Bula do Vegzelma

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Vegzelma^®, em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente

Vegzelma^®, em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

Vegzelma^®, em combinação com erlotinibe, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM)

Vegzelma^®, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente.

Vegzelma^®, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado. Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento com Vegzelma^® em combinação com capecitabina.

Câncer de células renais metastático e/ ou avançado (mRCC)

Vegzelma^®, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células renais avançado e/ ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário

Vegzelma^®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).

Vegzelma^®, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Vegzelma^®, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial primário de ovário, tuba uterina e peritônio, recorrente e sensível à platina.

Vegzelma^®, em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que não receberam terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Câncer de colo do útero

Vegzelma^®, em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alternativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com platina, é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático.

Vegzelma^® é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é inibido.

O medicamento começa a agir logo após sua administração.

Não utilize Vegzelma^® se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.

Gravidez e amamentação

No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com Vegzelma^® isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos.

Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Vegzelma^®.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Vegzelma^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Vegzelma^® é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde, de maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado. Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as informações necessárias.

Câncer colorretal metastático (CCRm)

Tratamento de primeira linha

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatina, a dose recomendada de Vegzelma^® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de Vegzelma^® é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia de Vegzelma^®

Quando administrado em combinação com 5-fluorouracil e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de Vegzelma^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia de Vegzelma^®

Quando administrado em combinação com fluoropirimidina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada de Vegzelma^® é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com Vegzelma^® em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de Vegzelma^® deve ser diferente daquela utilizada para o tratamento de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação com quimioterapia à base de platina

Vegzelma^® é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de Vegzelma^® em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Vegzelma^®, quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de Vegzelma^®, quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe

A dose recomendada de Vegzelma^®, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de Vegzelma^® em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático (CMM)

A dose recomendada de Vegzelma^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa. 

Recomenda-se que o tratamento com Vegzelma^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)

A dose recomendada de Vegzelma^® é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Vegzelma^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário

A dose recomendada de Vegzelma^® administrada por infusão intravenosa é a seguinte:

• Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de Vegzelma^® em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.
• Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e paclitaxel por 6 ciclos e até 8 ciclos seguido pelo uso continuado de Vegzelma® , em monoterapia, até a progressão da doença.
  • Alternativamente, 15 mg/kg a cada 3 semanas quando administrado em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo de Vegzelma^® como agente único até a progressão da doença.
• Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrada nos Dias 1-5, a cada três semanas. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero

Vegzelma^® é administrado em associação a um dos seguintes regimes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.

A dose recomendada de Vegzelma^® é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Vegzelma^® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais

Uso geriátrico

Não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Vegzelma^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Perfurações gastrintestinais e fístula

Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar, quando tratados com Vegzelma^®. Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo) entre a vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tratados com Vegzelma^®.

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-vaginal nos pacientes tratados com Vegzelma^® para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.

Fístula não gastrintestinal

Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula, quando tratados com Vegzelma^®.

Hemorragia

Pacientes tratados com Vegzelma^® apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. Vegzelma^® deve ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento com Vegzelma^®, e, de acordo com o critério médico será definida sua reintrodução. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com sangue), sangramento gastrintestinal, hemorragia do sistema nervoso central, epistaxe (sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem até 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo Vegzelma^®, em comparação à pacientes recebendo apenas quimioterapia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com Vegzelma^® deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de bevacizumabe em pacientes com tendência congênita a hemorragias, alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de coágulo dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com bevacizumabe, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Vegzelma^® nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado

Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após uso intraocular não aprovado de Vegzelma^®, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com sangue)

Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com Vegzelma^® podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.

Hipertensão (pressão alta)

Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Vegzelma^®. Não existem informações sobre o efeito de Vegzelma^® em pacientes com hipertensão não controlada no início do tratamento com Vegzelma^®. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratamento com Vegzelma^®.

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. Vegzelma^® deve ser permanentemente interrompido, se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (alterações neurológicas por causa de pressão alta).

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)

Houve raros relatos de pacientes tratados com bevacizumabe que desenvolveram sinais e sintomas compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro, com ou sem hipertensão associada.

Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes que recebem Vegzelma^® mais quimioterapia com histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo arterial durante o tratamento com Vegzelma^®.

Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para outras regiões do corpo)

Pacientes sob tratamento com Vegzelma^® podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de sangue).

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do organismo)

Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda à insuficiência cardíaca congestiva sintomática, exigindo tratamento ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar, com Vegzelma^®, pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do coração ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração ou terapia concomitante cardiotóxica.

Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tratamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observado aumento da incidência de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em comparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratamento com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia

Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea) associados ao bevacizumabe que entre os tratados com quimioterapia sem adição de bevacizumabe.

Cicatrização

Vegzelma^® pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fatais.

Você não deve iniciar o tratamento com Vegzelma^®, caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada.

Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas camadas profundas da pele) em pacientes tratados com Vegzelma^®. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.

Proteinúria (proteínas na urina)

Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia. Em caso de síndrome nefrótica, o tratamento com Vegzelma® deve ser permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico), anafiláticas e relacionadas à infusão

Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, de hipersensibilidade e anafiláticas (incluindo choques anafiláticos). Por isso, o paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação anafilática ocorra, a infusão deve ser permanentemente interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem ser aplicadas.

Se uma reação relacionada à infusão ocorrer, o tratamento deve ser interrompido temporariamente até a resolução dos sintomas. A descontinuação permanente deve acontecer em casos de reação severa (grau ≥ 3) relacionada à infusão.

Insuficiência ovariana / fertilidade

Vegzelma^® pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com Vegzelma^®, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se você tiver potencial de engravidar.

Contracepção

Em mulheres com potencial para engravidar, devem ser utilizadas medidas contracetivas adequadas durante o tratamento com Vegzelma^®. Com base nas considerações farmacocinéticas, devem ser utilizadas medidas contraceptivas durante, pelo menos, 6 meses após a última dose de Vegzelma^®.

Uso geriátrico

A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com Vegzelma^®.

Uso pediátrico

A eficácia e a segurança de Vegzelma^® em pacientes pediátricos e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Vegzelma^® não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à Vegzelma^®.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins

A eficácia e a segurança de Vegzelma^® em pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou rins não foram estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Vegzelma^® resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Vegzelma^®, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram:

• Perfurações gastrintestinais;
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células;
• Tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com Vegzelma^® são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam Vegzelma^® foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal.

A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de Vegzelma^®, em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, Vegzelma^® pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema, geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, a neuropatia sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou queda de cabelo com paclitaxel e paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).
• Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).
• Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo), vômito e dor abdominal.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfócitos).
• Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).
• Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).
• Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e epistaxe.
• Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o reto e a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctalgia (dor retal).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações) e lombalgia (dor nas costas).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.
• Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvica (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).
• Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulação de palavras).
• Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
• Distúrbios vasculares: hipertensão.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe, rinite e tosse.
• Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.
• Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas da pele.
• Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
• Distúrbios urinários e renais: proteinúria.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
• Exames complementares de diagnóstico: perda de peso.
• Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula

Vegzelma^® vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®).

