Bula do Vimizim

Vimizim (alfaelosulfase) contém uma enzima chamada alfaelosulfase, que pertence a um grupo de medicamentos conhecido como terapia de reposição enzimática. É utilizado para tratar adultos e crianças com Mucopolissacaridose Tipo IV A (doença MPS IVA, também conhecida por Síndrome de Morquio A).

Pessoas com a doença MPS IVA podem ter um nível nulo ou insuficiente de uma enzima chamada N-acetilgalactosamina-6-sulfatase, enzima que degrada substâncias específicas no corpo, como o sulfato de queratano, que pode ser encontrado em muitos tecidos no corpo, incluindo cartilagens e ossos. Em consequência, estas substâncias específicas não são degradadas e processadas pelo organismo como deveriam. Acumulam-se nos tecidos do corpo interferindo no seu funcionamento normal e provocando os sintomas da MPS IVA, como por exemplo, a dificuldade em andar, a dificuldade em respirar, a baixa estatura e a perda de audição.

Esta enzima substitui a enzima natural N-acetilgalactosamina-6-sulfatase, que está ausente ou insuficiente nos doentes com MPS IVA. Foi demonstrado que o tratamento melhora a capacidade de andar e reduz os níveis de sulfato de queratano no corpo. Este medicamento melhora os sintomas da MPS IVA.

Se você já teve uma reação alérgica grave ou com risco de vida relacionada à alfaelosulfase ou a qualquer outro ingrediente da formulação de Vimizim e o seu médico não conseguiu controlar essas reações com medicamentos ou outras medidas, tais como, diminuir a velocidade de infusão ou parar a infusão temporariamente.

O seu médico ou enfermeiro irá administrar Vimizim em você através de uma infusão numa veia.

O medicamento deve ser diluído antes de ser administrado.

O seu médico ou enfermeiro irá dar-lhe alguns medicamentos antes do tratamento, para reduzir reações alérgicas e podem também ser administrados medicamentos para ajudar a controlar a febre.

Posologia do Vimizim

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A prescrição de Vimizim deverá ocorrer após a comprovação do diagnóstico mediante dois resultados de exames laboratoriais, realizados em dias diferentes, comprovando a deficiência da enzima N-acetilgalactosamina 6–sulfatase.

A posologia recebida é baseada no seu peso corporal. O regime posológico recomendado para adultos e crianças é de 2 mg/kg de peso corporal, administrado uma vez por semana, todas as semanas, através de soro administrado numa veia (por infusão intravenosa). Cada infusão será administrada ao longo de aproximadamente 4 horas. Vimizim pode ser iniciado tão cedo quanto possível após o dignóstico confirmado e sua utilização é prevista por longo prazo.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou enfermeiro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma infusão de Vimizim, você deve entrar em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Se você for tratado com Vimizim, pode desenvolver reações à infusão. Uma reação à infusão consiste em qualquer efeito secundário, incluindo reação alérgica que ocorra durante a infusão ou até o dia seguinte à infusão. Se ocorrer uma reação deste tipo, deve entrar imediatamente em contato com o seu médico.
• Se você tiver uma reação alérgica durante a infusão, o seu médico pode reduzir ou interromper a sua infusão. O seu médico também pode administrar medicamentos adicionais para controlar quaisquer reações alérgicas.
• Se você tiver dores nas costas, dormência nos braços ou nas pernas, ou falta de controle sobre a urina ou as fezes deve entrar imediatamente em contato com o seu médico. Estes problemas podem fazer parte da doença e podem ser causados por compressão na sua medula espinhal.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Você não deve receber Vimizim durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.

Não se sabe se Vimizim é ou não excretado no leite materno humano. Converse com o seu médico se os benefícios de tomar Vimizim são superiores ao potencial risco para o seu recém-nascido enquanto estiver amamentando. Não se sabe se Vimizim tem impacto na fertilidade humana. Não se observaram efeitos na fertilidade em animais.

Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos com Vimizim referente aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

As reações adversas foram observadas, sobretudo durante a administração do medicamento aos pacientes, ou pouco depois. As reações adversas mais sérias foram reações alérgicas graves (observadas com pouca frequência – podem afetar até 1 em 100 pessoas) e vômitos leves a moderados (observados com muita frequência – podem afetar mais de 1 em 10 pessoas).

Os sintomas de uma reação alérgica grave incluem falta de ar, cansaço ou dificuldade em respirar, inchaço do rosto, lábios, língua ou outras partes do corpo, erupção na pele, coceira ou urticária na pele. Caso tenha alguma reação deste tipo, entre em contato com o seu médico imediatamente.

Poderá ser necessário tomar outros medicamentos para reduzir os efeitos de uma reação alérgica (por ex., anti-histamínicos e/ou corticosteroides) ou para reduzir a febre (antipiréticos).

As reações adversas muito frequentes incluem sintomas de reações à infusão, como, por exemplo, dor de cabeça, náuseas, febre, calafrios e dor de barriga. Outras reações adversas muito frequentes foram diarreia, dor na boca e na garganta, tonturas e falta de ar.

As reações adversas frequentes (que podem afetar até 1 em 10 pessoas) foram dor muscular e reações alérgicas.

Em um estudo clínico com pacientes pediátricos < 5 anos de idade tratados com 2 mg/kg de Vimizim semanalmente, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram:

• Febre, vômito e tosse.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para diluição para infusão 1 mg/mL

Solução para diluição para infusão de 1 mg/mL de alfaelosulfase em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 5 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

5 mg de alfaelosulfase em 5 mL de solução para diluição para infusão.

A alfaelosulfase é a forma recombinante de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase humana (rhGALNS) e é produzida em cultura de células de mamíferos (Ovário de Hamster Chinês-OHC) por tecnologia de DNA recombinante.

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, fosfato de sódio monobásico mono-hidratado, cloridrato de arginina, sorbitol e polissorbato 20.

Vimizim é administrado sob a supervisão de um médico ou enfermeiro. Este profissional verificará a dose correta que deve ser administrada e tomará as medidas cabíveis se necessário.

No caso de superdosagem, recomenda-se que os pacientes sejam monitorados quanto a sinais e sintomas de efeitos colaterais e que o tratamento sintomático apropriado seja administrado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Os estudos clínicos realizados com Alfaelosulfase avaliaram o impacto do tratamento nas manifestações sistêmicas da MPS IVA em vários domínios, incluindo resistência física, função respiratória, velocidade de crescimento e mobilidade, bem como sulfato de queratano (SQ) na urina.

Um total de 235 pacientes com MPS IVA foi inscrito e exposto a Alfaelosulfase em seis estudos clínicos.

A segurança e a eficácia de Alfaelosulfase foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3 que incluiu 176 pacientes com MPS IVA, com idades entre 5 e 57 anos. A maioria dos pacientes apresentava baixa estatura, resistência física debilitada e sintomas musculoesqueléticos. Os pacientes que conseguiam caminhar mais de 30 metros (m) e menos de 325 m em um Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC 6) no início do estudo foram inscritos no estudo.

Os pacientes receberam Alfaelosulfase 2 mg/kg semanalmente (n=58) ou 2 mg/kg a cada duas semanas (n=59) ou placebo (n=59) durante um total de 24 semanas. Todos os pacientes foram tratados com anti-histamínicos antes de cada infusão. O desfecho primário foi a mudança, desde o início do estudo, na distância do TC 6 comparado ao placebo na Semana 24. Os desfechos secundários foram a mudança, desde o início do estudo, no Teste de Escada (TE) de 3 minutos e nos níveis de SQ na urina na Semana 24. Um total de 173 pacientes foi inscrito posteriormente em um estudo de extensão no qual os pacientes recebiam 2 mg/kg de Alfaelosulfase semanalmente ou 2 mg/kg a cada duas semanas, e depois foram migrados para 2 mg/kg a cada semana sob disponibilidade dos resultados da Semana 24.

