelumabe foram avaliadas em um estudo de extensão de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo 4 [DESTINATION]). O estudo envolveu um total de 951 pacientes (879 adultos e 72 pacientes adolescentes com 12 anos ou mais) provenientes do Estudo 2 e Estudo 3. Os resultados resumidos abaixo são baseados nos grupos de tratamento do Estudo 2.

Os pacientes que receberam tezepelumabe tiveram reduções na taxa anualizada de exacerbações de asma em comparação com placebo ao longo de 104 semanas (razão de taxa 0,42 [IC 95% 0,35, 0,51]), independentemente dos níveis basais de eosinófilos no sangue, FeNO, bem como do estado alérgico (determinado por uma IgE perene específica para aeroalérgenos). O tratamento com tezepelumabe reduziu em 79% a taxa de exacerbações de asma associadas à hospitalização ou visitas ao pronto-socorro em comparação com placebo ao longo de 104 semanas (razão de taxa 0,21 [IC 95% 0,13, 0,36]). Foi observada uma melhoria sustentada no VEF1 (diferença média MQ 0,08 L [IC 95% 0,02, 0,15]) e ACQ-6 (diferença média MQ -0,30 [IC 95% -0,45, -0,15]) em pacientes tratados com tezepelumabe em comparação com placebo na semana 104.

População Pediátrica

Um total de 82 adolescentes entre 12 a 17 anos com asma grave não controlada foi incluído no Estudo 2 e recebeu tratamento com Tezepelumabe (n=41) ou placebo (n=41). Em comparação com placebo, melhoras clinicamente significantes na exacerbação anual de asma (razão de taxa 0,70; IC 95% 0,34, 1,46) e VEF1 (alteração da média dos mínimos quadrados do placebo 0,17 L; IC 95% -0,01, 0,35) foram observadas em adolescentes tratados com Tezepelumabe. O perfil de segurança e respostas farmacodinâmicas em adolescentes foram geralmente similares à população geral do estudo.

Um total de 72 adolescentes de 12 a 17 anos com asma grave foram incluídos no estudo de longo prazo (Estudo 4). O perfil de eficácia do tezepelumabe em pacientes adolescentes foi mantido por até 104 semanas. A segurança foi, no geral, semelhante ao perfil de segurança conhecido do tezepelumabe.

Referências Bibliográficas:

PATHWAY: Corren J, Parnes JR, Wang L, Mo M, Roseti SL, Griffiths JM, van der Merwe R. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):936-946. doi: 10.1056/NEJMoa1704064. Erratum in: N Engl J Med. 2019 May 23;380(21):2082. PMID: 28877011.
NAVIGATOR: Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, Chupp G, Israel E, Wechsler ME, Brightling CE, Griffiths JM, Hellqvist Å, Bowen K, Kaur P, Almqvist G, Ponnarambil S, Colice G. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1800-1809. doi: 10.1056/NEJMoa2034975. PMID: 33979488.
SOURCE: Wechsler ME, Colice G, Griffiths JM, Almqvist G, Skärby T, Piechowiak T, Kaur P, Bowen K, Hellqvist Å, Mo M, Garcia Gil E. SOURCE: a phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma. Respir Res. 2020 Oct 13;21(1):264. doi: 10.1186/s12931-020-01503-z. PMID: 33050928; PMCID: PMC7550846.
DESTINATION: Menzies-Gow A, Ponnarambil S, Downie J, Bowen K, Hellqvist Å, Colice G. DESTINATION: a phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the long-term safety and tolerability of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res. 2020 Oct 21;21(1):279. doi: 10.1186/s12931-020-01541-7. PMID: 33087119; PMCID: PMC7576983.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

Tezepelumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2λ) anti-TSLP que se liga a linfopoietina estromal tímica (TSLP) humana com alta afinidade e impede sua interação com o receptor TSLP heterodimérico. TSLP, uma citocina derivada de células epiteliais, ocupa uma posição acima da cascata inflamatória da asma e desempenha um papel central no início e na persistência da inflamação das vias aéreas na asma. TSLP regula a imunidade da superfície da barreira das vias aéreas, afetando as células dendríticas e outras células imunes inatas e adaptativas, induzindo os processos inflamatórios subjacentes e hiperresponsividade brônquica. TSLP também demonstrou ter efeitos indiretos nas células estruturais das vias aéreas (por exemplo, fibroblastos e músculo liso das vias aéreas). Na asma, desencadeadores alérgicos e não alérgicos induzem a produção de TSLP. O bloqueio de TSLP com tezepelumabe reduz um espectro amplo de biomarcadores e citocinas associados com inflamação (por exemplo, eosinófilos no sangue, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13).