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Vegzelma^®) não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um procedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a superfície externa).

Fístulas não gastrintestinal

Bevacizumabe (Vegzelma^®) foi associado a casos graves de fístula, incluindo eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Vegzelma^®), fístulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula vaginal não gastrintestinal, vesical ou do trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais biliares) foram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®), a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia

Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com bevacizumabe (Vegzelma^®) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor

Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com Vegzelma^®, antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com bevacizumabe (Vegzelma^®) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Vegzelma^®), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®). Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®).

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão

Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567, foi observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos grupos com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência total de hipertensão em pacientes que receberam bevacizumabe (Vegzelma^®) variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus foi observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®) ou hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a bevacizumabe (Vegzelma^®) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível

Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo

Tromboembolismo arterial

A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevacizumabe (Vegzelma^®) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimioterapia.

Tromboembolismo venoso

Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe (Vegzelma^®) associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Vegzelma^®), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com bevacizumabe (Vegzelma^®) em combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam antraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superior para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estudos em câncer de mama metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhantes entre os braços antraciclina + bevacizumabe (Vegzelma^®) (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (Vegzelma^®), pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m², esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona (R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas

Como bevacizumabe (Vegzelma^®) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®) foram excluídos da participação nos estudos clínicos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com bevacizumabe (Vegzelma^®). Foi observado aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®) na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de bevacizumabe (Vegzelma^®), alguns dos quais apresentaram consequências fatais.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria

Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam bevacizumabe (Vegzelma^®). A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com Vegzelma^®. Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar relacionada à dose de Vegzelma^®. Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da terapia com Vegzelma^®.

Reações de hipersensibilidade e à infusão

Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de bevacizumabe (Vegzelma^®), é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana / Fertilidade

A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos

Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®).

Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram:

• Leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus.

Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinúria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a bevacizumabe (Vegzelma^®), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®).

Alterações laboratoriais

Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com bevacizumabe (Vegzelma^®).

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), em comparação com aqueles nos grupos de controle:

• Hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como está a coagulação).

Estudos clínicos tem demonstrado que elevações transitórias na creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas na urina), estão associadas ao uso de Vegzelma^®. A elevação observada na creatinina do soro não foi associada à maior incidência de sintomas de insuficiência dos rins nos pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização de bevacizumabe (Vegzelma^®) (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura.

As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia-se na seguinte convenção:

• Muito frequentes (≥1 / 10);
• Comum (≥1 / 100 a <1/10);
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100);
• Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000);
• Muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1: Reações adversas de acordo com a experiência pós-comercialização

¹ Geralmente secundária a complicações na cicatrização de feridas, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.
² Ver item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”.
³ Ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.
⁴ Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®), principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.
⁵ Casos observados em pacientes pediátricos tratados com bevacizumabe (Vegzelma^®).
⁶ A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercialização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.
⁷ Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas selecionadas da experiência pós-comercialização

Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado)

• Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; alguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extra-ocular da infecção resultando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira permanente; incluindo um tipo de inflamação ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina (frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigmento da retina (frequência desconhecida); Pressão intraocular aumentada (frequência desconhecida); Hemorragia intraocular tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequência desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Vegzelma^®) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco aumentado de inflamação intraocular para bevacizumabe (Vegzelma^®) assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata.

Apó a utilização de métodos variáveis e não validados de preparo, armazenamento e manuseio de Vegzelma^®, levaram a eventos adversos oculares graves em pacientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intraocular não aprovado)

Um estudo observacional que comparou o uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Vegzelma^®) ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe (Vegzelma^®) assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe (Vegzelma^®) em pacientes com degeneração macular exudativa com tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Vegzelma^®), maioria dos quais resultou em hospitalização.

Atenção: Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Solução injetável 25 mg/mL

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg/4 mL ou 400 mg/16 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Vegzelma^® injetável 100 mg

100 mg/4 mL (25 mg/mL) de bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Vegzelma^® injetável 400 mg

400 mg/16 mL (25 mg/mL) de bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado).

Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

É pouco provável que você receba dose excessiva de Vegzelma^®. Se isso acontecer, os principais sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de Vegzelma^®.

Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que Vegzelma^® não altera de forma significativa a farmacocinética da alfainterferona 2a, erlonitibe (e seu metabólito ativo), do irinotecano (e seu metabólito), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.

Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe

Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia

A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia e Vegzelma^® não foram estabelecidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da eficácia

Câncer colorretal metastático (CCRm)

A segurança e a eficácia da dose recomendada de Bevacizumabe (5 mg/kg de peso a cada duas semanas), em carcinoma metastático do cólon ou reto, foram observadas em três estudos clínicos randomizados, com controle ativo, avaliando a combinação de Bevacizumabe com quimioterapia à base de fluoropirimidina em primeira linha de câncer colorretal metastático.

Bevacizumabe foi combinado com dois esquemas quimioterápicos

Estudo AVF2107g

Um esquema semanal de irinotecano / 5-fluorouracil e leucovorin em bolus (esquema IFL), durante o total de quatro semanas, dentro de cada ciclo de seis semanas.

Estudo AVF0780

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park).

Estudo AVF2192g

Em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5-FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada ciclo de oito semanas (esquema Roswell Park), em pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.

Três estudos clínicos adicionais com Bevacizumabe foram conduzidos para o tratamento de câncer colorretal metastático: primeira linha (NO16966), segunda linha em pacientes que não tenham sido previamente tratados com Bevacizumabe (E3200) e segunda linha em pacientes previamente tratados com Bevacizumabe após a progressão da doença de primeira linha (ML18147). Nesses estudos, Bevacizumabe foi administrado nos regimes a seguir descritos, em combinação com Folfox-4 (5-FU / LV / oxaliplatina), XELOX (capecitabina / oxaliplatina), fluoropirimidina / irinotecano e fluoropirimidina / oxaliplatina

NO16966

Bevacizumabe 7,5 mg/kg de peso, a cada três semanas, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (XELOX) ou Bevacizumabe 5 mg/kg, a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4).

E3200

Bevacizumabe 10 mg/kg de peso, a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4), em pacientes que não receberam tratamento prévio com Bevacizumabe.

ML18147

Bevacizumabe 5,0 mg/kg de peso a cada duas semanas ou Bevacizumabe 7,5 mg/kg de peso a cada três semanas em combinação com fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina em pacientes com progressão da doença após a primeira linha de tratamento com Bevacizumabe. Os regimes contendo irinotecano ou oxaliplatina foram trocados dependendo da utilização em primeira linha de oxaliplatina ou irinotecano.

