Bula do Thymoglobuline

Thymoglobuline é utilizado para:

• Imunossupressão em transplantes:
  • Para prevenir e tratar a rejeição de um transplante.
• Prevenção da doença enxerto versus hospedeiro aguda e crônica (doença em que as células imunes funcionais da medula óssea transplantada reconhecem o receptor como um “estrangeiro” e faz um ataque imunológico). 
• Tratamento da doença enxerto versus hospedeiro aguda córtico-resistente. 
• Em hematologia:
  • Tratamento de anemia aplástica (tipo raro de disfunção sanguínea em que o organismo não produz células sanguíneas em quantidade suficiente).

Thymoglobuline é uma imunoglobulina antitimócitos humanos, obtida do sangue de coelhos inoculados com células de timo humano. Pertence ao grupo de medicamentos denominados imunossupressores (medicamentos anti-rejeição). Quando um paciente recebe um órgão, o sistema de defesa natural do organismo tentará se livrar dele (rejeitá-lo). Thymoglobuline modifica o mecanismo de defesa do organismo e ajudando na prevenção da rejeição de órgãos transplantados. Imunossupressores também podem ser utilizados para tratar reações imunológicas indesejadas.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

• Infecções agudas ativas ou crônicas que contraindiquem qualquer imunossupressão complementar (porque Thymoglobuline reduz a capacidade do organismo de combater infecções). 
• Alergia conhecida às proteínas de coelho ou a um dos componentes da preparação de Thymoglobuline.

Thymoglobuline destina-se apenas a uso intravenoso.

Você só poderá utilizar Thymoglobuline supervisionado por um médico e em ambiente clínico apropriado onde equipamentos de reanimação para controlar emergências médicas estejam prontamente disponíveis.

Os frascos que serão utilizados deverão ser retirados do refrigerador para que atinjam a temperatura ambiente. Não aqueça e nem leve os frascos ao microondas.

Antes de Thymoglobuline ser administrado a você, ele será reconstituído com água para injeção, e então será diluído em uma solução para infusão de cloreto de sódio 0,9% ou de glicose 5%, utilizando-se técnica asséptica (livre de contaminação microbiana).

Para que o produto não sofra nenhuma contaminação, uma vez reconstituído, o seu médico deverá usá-lo imediatamente. Não injetar a solução apresentando um aspecto não homogêneo ou contendo um depósito. Thymoglobuline deverá ser injetado lentamente em uma veia de grande calibre. A velocidade da infusão deverá ser ajustada de forma que a duração total da infusão seja de pelo menos 4 horas.

Seu médico não deverá misturar Thymoglobuline com outros medicamentos na mesma infusão.

As doses diárias necessárias de corticóides e anti-histamínicos intravenosos devem ser administradas antes da infusão de Thymoglobuline.

Posologia do Thymoglobuline

O esquema posológico depende da indicação proposta, do regime da administração e da eventual associação com outros imunossupressores. As seguintes recomendações podem servir de referência. O tratamento pode ser interrompido sem redução progressiva da dose.

Imunossupressão em transplante

Prevenção da rejeição aguda do enxerto

1 a 1,5 mg/kg/dia, durante 2 a 9 dias após o transplante renal, pancreático ou hepático e durante 2 a 5 dias após o transplante cardíaco, ou seja, uma dose cumulativa de 2 a 7,5 mg/kg em caso de transplante cardíaco e de 2 a 13,5 mg/kg para outros órgãos.

Tratamento da rejeição aguda de enxerto

1,5 mg/kg/dia, durante 3 a 14 dias, ou seja, uma dose cumulativa de 4,5 a 21 mg/kg.

Prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro aguda e crônica

Em caso de transplante de enxertos (medula óssea ou células tronco hematopoiéticas do sangue periférico) provenientes de doadores parentes com HLA não idênticos ou doadores não parentes com HLA idênticos, recomenda-se para os pacientes adultos, que seja administrada Thymoglobuline em tratamento preliminar na proporção de 2,5 mg/kg/dia do dia -4 ao dia -2 ou -1, ou seja, uma dose de 7,5 a 10 mg/kg.

Tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro aguda córtico-resistente

A posologia deve ser definida em função de cada caso. Geralmente, ela é incluída entre 2 e 5 mg/kg/dia durante 5 dias.

Tratamento da anemia aplástica

2,5 a 3,5 mg/kg/dia durante 5 dias consecutivos, ou seja, uma dose cumulativa de 12,5 a 17,5 mg/kg.