Propriedades Farmacodinâmicas

Em um estudo de Fase 1 de desafio de inalação de alérgeno de pacientes com asma alérgica leve, a administração de 700 mg de tezepelumabe intravenoso (IV) a cada 4 semanas por um total de 3 doses (n=16) suprimiu o aumento induzido por alérgeno inalatório de eosinófilos no sangue e no escarro e FeNO em relação ao placebo (n=15) e reduziu a resposta asmática tardia e precoce após o desafio com alérgeno.

No Estudo 2 (NAVIGATOR), a administração de 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas (n=528) reduziu os biomarcadores e citocinas inflamatórias do basal em comparação com placebo (n=531) com um início de efeito em 2 semanas e redução sustentada até 52 semanas para contagens de eosinófilos no sangue, FeNO, concentração sérica de IL-5 e concentração sérica de IL-13. Tezepelumabe também causou redução progressiva na IgE, com níveis decrescentes até 52 semanas do tratamento. Efeitos similares foram observados no Estudo 1 (PATHWAY). No estudo de extensão de longo prazo (Estudo 4 [DESTINATION]), as reduções em relação ao basal foram mantidas até a Semana 104 para eosinófilos sanguíneos e FeNO e houve uma diminuição progressiva na IgE total até a Semana 64 seguida de uma redução sustentada até a Semana 104 em pacientes tratados com tezepelumabe em comparação com placebo.

Um estudo mecanístico de Fase 2 (CASCADE), randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelos de 28 semanas avaliou o efeito de 210 mg de tezepelumabe SC a cada 4 semanas na inflamação das vias aéreas em adultos (n=116) com asma moderada ou grave não controlada. Tezepelumabe reduziu as contagens de eosinófilos na submucosa em 89% (final do tratamento até razão basal 0,11 [IC 90% 0,06, 0,21]) em comparação com uma redução de 25% com placebo (0,75 [IC 90% 0,41, 1,38]). A redução foi consistente independente dos níveis de subgrupo basal de eosinófilos no sangue, FeNO, IL-5 sérico, IL-13 sérico e condição alérgica (determinada por IgE específica para aeroalérgeno perene).

Imunogenicidade

No Estudo 2, anticorpos antifármaco (ADA) foram detectados em qualquer momento em 26 (4,9%) de 527 pacientes que receberam tezepelumabe no esquema posológico recomendado durante o período de estudo de 52 semanas. Desses 26 pacientes, 10 pacientes (1,9% dos pacientes tratados com tezepelumabe) desenvolveram anticorpos decorrentes do tratamento e 1 paciente (0,2% dos pacientes tratados com tezepelumabe) desenvolveu anticorpos neutralizantes. Os títulos de ADA foram geralmente baixos e frequentemente transitórios. Nenhuma evidência de impacto de ADA na farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia ou segurança foi observada. O perfil de imunogenicidade do tezepelumabe foi mantido ao longo das 76 semanas de tratamento no Estudo 4 para pacientes com asma grave originalmente inscritos no Estudo 2 (n=415).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de tezepelumabe foi proporcional à dose após a administração SC ao longo de um intervalo de dose de 2,1 mg a 420 mg.

Absorção

Após uma administração SC única, a concentração sérica máxima foi atingida em aproximadamente 3 a 10 dias. Com base na análise farmacocinética populacional, a biodisponibilidade absoluta estimada foi de aproximadamente 77%. Não houve diferença clinicamente relevante na biodisponibilidade quando administrado em diferentes locais de injeção (abdômen, coxa ou braço).

Distribuição

Com base na análise farmacocinética populacional, o volume de distribuição central e periférico de tezepelumabe foi 3,9 L e 2,2 L, respectivamente, para um indivíduo de 70 kg.

Metabolismo

Tezepelumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2λ) que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no corpo e não metabolizado por enzimas hepáticas.

Eliminação

Como um anticorpo monoclonal humano, tezepelumabe é eliminado por catabolismo intracelular e não há evidência de clearance mediado pelo alvo. Da análise de farmacocinética populacional, o clearance estimado foi 0,17 L/d para um indivíduo de 70 kg. A meia-vida de eliminação foi aproximadamente 26 dias.

Populações especiais

Idade, Gênero, Raça

Com base na análise farmacocinética populacional, idade, gênero e raça não tiveram efeitos clinicamente significantes na farmacocinética de tezepelumabe.

Peso Corporal

Com base na análise farmacocinética populacional, o peso corporal maior foi associado com exposição menor. No entanto, o efeito do peso corporal na exposição não teve impacto significante na eficácia ou segurança e não exige ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos

Com base na análise farmacocinética populacional, não houve diferença clinicamente significante relacionada com a idade na farmacocinética de tezepelumabe entre adultos e adolescentes de 12 a 17 anos. Tezepelumabe não foi estudado em crianças abaixo de 12 anos de idade.