AVF2107g

Estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou Bevacizumabe em combinação com IFL como tratamento de primeira linha para carcinoma colorretal metastático.1 Oitocentos e treze (813) pacientes foram randomizados para receber IFL + placebo (Braço 1) ou IFL + Bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas, Braço 2). Um terceiro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus / LV + Bevacizumabe (Braço 3). A inclusão no Braço 3 foi interrompida, conforme predeterminado, depois de estabelecida e considerada aceitável a segurança de Bevacizumabe combinado ao esquema IFL.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida global. A adição de Bevacizumabe ao IFL resultou em aumento estatisticamente significativo da sobrevida global, sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (Tabela 1). O benefício clínico de Bevacizumabe, medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos predeterminados de pacientes, incluindo os definidos por idade, sexo, estado de desempenho (performance status), localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastática.

Os resultados de eficácia de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia IFL estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia: estudo AVF2107g:

^a 5 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Antes da descontinuação do Braço 3 (5-FU / LV + Bevacizumabe), entre os 110 pacientes randomizados, a mediana de sobrevida global foi de 18,3 meses, e a de sobrevida livre de progressão foi de 8,8 meses.

AVF2192g

Estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou os efeitos de Bevacizumabe em combinação com 5-FU / leucovorin como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático em pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano. Cento e cinco (105) pacientes foram randomizados para 5-FU / LV + placebo, e 104 foram randomizados para 5-FU / LV + Bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas).

Todos os tratamentos foram mantidos até a progressão da doença. 

A adição de Bevacizumabe, 5 mg/kg a cada duas semanas, ao 5-FU / LV resultou em maiores taxas de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão significativamente mais prolongada e tendência a sobrevida mais prolongada, em comparação à quimioterapia 5-FU / LV apenas.

NO16966

Estudo clínico fase III, randomizado, duplo-cego (para Bevacizumabe), que investigou Bevacizumabe, 7,5 mg/kg, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina IV (XELOX), administrado em um esquema de três semanas; ou Bevacizumabe, 5 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina IV (Folfox-4), administrado em esquema de duas semanas.

Esse estudo continha duas partes: uma inicial, de dois braços (parte I), na qual os pacientes foram divididos em dois braços de tratamento diferentes (XELOX e Folfox-4); e outra, subsequente 2x2 fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro braços de tratamento (XELOX + placebo, Folfox-4 + placebo, XELOX + Bevacizumabe, Folfox-4 + Bevacizumabe). Na parte II, a inclusão ao tratamento foi duplo-cego em relação a Bevacizumabe.

Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados para cada um dos quatro braços, na parte II, desse estudo.

Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966 (CCRm):

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a duração da sobrevida livre de progressão. Existiam dois desfechos primários, demonstrar que XELOX não era inferior a Folfox-4 e que Bevacizumabe em combinação com Folfox-4 ou XELOX era superior à quimioterapia somente.

Os dois objetivos coprimários foram alcançados

• A não inferioridade dos braços que continham XELOX em relação aos braços que continham Folfox-4, em comparação global, foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global na população elegível por protocolo;
• A superioridade dos braços que continham Bevacizumabe versus quimioterapia sem adição de Bevacizumabe foi demonstrada em comparação global, em termos de sobrevida livre de progressão, na população com intenção de tratamento (vide Tabela 3).

A análise secundária de SLP, baseada no Comitê de Revisão Independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em tratamento, confirmou, de maneira significativa, o benefício clínico superior para os pacientes tratados com Bevacizumabe (análise de subgrupo na Tabela 3), compatível com o benefício estatisticamente significativo observado na análise combinada. 

Tabela 3. Resultados-chave de eficácia para a análise de superioridade (população intenção de tratamento, estudo NO16966):

* Análise primária no corte clínico em 31 de janeiro de 2006.
** Análise da sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de 2007.
^a Em relação ao grupo de controle.

ECOG E3200

Estudo clínico fase III, aberto, randomizado, com controle ativo, que investigou Bevacizumabe, 10 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (Folfox-4), administrado em um esquema de duas semanas em pacientes previamente tratados (segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de quimioterapia, o regime Folfox-4 utilizou as mesmas doses e o mesmo modo de administração do esquema adotado no estudo NO16966, como mostra a Tabela 2.

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a sobrevida global, definida como o tempo entre randomização e óbito por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove (829) pacientes foram selecionados aleatoriamente (292 Folfox-4, 293 Bevacizumabe + Folfox-4 e 244 monoterapia com Bevacizumabe). A adição de Bevacizumabe a Folfox-4 resultou no prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também foram observadas (vide Tabela 4).

Tabela 4. Resultado de eficácia: estudo E3200:

^a 10 mg/kg a cada duas semanas.
^b Em relação ao grupo de controle.

Não foiobservada diferença significativa na duração de sobrevida global entre pacientes que receberam Bevacizumabe em monoterapia comparados aos pacientes tratados com FOLFOX-4. 

A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta objetiva foram inferiores no braço de Bevacizumabe em monoterapia, em comparação ao braço com FOLFOX-4.

ML1814721

Estudo clínico de fase III, randomizado, controlado, aberto, que investigou Bevacizumabe 5 mg/kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina versus quimioterapia isolada à base de fluoropirimidina em pacientes com câncer colorretal metastático que progrediram após o regime de tratamento de primeira linha contendo Bevacizumabe.

Pacientes com confirmação histológica de câncer colorretal metastático e progressão da doença foram randomizados 1:1 em até 3 meses após a descontinuação do tratamento de primeira linha com Bevacizumabe para receber quimioterapia à base de fluoropirimidina / oxaliplatina ou fluoropirimidina / irinotecano (a quimioterapia foi substituída dependendo da quimioterapia utilizada na primeira linha), com ou sem Bevacizumabe. O tratamento foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.

Um total de 820 pacientes foi randomizado. A adição de Bevacizumabe à quimioterapia à base de fluoropirimidina resultou em aumento estatisticamente significativo de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático que tenham progredido após o regime de tratamento de primeira linha contendo Bevacizumabe (ITT = 819) (vide Tabela 5).

Tabela 5. Resultados de eficácia: estudo ML18147:

^a 2,5 mg/kg/semana.

Também foi observada melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão. A taxa de resposta objetiva foi baixa em ambos os braços de tratamento e não atingiu significância estatística.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, excluindo histologia predominantemente escamosa, foram estudadas em associação com quimioterapia à base de platina nos estudos E4599 e BO17704.

E4599⁶

Estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado para avaliação de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente, excluindo histologia predominantemente escamosa.

Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia à base de platina (paclitaxel 200 mg/m² e carboplatina AUC = 6,0), ambos administrados por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas, até o total de seis ciclos; ou para o braço com carboplatina e paclitaxel em associação com Bevacizumabe, na dose de 15 mg/kg, administrado por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas.