A indicação na anemia aplástica não foi estabelecida por estudos clínicos controlados realizados com este medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você deixou de tomar uma dose de Thymoglobuline não tome uma dose dupla para compensar o esquecimento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Thymoglobuline deve ser sempre utilizada sob estrita supervisão médica, em ambiente hospitalar e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante a infusão. Podem ocorrer reações adversas associadas com a infusão deste medicamento que podem ser logo na primeira ou na segunda infusão durante o tratamento com Thymoglobuline.

Caso você já tenha apresentado reação alérgica a animais ou a outros medicamentos, informe seu médico. O médico irá monitorar você de perto e, se houver quaisquer sinais de uma reação alérgica a Thymoglobuline, ele interromperá o tratamento.

Algumas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de infusão (quão rápido Thymoglobuline está sendo infundida no seu corpo). Você deve ser cuidadosamente monitorado durante a infusão.

No caso de um evento adverso grave, a velocidade de infusão deve ser reduzida, ou a infusão interrompida, até que os sintomas desapareçam.

A administração deve ser imediatamente interrompida ou permanentemente descontinuada no caso de ocorrência de reação alérgica generalizada. Em caso de reação ou de choque anafilático, seu médico lhe dará um tratamento adequado.

Informe seu médico se você tiver qualquer tipo de doença sanguínea, tais como trombocitopenia (redução anormal do número de plaquetas no sangue) ou leucopenia (redução anormal do número de células brancas no sangue). A sua dose dependerá do número de células brancas (células que combatem infecções) ou de plaquetas (pequenos fragmentos de células que impedem a hemorragia) no seu sangue, o que será avaliado antes, durante e após o tratamento.

Monitoramento cuidadoso deve ser realizado pelo seu médico, se você estiver tomando outro imunossupressor.

Em anemia aplástica, o tratamento imunossupressor contribui para o risco de infecção (principalmente infecções fúngicas) associada com a própria anemia aplástica.

O uso de medicamentos imunossupressores, inclusive de Thymoglobuline, pode aumentar o risco de desenvolvimento de câncer, incluindo linfoma ou doenças linfoproliferativas situação em que há proliferação anormal de células do sistema imunológico) , envolvendo um aumento anormal na contagem de células brancas sanguíneas.

Se você estiver tomando ou tiver recentemente tomado Thymoglobuline, a administração de vacinas vivas atenuadas não é recomendada.

Uso em idosos

Não há estudos controlados em pacientes idosos, que avaliem a relação entre idade e efeitos de Thymoglobuline. Contudo, não é provável a ocorrência de problemas ou efeitos colaterais nessa faixa etária, diferentes dos que ocorrem em adultos jovens.

Uso em crianças

Não é provável que Thymoglobuline cause problemas ou efeitos colaterais em crianças diferentes dos que ocorrem com adultos.

A dose de Thymoglobuline (por kg de peso) é idêntica para crianças e adultos.

Uso na gravidez e amamentação

Não foram feitos estudos de reprodução animal com Thymoglobuline. Portanto, Thymoglobuline somente pode ser prescrita durante a gravidez em caso de necessidade absoluta.

Não amamente se estiver tomando Thymoglobuline, porque este medicamento pode passar para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não é recomendado que você dirija ou opere máquinas durante o tratamento com Thymoglobuline.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação cuja frequência é desconhecida (não pode ser estimada através dos dados disponíveis);

Infecções e infestações

• Infecção (incluindo a reativação da infecção);
• Sepsis (Infecção grave e generalizada do corpo).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

• Doença linfoproliferativa;
• Linfomas (que podem ser causados por vírus);
• Neoplasias malignas (tumores sólidos).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

• Neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue);
• Coagulação intravascular disseminada;
• Coagulopatia.

Distúrbios do sistema imunológico

• Síndrome de liberação de citocinas (SLC);
  Relatos pós-comercialização de SLC graves têm sido associados com disfunção cardiorrespiratória (incluindo hipotensão, síndrome da angústia respiratória aguda [SDRA], edema pulmonar, infarto do miocárdio, taquicardia e/ou morte).
• Reação anafilática (reação alérgica grave e imediata);
• Doença do soro (Reação imunológica de hipersensibilidade tardia) (incluindo reações como febre, erupção cutânea, urticária, artralgia e/ou mialgia).
  A doença do soro tende a ocorrer 5 a 15 dias após o início da terapia com Thymoglobuline. Os sintomas são geralmente auto-limitados ou sanados rapidamente com uso de corticoide.