Pacientes Idosos (≥65 anos de idade)

Com base na análise farmacocinética populacional, não houve diferença clinicamente significante na farmacocinética de tezepelumabe entre pacientes com 65 anos de idade ou mais e pacientes mais jovens.

Dos 665 pacientes com asma expostos ao Tezepelumabe nos dois estudos clínicos controlados por placebo de 52 semanas, um total de 119 pacientes eram maiores que 65 anos de idade. A segurança nesse grupo etário foi similar àquela na população geral do estudo.

A eficácia nesse grupo etário foi similar à população geral de estudo no Estudo 2. O Estudo 1 não incluiu números suficientes de pacientes maiores que 65 anos para determinar a eficácia nesse grupo etário.

Comprometimento renal

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito do comprometimento renal com tezepelumabe. Com base na análise de farmacocinética populacional, o clearance de tezepelumabe foi similar em pacientes com comprometimento renal leve (clearance de creatinina 60 a < 90 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina 30 a < 60 mL/min) e aqueles com função renal normal (clearance de creatinina ≥ 90 mL/min). Tezepelumabe não foi estudado em pacientes com comprometimento renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min); no entanto, tezepelumabe não é depurado por via renal.

Comprometimento hepático

Nenhum estudo clínico formal foi realizado para investigar o efeito do comprometimento hepático com tezepelumabe. Anticorpos IgG monoclonais não são depurados primariamente pela via hepática; não se espera que alteração na função hepática influencie o clearance de tezepelumabe. Com base na análise farmacocinética populacional, os biomarcadores basais de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) não têm efeito no clearance de tezepelumabe.

Interação Medicamentosa

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado. Não se espera um efeito clinicamente relevante de tezepelumabe na farmacocinética de medicamentos para asma administrados concomitantemente. Com base na análise de farmacocinética populacional, medicamentos comumente coadministrados para asma (incluindo antagonistas do receptor de leucotrieno, teofilina/aminofilina e CO) não têm efeito no clearance de tezepelumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança e estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cinomolgo.

Carcinogênese e mutagênese

Tezepelumabe é um anticorpo monoclonal, de tal forma, estudos de genotoxicidade e carcinogenicidade não foram realizados.

Toxicidade reprodutiva

Toxicidade do desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal realizado em macacos cinomolgo, após a administração IV de tezepelumabe até 300 mg/kg/semana a partir do início da gestação até o parto, não foram observados efeitos adversos na saúde materna, resultado da gravidez, desenvolvimento embriofetal ou crescimento neonatal e desenvolvimento até 6,5 meses de idade. Concentrações de tezepelumabe no leite foram <1% das concentrações séricas. A comparação nas razões séricas maternas e do filhote sugeriram que a maioria das transferências de tezepelumabe para o filhote ocorreram no útero, mas a transferência via o leite não pode ser excluída. Não foram observados efeitos adversos na saúde materna ou saúde e desenvolvimento neonatal.

Fertilidade

Efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram diretamente avaliados em estudos em animais. O exame de parâmetros substitutos de fertilidade (ciclo menstrual, análise de sêmen, pesos de órgãos e patologia microscópica) foi realizado em macacos cinomolgo machos e fêmeas sexualmente maduros como parte do estudo de toxicologia de dose repetida. Não houve efeitos relacionados com tezepelumabe nesses parâmetros em doses de até 300 mg/kg/semana por administração SC.

Tezspire deve ser mantido refrigerado (2°C - 8°C). Manter a caneta aplicadora dentro da embalagem original a fim de protege-la da luz. Não congelar. Não agitar. Não expor ao calor.

Tezspire poderá ser mantido em temperatura ambiente (15°C - 30°C) dentro da embalagem original por no máximo 2 semanas. Assim que Tezspire atingir a temperatura ambiente, não volte a colocá-lo sob refrigeração. Depois de retirado da refrigeração, Tezspire deve ser utilizado dentro de 2 semanas ou descartado.

Não use este medicamento se ele tiver caído ou estiver danificado.

Qualquer medicamento não usado ou resíduo deve ser descartado em conformidade com os requerimentos locais.

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Tezspire é uma solução clara a opalescente, incolor a amarelo claro.

Tezspire está disponível em embalagem contendo 1 caneta aplicadora para uso único.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0295

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847 7

Fabricado por:
Amgen Manufacturing Limited.
Juncos – Porto Rico/ EUA

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição médica.