Após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina-paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os pacientes no braço de Bevacizumabe + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Bevacizumabe em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença. Foram randomizados para os dois braços de tratamento 878 pacientes.

Durante o estudo, dos pacientes que receberam medicação de ensaio, 32,2% (136 / 422) receberam 7 – 12 administrações de Bevacizumabe e 21,1% (89/ 422) receberam 13 ou mais administrações de Bevacizumabe.

O desfecho primário foi a sobrevida global. Os resultados estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados de eficácia: estudo E4599:

BO17704^7,8

Estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, com Bevacizumabe em associação à cisplatina e gencitabina versus placebo, cisplatina e gencitabina, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, localmente avançado, metastático ou recorrente e não previamente tratados com quimioterapia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), e os desfechos secundários incluíram a duração da resposta, sobrevida global e segurança. 

Os pacientes foram randomizados para o braço de quimioterapia à base de platina, cisplatina 80 mg/m, administrada por infusão IV no dia 1, e 1.250 mg/m² de gencitabina, administrada por infusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo, a cada três semanas, até o total de seis ciclos, (CG) com placebo ou para o braço de CG com Bevacizumabe, na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrada por infusão IV, no dia 1 de cada ciclo, a cada três semanas. Nos braços que continham Bevacizumabe, os pacientes receberam Bevacizumabe em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os resultados do estudo mostraram que 94% (277 / 296) dos doentes elegíveis continuaram a receber Bevacizumabe em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporção de pacientes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade de terapias antineoplásicas não especificadas no protocolo, e isso pode ter impactado a análise da sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Resultados de eficácia: estudo BO17704:

JO2556724

O estudo JO25567 foi um estudo fase II, multicêntrico, aberto, randomizado, conduzido no Japão para avaliar a segurança e eficácia de Bevacizumabe utilizado em associação com erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso com mutações ativadoras de EGFR (com deleção do éxon 19 ou mutação L858R do éxon 21), que não receberam terapia sistêmica prévia para o estadio IIIB/IV ou doença recorrente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) baseada na avaliação da revisão independente.

Os desfechos secundários incluíram sobrevida global, taxa de resposta, taxa de controle da doença, duração da resposta, segurança e qualidade de vida relacionada à saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) baseada no questionário FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Lung Cancer). O status da mutação EGFR foi determinado para cada paciente antes da triagem dos pacientes e 154 pacientes foram randomizados para receber ambos erlonitibe + Bevacizumabe [150 mg de erlonitibe oral diariamente + Bevacizumabe (15 mg/kg IV a cada três semanas)] ou monoterapia de erlotinibe (150 mg oral diariamente) até a progressão da doença (PD) ou toxicidade inaceitável. Na ausência de PD, a descontinuação de um componente do tratamento em estudo no braço erlotinibe + Bevacizumabe não levou à descontinuação do outro componente do tratamento em estudo, como especificado no protocolo do estudo. Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados de eficácia do estudo JO25567:

IC, intervalo de confiança; Razão de Risco a partir da análise de regressão Cox não estratificada.
# Um total de 154 pacientes foram randomizados. No entanto, 2 dos pacientes randomizados descontinuaram o estudo antes de receber qualquer um dos tratamentos em estudo.
^ Revisão cega independente (análise primária definida no protocolo).
* Análise exploratória; análise de sobrevida global atualizada na data de corte clínico em novembro de 2014, aproximadamente 35% dos pacientes tinham falecido e, portanto, a sobrevida global é considerada imatura.

No estudo aberto JO25567, a qualidade de vida relacionada à saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) foi avaliada pelas pontuações FACT-L total, índice de resultado do teste (TOI) e pelos sintomas de câncer de pulmão, como avaliado pela sub-escala de sintomas de câncer de pulmão FACT-L (LCS). Durante o período livre de progressão, as pontuações FACT-L médias da linha de base foram mantidas em ambos braços de tratamento. Não houve diferenças clinicamente significativas na HRQoL FACT-L observadas entre os dois braços de tratamento. É importante notar que pacientes no braço erlonitibe + Bevacizumabe foram tratados por mais tempo e receberam administração intravenosa de Bevacizumabe, em oposição à monoterapia de erlotinibe oral no braço controle. 

Câncer de mama metastático (CMM)^9,10

ECOG E2100

Estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado, com controle ativo, para avaliação de Bevacizumabe em combinação com paclitaxel para câncer de mama metastático ou localmente recorrente em pacientes que não haviam recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente. Terapia hormonal prévia para o tratamento de doença metastática foi permitida. Terapia adjuvante prévia com taxano foi permitida apenas se completada, pelo menos, 12 meses antes da inclusão no estudo.

Pacientes foram randomizadas para receber paclitaxel em monoterapia (90 mg/m², IV, em uma hora, uma vez por semana, por três a cada quatro semanas) ou em combinação com Bevacizumabe (10 mg/kg, infusão IV, a cada duas semanas). As pacientes deveriam permanecer no estudo até a progressão da doença. Nos casos em que a quimioterapia foi descontinuada prematuramente, o tratamento com Bevacizumabe em monoterapia foi mantido até a progressão da doença.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada pelos investigadores.

Adicionalmente, uma revisão, independentemente do desfecho primário, foi realizada. Das 722 pacientes do estudo, a maioria tinha doença HER2 negativa (90%). Um pequeno número de pacientes tinha status HER2 desconhecido (8%) ou positivo (2%). Pacientes status positivo para HER2 haviam sido previamente tratadas com trastuzumabe ou foram consideradas inadequadas para trastuzumabe.

A maioria, 65%, tinha recebido quimioterapia adjuvante, incluindo 19% que receberam terapia prévia com taxanos e 49% que receberam terapia prévia com antraciclinas. As características das pacientes eram similares entre os braços de estudo.

Os resultados desse estudo estão apresentados na Tabela 9.

Tabela 9. Resultados de eficácia do estudo E2100: pacientes elegíveis:

Bevacizumabe é indicado exclusivamente em combinação com paclitaxel e capecitabina para o tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático. No contexto dessa indicação, a combinação de Bevacizumabe com docetaxel não demonstrou a mesma magnitude de efeito, não sendo aprovada para uso.

AVF3694g^22,23

Estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, placebo controlado, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia, comparado com quimioterapia mais placebo como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático ou localmente recorrente HER2 negativo.

A quimioterapia foi escolhida a critério do investigador, antes da randomização na proporção de 2:1 para receber quimioterapia + Bevacizumabe ou quimioterapia + placebo.

As escolhas de quimioterapia incluíram taxanos (paclitaxel, paclitaxel peguilhado ou docetaxel), os agentes antraciclínicos (doxorrubicina/ciclofosfamida, epirrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracil/doxorrubicina/ciclofosfamida, 5-fluorouracil/epirrubicina/ciclofosfamida) ou capecitabina administrados a cada três semanas. Bevacizumabe ou placebo foram administrados na dose de 15 mg/kg a cada três semanas.