Os desfechos primários e secundários foram avaliados na Semana 24. O efeito do tratamento observado na distância percorrida em 6 minutos de caminhada, comparado ao placebo, foi de 22,5 m (CI95, 4,0, 40,9. p=0,0174) no regime de 2 mg/kg/semana. O efeito do tratamento observado na subida de escada por minuto, comparado ao placebo, foi de 1,1 degrau/min (CI95, -2,1, 4,4. p=0,4935) no regime de 2 mg/kg/semana.

O efeito do tratamento observado no percentual de alteração no SQ na urina, comparado ao placebo, foi de -40,7% (CI95, -49,0, - 32,4. p<0,0001) no regime de 2 mg/kg/semana. A diferença foi maior entre o grupo de placebo e o grupo de tratamento semanal em todos os desfechos. Os resultados do regime a cada duas semanas na distância percorrida em 6 minutos de caminhada ou nos degraus de escada por minuto foram comparáveis ao placebo.

Tabela 1: Resultados do estudo clínico controlado por placebo de 2 mg por kg por semana

* Um paciente no grupo de Alfaelosulfase desistiu após uma infusão.
^† Média observada de Alfaelosulfase – Placebo.
^‡ Média baseada no modelo de Alfaelosulfase - Placebo, ajustado para o início do estudo.
^§ Valor p baseado na diferença média com base no modelo.
^¶ Resultados não disponíveis de todos os pacientes inscritos.

Figura 1: Alteração média nas medições ANCOVA repetidas no teste de caminhada de 6 minutos (população selecionada para tratamento)

As barras de erro representam o desvio padrão da alteração média dos mínimos quadrados desde o início do estudo.

Nos estudos de extensão, os pacientes que receberam Alfaelosulfase 2 mg/kg semanalmente mostraram manutenção da melhoria inicial na resistência e permanência na redução de SQ na urina até 156 semanas.

Em um estudo aberto, 15 pacientes pediátricos com MPS IVA com menos de 5 anos de idade (9 meses a < 5 anos) receberam 2 mg/kg de Alfaelosulfase uma vez por semana por 52 semanas. Os pacientes neste estudo demonstraram uma redução na média de SQ normalizado na urina. Os resultados de segurança e de farmacodinâmica nestes pacientes foram consistentes com os resultados observados em pacientes de 5 a 57 anos de idade.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

As mucopolissacaridoses abrangem um grupo de distúrbios de armazenamento lisossômico causados pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas necessárias para o catabolismo de glicosaminoglicanos (GAG). A MPS IVA é caracterizada pela falta ou pela redução acentuada na atividade da N-acetilgalactosamina-6-sulfatase. A deficiência na atividade da sulfatase resulta no acúmulo de substratos de GAG, SQ e de sulfato de condroitina-6 (SC6) no compartimento lisossômico das células em todo o corpo. O acúmulo leva à disfunção generalizada de células, tecidos e órgãos. Alfaelosulfase destina-se a fornecer a enzima exógena N-acetilgalactosamina-6-sulfatase que entraria nos lisossomos e aumentaria o catabolismo do SQ e SC6 (GAGs). A absorção da Alfaelosulfase pelas células nos lisossomos é provavelmente mediada pela ligação de cadeias de oligossacarídeos terminadas em manose-6-fosfato da Alfaelosulfase para seus receptores.

Na falta de um modelo animal da doença, a atividade farmacológica de Alfaelosulfase foi confirmada usando condrócitos primários humanos de um paciente com MPS IVA. O tratamento de condrócitos na MPS IVA com Alfaelosulfase induziu a depuração (clearance) de armazenamento lisossômico de SQ dos condrócitos e restaurou a expressão de alguns genes condrogênicos. O SQ extracelular não foi afetado pelo tratamento com Alfaelosulfase, demonstrando que a atividade de Alfaelosulfase foi restrita ao lisossomo.