Distúrbios hepatobiliares

• Aumento das transaminases (enzima presente nas células do fígado);
• Aumentos reversíveis transitórios das transaminases sem quaisquer sinais ou sintomas clínicos também foram reportados durante a administração com Thymoglobuline.
• Lesão hepatocelular;
• Hepatotoxicidade;
• Insuficiência hepática (foram reportados casos secundários de hepatite alérgica (hepatite induzida por medicamentos) e reativação da hepatite em pacientes com distúrbio hematológico (distúrbio sanguíneo) e/ou transplante de células tronco como fatores variáveis).

Distúrbios gerais e alterações no local de administração

• Reações relacionadas à infusão (reações associadas à perfusão (RAP).
  As manifestações clínicas de RAPs incluem alguns dos seguintes sinais e sintomas: febre, calafrios /rigidez, dispneia (dificuldade respiratória, falta de ar), náuseas /vômitos, diarreia, hipotensão ou hipertensão, mal estar, erupção cutânea, urticária, diminuição da saturação de oxigênio (diminuição da quantidade de oxigênio no sangue), e /ou dor de cabeça.

Se quaisquer das reações adversas se agravarem, ou se você perceber outras reações adversas não listadas nessa bula, informe seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Pó liófilo injetável 25 mg

1 frasco-ampola com 25 mg de imunoglobulina antitimócito.

Uso intravenoso (veia de grande calibre e alto fluxo).

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

25 mg de imunoglobulina antitimócito (imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos).

Excipientes: glicina, cloreto de sódio e manitol.

É improvável que você receba mais Thymoglobuline do que deve, considerando que você será avaliado de perto pelo seu médico ou enfermeira durante seu tratamento. Se isso ocorrer, você pode desenvolver uma redução anormal da contagem de plaquetas (trombocitopenia) ou uma redução anormal da contagem de células brancas do sangue (leucopenia). Isso significa que você poderá ter febre, calafrios, dor de garganta, úlceras e sangramentos na boca, hemorragias e hematomas com mais facilidade do que o normal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações Medicamento-Medicamento

O uso de imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, ou micofenolato de mofetila), induz a um risco de imunossupressão excessiva que pode levar à linfoproliferação (aumento anormal na contagem de células brancas do sangue). Portanto, seu médico deve estar informado caso você esteja utilizando esses medicamentos.

Não tome nenhuma vacina durante ou logo após o tratamento com Thymogobuline sem antes discutir o assunto com o seu médico, já que a administração da vacina poderá causar infecção sistêmica, que pode ser potencialmente fatal (se for uma vacina viva) ou poderá não ter efeito porque seu sistema imune pode não responder à vacina.

Informe seu médico se estiver tomando ou tiver recentemente tomado quaisquer outros medicamentos.

Interações Medicamento-Alimento

Interações com alimentos e bebidas são improváveis.

Interações Medicamento-Exame Laboratorial

Thymoglobuline não mostrou interferências com nenhum teste laboratorial de rotina que use imunoglobulinas. Entretanto, Thymoglobuline pode interferir com imunoensaios que usam anticorpos de coelho e com testes crossmatch ou ensaios de citotoxicidade de Anticorpos Reativos contra Painel (PRA) em particular.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Vários artigos de revisão indicam o uso da imunoglobulina humana (IGH) nas imunodeficiências primárias (IP) com predominância de defeitos de anticorpos (1, 2, 3, 4, 5). No entanto, ao se posicionar sobre a eficácia da IGH na prevenção de infecções intercorrentes nos pacientes com IP, estes autores baseiam-se apenas em outros artigos de revisão (7), nos ensaios que avaliam a eficácia da IGH para imunodeficiências secundárias (6, 8) ou em estudos tipo série de casos (9,10) e ensaios cruzados (11, 12) que comparam doses diferentes sem presença de grupo controle. Da mesma forma, Chapel (1994) (6), ao elaborar documento de consenso diagnóstico e de conduta para as IP no British Medical Journal, faz referência a apenas um artigo sobre estudo não controlado, não randomizado e não específico para as IP (13).