Esse estudo incluiu uma fase de tratamento cego, uma fase aberta opcional pós-progressão e uma nova fase para acompanhamento de sobrevida. Durante a fase de tratamento cego, os pacientes receberam quimioterapia e a droga do estudo (Bevacizumabe ou placebo), a cada 3 semanas, até progressão da doença, toxicidade limitante do tratamento ou óbito.

Na progressão documentada da doença, os pacientes que entraram na fase aberta opcional poderiam receber Bevacizumabe juntamente com uma ampla variedade de terapias de segunda linha. A porcentagem de pacientes em cada braço que recebeu Bevacizumabe de forma aberta foi a seguinte: taxano/antraciclina + placebo: 43,0%; taxano/ antraciclina + Bevacizumabe: 29,6% e cap + placebo: 51,9%; cap + Bevacizumabe: 34,7%.

Os pacientes foram analisados em duas coortes, dependendo do tratamento recebido, da seguinte forma

• Pacientes recebendo taxano/antraciclina + Bevacizumabe/placebo – Coorte 1;
• Pacientes recebendo capecitabina + Bevacizumabe/placebo – Coorte 2.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), baseada na avaliação do investigador para

• Pacientes recebendo terapia com taxano ou baseada em antraciclina (Coorte 1), e;
• Pacientes que recebendo terapia com capecitabina (Coorte 2).

Cada coorte teve poder independente. Além disso, uma análise independente do desfecho primário também foi realizada.

Os resultados desse estudo, a partir das análises definidas no protocolo final para a sobrevida livre de progressão e taxas de resposta, são apresentados na Tabela 10 (Coorte 1) e Tabela 11 (Coorte 2).

Resultados de uma análise exploratória de sobrevida global, que inclui um acompanhamento adicional de sete meses, também são apresentados para ambas as coortes. Nesse ponto, cerca de 45% dos pacientes em todos os braços de tratamento haviam ido a óbito.

Tabela 10. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g: Coorte 1 – taxano/antraciclina e Bevacizumabe/placebo

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada: dados dessas pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início da TNP.
** Não alcançado.

Tabela 11. Resultados de eficácia do estudo AVF3694g: Coorte 2 – capecitabina e Bevacizumabe/placebo (Cap + Bevacizumabe/Pl):

* A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão e óbito, exceto aqueles em que terapias antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram iniciadas antes da progressão documentada; dados desses pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início da TNP.

Para ambas as coortes, foram realizadas análises não estratificadas de SLP (avaliação do investigador), que não censuraram terapias fora do protocolo iniciadas previamente à progressão da doença. Os resultados dessas análises foram muito semelhantes aos resultados preliminares de SLP.

Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)^11,12

BO17705 foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com alfainterferona 2a (Roferon) versus alfainterferona 2a em monoterapia como tratamento de primeira linha em mRCC. Os 649 pacientes randomizados (641 tratados) tinham RCC de células claras metastático, desempenho Karnofsky ≥ 70%, ausência de metástases no sistema nervoso central e função orgânica adequada.

O tratamento fornecido incluiu alfainterferona 2a (9 MUI, três vezes por semana) mais Bevacizumabe (10 mg/kg a cada duas semanas) ou placebo, administrados até a progressão da doença. Os pacientes foram estratificados de acordo com o país e escore de Motzer, e os braços de tratamento mostraram ser equilibrados para os fatores de prognóstico.

O desfecho primário foi a sobrevida global, com desfechos secundários para o estudo, que incluíam sobrevida livre de progressão (SLP). A adição de Bevacizumabe à alfainterferona 2a aumentou significativamente a SLP e a taxa de resposta objetiva do tumor. Esses resultados foram confirmados por meio de revisão radiológica independente. No entanto, o aumento no desfecho primário de sobrevida global em dois meses não foi significativo (HR = 0,91).

Uma alta proporção de pacientes (aproximadamente 63% IFN / placebo, 55% Bevacizumabe / IFN) recebeu uma série de terapias anticâncer pós-protocolo não especificadas, incluindo agentes antineoplásicos, que pode ter impactado na análise da sobrevida global.

Tabela 12. Resultados de eficácia: estudo BO17705:

Um modelo de regressão de Cox multivariada exploratória que utilizou seleção retrógada indicou que os seguintes fatores prognósticos basais estavam fortemente associados à sobrevida, independentemente do tratamento: sexo, contagem de glóbulos brancos, plaquetas, perda de peso nos seis meses antecedentes à entrada no estudo, número de sítios metastáticos, soma do maior diâmetro das lesões-alvo e escore de Motzer.

O ajuste para esses fatores basais resultou em razão de risco de tratamento de 0,78 (95% IC [0,63; 0,96], p = 0,0219), indicando redução de 22% no risco de morte para os pacientes do braço de Bevacizumabe + alfainterferona 2a, em comparação com o braço de alfainterferona 2a.

Noventa e sete (97) pacientes do braço de alfainterferona 2a e 131 pacientes do braço de Bevacizumabe reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 MUI para 6 ou 3 MUI, três vezes por semana, como pré-especificado no protocolo. A redução da dose de alfainterferona 2a pareceu não afetar a eficácia do uso combinado de Bevacizumabe e alfainterferona 2a, com base nas taxas de SLP livres de eventos ao longo do tempo, como mostrado por uma análise de subgrupo. Os 131 pacientes do braço de Bevacizumabe + alfainterferona 2a que reduziram e mantiveram a dose de alfainterferona 2a em 6 ou 3 MUI durante o estudo exibiram, em 6, 12 e 18 meses, taxas de SLP livres de eventos de 73%, 52% e 21%, respectivamente, em comparação a 61%, 43% e 17% na população total dos pacientes tratados com Bevacizumabe + alfainterferona 2a.

AVF2938

Estudo clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, para avaliar Bevacizumabe, 10 mg/kg, em um esquema a cada duas semanas, com a mesma dose de Bevacizumabe em combinação com 150 mg/dia de erlotinibe, em pacientes com RCC de células claras metastático. Foram randomizados 104 pacientes para o tratamento nesse estudo, 53 para 10 mg/kg de Bevacizumabe a cada duas semanas, mais placebo e 51 para 10 mg/kg de Bevacizumabe a cada duas semanas, mais erlotinibe 150 mg/dia.

A análise do desfecho primário não mostrou diferença entre o braço de Bevacizumabe + placebo e o de Bevacizumabe + erlotinibe (mediana de SLP de 8,5 versus 9,9 meses). Sete pacientes em cada braço apresentaram uma resposta objetiva.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário^{13, 14, 15, 16, 17}

Tratamento de primeira linha de câncer de ovário^{13, 14, 15}

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário foram avaliadas em dois estudos clínicos fase III (GOG-0218 e BO17707) que compararam o efeito de Bevacizumabe associado à carboplatina e paclitaxel em relação ao regime quimioterápico isolado.