Farmacodinâmica

O efeito farmacodinâmico de Alfaelosulfase foi avaliado por reduções nos níveis de SQ na urina. A relação de SQ na urina com outras medições de resposta clínica não foi estabelecida. Nenhuma associação foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos e os níveis de SQ na urina.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaelosulfase foram avaliados em 23 pacientes com MPS IVA que receberam infusões intravenosas semanais de 2 mg/kg de Alfaelosulfase por aproximadamente 4 horas durante 22 semanas. Os parâmetros farmacocinéticos na Semana 0 e na Semana 22 são apresentados na Tabela 2. Na Semana 22, a AUC0-t média e a C_máx aumentaram de 181% para 192%, respectivamente, quando comparado à Semana 0. A meia-vida média (t1/2) aumentou de 7,52 min na Semana 0 para 35,9 min na Semana 22. Pacientes do sexo masculino e feminino tiveram depuração (clearance) comparável de Alfaelosulfase, e a depuração (clearance) não variou com idade ou peso na Semana 22. Foi avaliado o impacto dos anticorpos na farmacocinética de Alfaelosulfase. Nenhuma associação foi aparente entre a titulação total de anticorpos e a depuração (clearance) de Alfaelosulfase. Entretanto, os pacientes tratados com Alfaelosulfase 2 mg/kg semanalmente, com respostas positivas de anticorpos neutralizadores, tiveram valores diminuídos de depuração (clearance) total (CL) e t1/2 prolongada. Apesar da alteração do perfil farmacocinético, a presença de anticorpos neutralizadores não afetou a farmacodinâmica, a eficácia e a segurança nos pacientes tratados com Alfaelosulfase. Nenhum acúmulo de Alfaelosulfase no plasma foi evidente após a dosagem semanal.

Tabela 2: Parâmetros de farmacocinética

Parâmetro Farmacocinético	Semana 0 Média (DP)	Semana 22 Média (DP)
AUC0-t, mín x μg/mL*	238 (100)	577 (416)
Cmáx, μg/mL†	1,49 (0,534)	4,04 (3,24)
CL, mL/min/kg‡	10,0 (3,73)	7,08 (13,0)
Vdss, mL/kg§	396 (316)	650 (1842)
Vdz, mL/kg¶	124 (144)	300 (543)
t1/2, min#	7,52 (5,48)	35,9 (21,5)
Tmáx, minÞ	172 (75,3)	202 (90,8)

* AUC0-t, área sob a curva de concentração-tempo no plasma do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável.
^† C_máx, concentração máxima observada no plasma.
^‡ CL, depuração (clearance) total do medicamento após administração intravenosa.
^§ Vdss, volume aparente de distribuição em estado de equilíbrio.
^¶ Vdz, volume aparente de distribuição com base na fase terminal.
^# t_1/2 , meia-vida de eliminação.
^Þ T_máx, tempo de zero à concentração máxima no plasma.

Toxicologia

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial a humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança que avaliaram os sistemas nervoso central, respiratório e cardiovascular, toxicidade de dose única e repetida em ratos e macacos ou fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos ou coelhos. Um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos não mostrou nenhuma evidência de quaisquer efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal em doses de até 20 mg/kg.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não foram realizados com Alfaelosulfase. Estudos de reprodução foram realizados em ratos em doses até 10 vezes a dose humana e não revelaram nenhuma evidência de fertilidade ou desempenho reprodutivo deficientes.

Se você estiver recebendo as infusões de Vimizim em casa, armazenar este medicamento sob refrigeração de 2°C a 8°C até que o profissional de saúde esteja pronto para realizar a infusão.

Não congelar ou agitar. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Vimizim é fornecido como solução para diluição para infusão (1 mg/mL).

Características do medicamento

Vimizim é apresentado sob a forma de solução para diluição para infusão. A solução para diluição para infusão é estéril, não pirogênico, transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo-claro e não deve conter partículas visíveis. A solução deve ser diluída antes de poder ser utilizada para infusão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

M.S - 1.7333.0002

Farmacêutica responsável:
Helena Satie Komatsu
CRF-SP nº 19714

Importado por:
BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua James Joule, N° 92
São Paulo/SP
CEP: 04576-080
CNPJ 08.002.360/0001-34

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg, Alemanha
Ou
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por:
AndersonBrecon (UK) Ltd.
Hereford, Herefordshire
Reino Unido
Ou
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork
Irlanda

SAC
0800-722-0350

Uso sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Proibida venda ao comércio.