Referências

1. Spickett GP, Misbah AS, Chapel HM. Primary antibody deficiency in adults. Lancet 1991;337:281-4;
2. Bonilla FA, Geha RS. Primary imunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S571-81;
3. Tellier Z, Mouthon L. Les indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses. Transfusion clinique et Biologique 2003;10:179-84;
4. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol 2001;109:581-91;
5. Haeney M. Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol 1994;97(suppl I):11-5;
6. Chapel, HM. Consensus on diagnosis and management of primary antibody deficiencies. BMJ 1994; 308:581-5;
7. Pirofski B. Intravenous immune globulin therapy in hypogammaglobulinemia. A review. Am J Med 1984;76(3A):53-60;
8. Mofenson LM, Moye J Jr, Hirschhorns R, Jordan C, Nugent R. Prophylatic intravenous immunoglobulin in HIV-infected children with CD4+ counts of 0.20 x 10(9)/L or more. Effect on viral, opportunistic, and bacterial infections. The National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. JAMA 1992;264(4):483-8;
9. Liese JG, Wintergerst U, Tympner KD, Belohradsky BH. High- vs low-dose immunoglobulin therapy in the long-term treatment of X-linked agammaglobulinemia. Am J Dis Child. 1992 Mar;146(3):335-9 ;
10. Busse PJ, Razvi S, Cunningham-Rundles C. Efficacy of intravenous immunoglobulin in the prevention of pneumonia in patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunolol 2002;109:1001-4;
11. Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High-dose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypgammaglobulinaemia and chronic lung disease. Lancet 1987;i:1075-7;
12. Pruzanski W, Sussman G, Dorian W, Van T, Ibanez D, Redelmeier D. Relationship of the dose of intravenous gammaglobulin to the prevention of infections in adults with common variable immunodeficiency. Inflammation 1996;20(4):353-9;
13. National Institute of Child Health, Intravenous Immunoglobulin Study Group. Intravenous immune globulin for the prevention of bacterial infections in children with symptomatic human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991;325:73-80.

Características Farmacológicas

Farmacologia

Imunoglobulina Humana é usado para promover a imunização passiva, aumentando a concentração de anticorpos e o potencial da reação antígeno-anticorpo.

Os mecanismos de ação da terapêutica com imunoglobulina são complexos, mas, nos últimos anos, ocorreram importantes avanços nesse conhecimento; os mecanismos predominantes, em cada situação clínica, parecem depender da dose de imunoglobulina e da patogênese da doença em tratamento.

As ações imunomodulatórias da imunoglobulina endovenosa podem ocorrer por quatro separados componentes:

• Ações mediadas por regiões variáveis F(ab’)2, ações da região Fc (fragmentos cristalizáveis) sobre os receptores Fc (FcR), ações mediadas pela ligação do complemento no fragmento Fc, substâncias imunomodulatórias diferentes de anticorpos na preparação da imunoglogulina endovenosa.

Assim, por exemplo, o mecanismo da atividade da imunoglobulina aumentando o número de plaquetas no tratamento da púrpura trombocitopênica idiopática não está totalmente elucidado. A sugestão é que a imunoglobulina pode saturar os receptores Fc (fragmentos cristalizáveis) em células do sistema reticuloendotelial, diminuindo a fagocitose em mediadores Fc de células de anticorpos encapsulados.

Este bloqueio do receptor Fc pode ocorrer na medula óssea, no baço e em outras partes do sistema reticuloendotelial e pode acontecer através da competição por receptores Fc mediante o aumento das concentrações séricas de IgG ou através de complexos circulantes imunes. Alteração do receptor Fc por IgG ou supressão da produção de anticorpos antiplaquetas também podem estar envolvidos.

Farmacocinética

Absorção

Por ser administrada por via intravenosa, não há fase de absorção. A biodisponibilidade da imunoglobulina administrada ao paciente é de 100%.

Distribuição

É de 100% após administração intravenosa. Durante a primeira semana, a distribuição se equilibra em aproximadamente 60% no sangue e 40% no espaço extravascular.

É esperado que na primeira semana de administração da imunoglobulina humana intravenosa ocorra uma rápida queda no nível de IgG sérica.

O pico da concentração plasmática ocorre imediatamente após a administração intravenosa.

Toxicologia

A imunoglobulina é um constituinte normal do plasma humano e age como a imunoglobulina natural.

Teste para dose tóxica não pôde ser realizado, pois os modelos animais desenvolveram anticorpos para as proteínas heterólogas.

Foi relatado que a imunoglobulina não está associada à toxicidade embriofetal, oncogênese e que tenha potencial mutagênico.

Não foram descritos sinais de toxicidade aguda em modelos animais.

Conservar Thymoglobuline sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. No entanto, a solução reconstituída é estável durante 24 horas a uma temperatura de 25ºC.

Característica do medicamento

O pó liófilo contido no frasco é de coloração creme e deve ser reconstituído com 5 mL de água estéril para injeção.

A solução resultante é transparente ou levemente opalescente.

O produto reconstituído deve ser inspecionado visualmente para material particulado ou descoloração.

Cada frasco é de uso único.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele ainda esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança nos aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0333

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP nº: 40.796

Registrado e Importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano– SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

^®Marca registrada.

Fabricado por:
Genzyme Ireland Limited .
Old Kilmeaden Road, IDA Industrial Park 
Waterford – Irlanda

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.