GOG-0218¹³

Foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de três braços, para avaliar o efeito da adição de Bevacizumabe a um regime quimioterápico padrão (carboplatina e paclitaxel) em pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadio III ou IV com citorredução ótima ou subótima.

Um total de 1.873 pacientes foi randomizado em proporções iguais para os três braços descritos a seguir

Braço CPP

Placebo em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) durante seis ciclos, seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15

Cinco ciclos de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) por seis ciclos (Bevacizumabe iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15+

Cinco ciclos de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) porseis ciclos (Bevacizumabe iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) em monoterapia, num total de até 15 meses de terapia.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) baseada na avaliação radiológica pelo investigador. Adicionalmente, uma revisão independente do desfecho primário foi realizada.

Os resultados desse estudo são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Resultados de eficácia: estudo GOG-0218:

¹ Análise primária de SLP.
² Eventos anteriores ao ciclo 7 dos braços CPB15 e CPB15+ foram agrupados para as análises.
³ Relativo ao braço controle: razão de risco estratificada.
⁴ Valor p log-rank unicaudal.
⁵ Sujeito ao limite de p de 0,0116.
⁶ Pacientes com doença mensurável na avaliação basal.
⁷ Análise final de sobrevida global.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de melhora na SLP. Comparado aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes que receberam Bevacizumabe na primeira linha na dose de 15 mg/kg, a cada três semanas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe em monoterapia, apresentaram aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo da SLP.

Embora os pacientes que receberam Bevacizumabe na primeira linha em combinação com quimioterapia isolada, mas que não mantiveram o seu uso continuado, tenham apresentado aumento na SLP, este não foi clinicamente relevante nem estatisticamente significativo, em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

BO17707 (ICON7)^14,15

Foi um estudo fase III, de dois braços, multicêntrico, randomizado, controlado, aberto comparando os efeitos da associação de Bevacizumabe à carboplatina mais paclitaxel em pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadios FIGO I ou IIA (grau 3 ou histologia de células claras somente), ou estádios FIGO IIB – IV (todos os graus e todos os tipos histológicos), após cirurgia, ou naquelas pacientes em que nenhuma cirurgia estava planejada antes da progressão.

Um total de 1.528 pacientes foi randomizado em proporções iguais para os dois braços descritos a seguir

• Braço CP carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) por seis ciclos;
• Braço CPB7,5+ carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) durante seis ciclos, mais Bevacizumabe (7,5 mg, a cada três semanas) por até 18 ciclos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 14.

Tabela 14. Resultados de eficácia: estudo BO17707 (ICON7):

¹ Em pacientes com doença mensurável na avaliação basal.
² Análise de sobrevida global final com 46,7% de óbitos.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de aumento da SLP. Em comparação aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes tratados com Bevacizumabe na dose de 7,5 mg/kg, a cada três semanas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de Bevacizumabe por até 18 ciclos, tiveram melhora estatisticamente significativa da SLP.

Câncer de ovário recorrente^{16, 17}

AVF4095g

A segurança e a eficácia de Bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrente e sensível à platina que não receberam quimioterapia prévia para a doença recorrente e não receberam tratamento com Bevacizumabe prévio foram avaliadas em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (AVF4095g).

O estudo comparou o efeito da associação de Bevacizumabe à quimioterapia com carboplatina e gencitabina e a continuação de Bevacizumabe como agente único até a progressão da doença a somente carboplatina e gencitabina.

Um total de 484 pacientes com doença mensurável foi randomizado em porções iguais

• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/m² nos dias 1 e 8) e placebo concomitantemente a cada três semanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente placebo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável;
• Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/m² nos dias 1 e 8) e Bevacizumabe (15 mg/kg, dia 1) concomitantemente a cada três semanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente Bevacizumabe (15 mg/kg, a cada três semanas) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) com base na avaliação do investigador, utilizando os critérios RECIST. Desfechos adicionais incluíram resposta objetiva, duração da resposta, segurança e sobrevida global.

Uma revisão independente do desfecho primário foi conduzida também.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabela 15.

Tabela 15. Resultados de eficácia: estudo AVF4095g:

* Análise primária.
** Análise final de sobrevida global realizada com, aproximadamente, 73% de óbitos.

MO22224 (AURELIA)^18,19

O estudo MO22224 avaliou a eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia para câncer de ovário recorrente e resistente à platina. O MO22224 é um estudo de fase III, aberto, randomizado, de dois braços para avaliar Bevacizumabe mais quimioterapia (QT + BV) versus quimioterapia isolada (QT).

Um total de 361 pacientes foi randomizado neste estudo para receber quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) isolada ou em combinação com Bevacizumabe:

Braço QT (quimioterapia isolada)

• Paclitaxel 80 mg/m² via infusão intravenosa por 1 hora nos Dias 1, 8, 15, e 22 a cada 4 semanas;
• Topotecana 4 mg/m² via infusão intravenosa por 30 minutos nos Dias 1, 8, e 15 a cada 4 semanas. Como alternativa, uma dose de 1,25 mg/m² pode ser administrada por 30 minutos nos Dias 1-5 a cada 3 semanas;
• Doxorrubicina lipossomal peguilada 40 mg/m² via infusão intravenosa 1 mg/min no Dia 1 somente a cada 4 semanas. Após o Ciclo 1, a droga pode ser administrada via infusão por 1 hora.

Braço QT + BV (quimioterapia mais Bevacizumabe)

A quimioterapia escolhida foi combinada com Bevacizumabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas (ou Bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 semanas se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3 semanas).

As pacientes elegíveis tinham câncer de ovário que progrediu dentro de 6 meses da terapia anterior com platina. Se a paciente já havia sido incluída em um estudo cego com um agente anti-angiogênico, ela foi randomizada no mesmo estrato daquelas pacientes as quais era sabido que tinham recebido previamente um agente anti-angiogênico.

As pacientes deveriam apresentar expectativa de vida ≥ 12 semanas e não ter recebido radioterapia prévia para pelve ou abdome. A maioria das pacientes apresentavam os estádios FIGO IIIC ou IV. A maioria das pacientes em ambos braços apresentaram status de desempenho (SD) ECOG de 0 (QT: 56,4% vs. QT + BV: 61,2%). A porcentagem de pacientes com SD ECOG de 1 ou ≥ 2 foi 38,7% e 5,0% no braço QT, e 29,8% e 9,0% no braço QT + BV.

Informação sobre raça existe para 29,3% das pacientes e quase todas eram brancas. A idade mediana das pacientes foi 61,0 (faixa: 25 – 84) anos. Um total de 16 pacientes (4,4%) tinha > 75 anos. As taxas globais de descontinuação devido aos eventos adversos foram 8,8% no braço QT e 43,6% no braço QT + BV (a maioria devido aos eventos adversos graus 2 – 3) e o tempo mediano para descontinuação no braço QT + BV foi 5,2 meses, comparado com 2,4 meses no braço QT.

As taxas de descontinuação devido aos eventos adversos no subgrupo de pacientes > 65 anos foram 8,8% no braço QT e 50,0% no braço QT + BV. A razão de risco de SLP foi 0,47 (IC 95%: 0,35; 0,62) e 0,45 (IC 95%: 0,31; 0,67) para os subgrupos < 65 anos e ≥ 65 anos, respectivamente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, incluindo desfechos secundários como a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global. Os resultados são apresentados na Tabela 16.

Tabela 16. Resultados de eficácia: estudo MO22224 (AURELIA):

Todas as análises apresentadas nessa tabela são análises estratificadas.
*Pacientes randomizadas com doença basal mensurável
**No momento da análise final de sobrevida global (25 Janeiro 2013), 266 pacientes (73,7%) haviam falecido nos dois braços de tratamento.

O estudo atingiu seu objetivo primário de melhora na SLP. Em comparação às pacientes tratadas com quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) isolada no regime recorrente e resistente à platina, as pacientes que receberam Bevacizumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas (ou Bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 semanas, se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m² nos Dias 1-5 a cada 3 semanas) em combinação com quimioterapia e continuaram a receber Bevacizumabe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, apresentaram melhora estatisticamente significante na SLP.

As análises exploratórias de SLP e SG por coorte de quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) estão resumidas na Tabela 17.

Tabela 17. Análises exploratórias de SLP e SG por coorte de quimioterapia:

Câncer de colo do útero

GOG-0240

A eficácia e a segurança de Bevacizumabe em combinação com quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana), como tratamento de pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, foram avaliadas no estudo GOG-0240, um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, de quatro braços.

Um total de 452 pacientes foi randomizado para receber

• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV, durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1, a cada três semanas;
• Paclitaxel 135 mg/m² IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 2 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m² IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m² IV no Dia 1 e Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 - 3, a cada três semanas;
• Paclitaxel 175 mg/m² durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m² durante 30 minutos nos Dias 1 – 3 + Bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas.

Os pacientes elegíveis apresentavam carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma cervical persistente, recorrente ou metastático não passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida global (SG). Os desfechos de eficácia secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO). Os resultados estão apresentados na Tabela 18.

Tabela 18. Eficácia geral do tratamento com Bevacizumabe (população intenção de tratamento) a partir do estudo GOG-0240:

¹ Estimativas de Kaplan-Meier.
² Pacientes com melhor taxa de resposta completa ou parcial confirmadas.
³ IC 95% para uma amostra binomial, utilizando método Pearson-Clopper.
⁴ Aproximadamente IC 95% para a diferença de duas taxas, utilizando método Hauck-Anderson.
⁵ Teste log-rank (estratificado).
⁶ Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
⁷ Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014.
⁸ valor de p apresentado apenas com propósito descritivo.

Tabela 19. Resultado de eficácia: dupla com platina versus dupla sem platina:

^a Estimativas de Kaplan-Meier.

A razão de risco para SG com cisplatina + paclitaxel + Bevacizumabe comparado com cisplatina + paclitaxel sozinho foi 0,72 (IC 95%: 0,51;1,02). A razão de risco para SG com topotecana + paclitaxel + Bevacizumabe comparado com topotecana + paclitaxel sozinho foi 0,76 (IC 95%: 0,55;1,06).

Tabela 20. Análise estratificada de sobrevida global (SG) e livre de progressão (SLP) por tipo de tratamento:

¹ Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.
² Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014; todos os valores de p estão apresentados apenas com propósito descritivo.
* Embora a mediana de SG tenha sido numericamente maior no grupo de quimioterapia contendo platina, comparado com o grupo de quimioterapia sem platina, para ambas comparações (com e sem a adição de Bevacizumabe), os valores de p log-rank não foram estatisticamente significativos para ambas comparações, indicando que o regime de quimioterapia com topotecana não foi superior ao regime de platina.
** A comparação das razões de risco Cis + Pac versus Top + Pac e Cis + Pac + Bv versus Top+ Pac+ Bv foram 1,20 (IC 95%: 0,90; 1,60; valor de p = 0,2135) e 1,34 (IC 95%: 1,00; 1,79; valor de p = 0,0513), respectivamente, que não são estatisticamente significativos.

A Tabela 19 apresenta uma redução de 24% no risco de morte no braço Top+ Pac+ Bv, comparado com o braço Top + Pac (RR = 0,76 [IC 95%: 0,55; 1,06]; 14,9 versus 11,9 meses, p = 0,1061), e foi observada uma redução de 28% no risco de morte no braço Cis+Pac+Bv, comparado com o braço Cis + Pac (RR = 0,72 [IC 95%: 0,51; 1,02]; 17,5 versus 14,3 meses, p = 0,0609).

O aumento da SG para cada comparação não atingiu significância estatística, contudo o estudo não foi desenhado para essas comparações e as razões de risco para os braços Cis + Pac versus Cis+Pac+Bv e Top + Pac versus Top+Pac+Bv indicam que a adição de Bevacizumabe teve magnitude semelhante de benefício, quando adicionado a qualquer um dos regimes quimioterápicos.

Características Farmacológicas

Bevacizumabe é o nome comercial de Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante, produzido por tecnologia de DNA recombinante em um sistema de expressão de célula de mamífero de ovário de hamster chinês, em meio nutriente que contém o antibiótico gentamicina, o qual é purificado por um processo que inclui inativação viral específica e etapas de remoção.

Gentamicina é detectável no produto final em ≤ 0,35 ppm. O Bevacizumabe é constituído de 214 aminoácidos e tem peso molecular de, aproximadamente, 149 mil dáltons.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga e neutraliza seletivamente a atividade biológica do fator de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF). O Bevacizumabe contém regiões estruturais humanas, com regiões ligantes de antígenos de um anticorpo murino humanizado, que se liga ao VEGF. Bevacizumabe inibe a ligação de VEGF a seus receptores, Flt-1 e KDR, na superfície das células endoteliais.

A neutralização da atividade biológica do VEGF reduz a vascularização de tumores, inibindo, assim, o crescimento tumoral.

A administração de Bevacizumabe (ou de seu anticorpo murino original) a modelos de xenoenxerto de câncer em camundongos resultou em atividade antitumoral extensa em cânceres humanos, incluindo câncer colorretal, mama, pâncreas e próstata. A progressão da doença metastática foi inibida, e a permeabilidade microvascular foi reduzida.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Bevacizumabe foi caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores sólidos. As doses testadas foram 0,1 – 10 mg/kg a cada semana, em fase I; 3 – 20 mg/kg a cada duas ou três semanas, em fase II; 5 mg/kg a cada duas semanas, ou 15 mg/kg a cada três semanas, em fase III. Em todos os estudos clínicos, Bevacizumabe foi administrado em infusão intravenosa (IV).

Como observado com outros anticorpos, as propriedades farmacocinéticas de Bevacizumabe são bem representadas por um modelo bicompartimental.

De modo geral, com base nos estudos clínicos, a distribuição de Bevacizumabe foi caracterizada por baixa depuração, volume limitado do compartimento central (Vc) e meia-vida de eliminação prolongada. Isso permite que os níveis séricos terapêuticos desejados de Bevacizumabe sejam mantidos com uma variação do esquema de administração (tal como uma administração a cada duas ou três semanas).

Na análise farmacocinética populacional de Bevacizumabe, não foi constatada diferença significativa na farmacocinética de Bevacizumabe em relação à idade (nenhuma correlação entre a depuração de Bevacizumabe e a idade do paciente [a mediana foi de 59 anos, com IC 95% de 37 a 76 anos]).

Grande impacto clínico da doença e hipoalbuminemia são geralmente indicativos de sua gravidade. A depuração de Bevacizumabe foi, aproximadamente, 30% maior em pacientes com níveis baixos de albumina sérica e 7% maior em pacientes com maior impacto clínico da doença, em comparação a pacientes com valores medianos de albumina e impacto clínico da doença.

Distribuição

O valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73 litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo essa a faixa descrita para IgGs e outros anticorpos monoclonais.

O valor do volume periférico (Vp) foi de 1,69 litro e 2,35 litros para mulheres e homens, respectivamente, quando Bevacizumabe é coadministrado com agentes antineoplásicos. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram Vc maior (+ 20%) que as mulheres.

Metabolismo

A avaliação do metabolismo de Bevacizumabe em coelhos após dose única IV de I - Bevacizumabe indicou que seu perfil metabólico foi semelhante ao esperado para uma molécula de IgG original que não se liga ao VEGF.

O metabolismo e a eliminação de Bevacizumabe são similares ao da IgG endógena, ou seja, dão-se, principalmente, por meio do catabolismo proteolítico em todo o corpo, inclusive nas células endoteliais, e não dependem fundamentalmente da eliminação por meio dos rins e do fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRn a protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal longa.

Eliminação

A farmacocinética de Bevacizumabe é linear em doses de 1,5 até 10 mg/kg/semana.

O valor para a depuração é, em média, igual a 0,188 L/dia para mulheres e 0,220 L/dia para homens. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram depuração de Bevacizumabe maior (+ 17%) que as mulheres. Conforme o modelo bicompartimental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um típico paciente feminino e de 20 dias para um típico paciente masculino.

Farmacocinética em populações especiais

As farmacocinéticas populacionais foram analisadas para avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética de Bevacizumabe em relação à idade.

Crianças e adolescentes

A farmacocinética de Bevacizumabe foi estudada em um número limitado de pacientes pediátricos. Os dados farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e a depuração de Bevacizumabe foram comparáveis aos de adultos com tumores sólidos.

Pacientes com disfunção renal

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética de Bevacizumabe em pacientes com disfunção renal, já que os rins não são os principais órgãos do metabolismo e de excreção de Bevacizumabe.

Pacientes com disfunção hepática

Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética de Bevacizumabe em pacientes com disfunção hepática, já que o fígado não é o principal órgão do metabolismo e da excreção de Bevacizumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Desenvolvimento epifisário

Em estudos com até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, Bevacizumabe esteve associado à displasia epifisária, caracterizada principalmente por espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formação de placa óssea subcondral e inibição de invasão vascular da placa de crescimento. Esse efeito ocorreu em doses ≥ 0,8 vez a dose terapêutica humana e níveis de exposição discretamente abaixo da exposição clínica humana esperada, com base em concentrações séricas médias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia epifisária ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com placas de crescimento abertas.

Cicatrização de feridas

Os efeitos de Bevacizumabe sobre cicatrização de feridas circulares foram estudados em coelhos. A reepitelização de feridas foi retardada em coelhos após cinco doses de Bevacizumabe de 2 a 50 mg/kg, durante duas semanas. Foi observada tendência a relação dose dependente. A magnitude do efeito sobre a cicatrização de feridas foi semelhante à observada com a administração de corticoides. Ao cessar o tratamento com 2 ou 10 mg/kg de Bevacizumabe, as feridas fecharam-se completamente.

A menor dose, 2 mg/kg, foi equivalente, aproximadamente, à dose terapêutica proposta. Um modelo mais sensível de cicatrização de ferida linear também foi estudado em coelhos. A administração de três doses de Bevacizumabe, variando de 0,5 a 2 mg/kg, reduziu, de forma dose dependente e significativamente, a tensão da ferida, o que foi compatível com o retardo da cicatrização da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi cinco vezes menor que a dose terapêutica proposta.

Como foram observados efeitos sobre cicatrização de feridas em coelhos com doses abaixo da dose terapêutica proposta, a capacidade de Bevacizumabe exercer impacto adverso sobre cicatrização de feridas no homem deve ser considerada.

Em macacos cynomolgus, os efeitos de Bevacizumabe sobre a cicatrização de incisão linear foram altamente variáveis, e a relação entre a dose e a resposta não ficou evidente.

Função renal

Em macacos cynomolgus normais, Bevacizumabe não apresentou nenhum efeito mensurável sobre a função renal, quando administrado uma ou duas vezes por semana, durante até 26 semanas, e não se acumulou nos rins de coelhos depois de duas doses de até 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior que a dose terapêutica proposta).

Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos, usando os modelos de disfunção renal, mostraram que Bevacizumabe não exacerbou a lesão glomerular renal induzida por albumina de soro bovino ou a lesão tubular renal induzida por cisplatina.

Albumina

Em macacos cynomolgus machos, Bevacizumabe, administrado em doses de 10 mg/kg, duas vezes por semana, ou 50 mg/kg, uma vez por semana, durante 26 semanas, foi associado à redução estatisticamente significativa da albumina, da razão entre albumina e globulina e aumento da globulina.

Esses efeitos foram reversíveis com a interrupção da exposição. Como os parâmetros permaneceram dentro do intervalo de referência normal de valores para esses desfechos, essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Hipertensão

Em doses de até 50 mg/kg, duas vezes por semana, em macacos cynomolgus, Bevacizumabe não apresentou nenhum efeito sobre a pressão arterial.

Hemostasia

Estudos de toxicologia não clínica de até 26 semanas em macacos cynomolgus não encontraram alterações hematológicas ou nos parâmetros de coagulação, incluindo número de plaquetas, tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada. Um modelo de hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito de Bevacizumabe sobre a formação de trombos, não demonstrou alteração na velocidade de formação de trombos ou nenhum outro parâmetro hematológico, em comparação ao tratamento com veículo de Bevacizumabe.

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