Bula do Zelmac

Zelmac é indicado para mulheres com diagnóstico de Síndrome do Intestino Irritável, com até 55 anos de idade, sem doenças cardiovasculares conhecidas ou fatores de risco para elas.

Como o Zelmac funciona?

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O tegaserode é a substância ativa do Zelmac.

Zelmac atua estimulando o movimento e a secreção intestinal, além de moderar a sensibilidade visceral através da ligação de alta afinidade com receptores específicos (receptores de serotonina tipo-4 ou 5HT4) no trato gastrintestinal.

O tegaserode é rapidamente absorvido após administração oral; os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente 1 hora. Noventa e oito por cento de tegaserode liga-se às proteínas plasmáticas.

Aproximadamente dois terços de uma dose administrada por via oral são excretados inalterados nas fezes, o terço restante é excretado na urina.

Zelmac aumenta a ação da serotonina (uma substância química do corpo) nos intestinos, que é responsável pelo movimento das fezes (movimentos intestinais) através do intestino.

Você não deve usar Zelmac se você:

• For alérgico ao tegaserode ou a algum dos componentes da fórmula;
• Estiver com problemas do fígado ou dos rins;
• Frequentemente apresenta ou está apresentando diarreia;
• Tiver uma doença cardíaca, ou se teve um ataque cardíaco ou um acidente vascular cerebral no passado;
• Apresentar risco de ter um ataque cardíaco ou um acidente vascular cerebral (por exemplo, se você tem pressão arterial elevada ou colesterol alto).

Caso qualquer uma dessas características se aplique a você, informe seu médico antes de utilizar Zelmac. Se você acha que pode ser alérgico, converse com seu médico.

O comprimido deve ser ingerido por via oral, com um copo de água e antes das refeições. A dose máxima diária é de 12 mg.

Sempre use Zelmac exatamente como seu médico orientou. Se não estiver seguro, consulte seu médico novamente. Se tiver a impressão de que o efeito de Zelmac é muito forte ou muito fraco, converse com seu médico ou farmacêutico.

Posologia do Zelmac

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Você deve tomar um comprimido de 6 mg, duas vezes ao dia.

Por quanto tempo tomar Zelmac

Use Zelmac durante o período indicado pelo seu médico. Normalmente Zelmac é utilizado por até 12 semanas.

Idosos

O uso em pacientes idosos não é recomendado e deve restringir-se a mulheres com menos de 55 anos de idade.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário um ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve. Zelmac não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, e, portanto não é recomendado para esses pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Zelmac não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zelmac?

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Caso você se esqueça de tomar um comprimido, tome o comprimido seguinte antes da próxima refeição. Não tome uma dose dobrada de Zelmac para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Zelmac somente será prescrito a você por um médico. Siga cuidadosamente as orientações do seu médico, mesmo se elas diferirem das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Zelmac se você:

• Apresenta intolerância a alguns açúcares, informe ao seu médico antes de usar Zelmac;
• Apresentar diarreia grave ou sinais de hipotensão (como tonturas ou fraqueza) durante o tratamento com Zelmac, você deve falar com seu médico imediatamente. Seu médico poderá interromper o tratamento;
• Desenvolver qualquer problema cardíaco, como pressão ou dor no peito e/ou falta de ar após tomar Zelmac, entre em contato com seu médico.

Caso qualquer uma dessas situações se aplique a você, informe seu médico antes de utilizar Zelmac. Seu médico decidirá se este medicamento pode ser indicado para você.

Este medicamento contém lactose.

Assim como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Zelmac podem apresentar reações adversas, embora nem todos as apresentem.

Se você apresentar qualquer uma dessas reações, entre imediatamente em contato com seu médico:

• Em casos raros, foram relatadas reações alérgicas que incluem “rash”, urticária e prurido. Em casos muito raros podem ocorrer reações alérgicas graves (por exemplo, reações envolvendo dificuldades de respiração);
• Sintomas de ataque cardíaco ou outros problemas cardíacos como pressão ou dor no peito, falta de ar, ou sintomas de acidente vascular cerebral, como fraqueza ou perda de sensibilidade, foram relatados raramente em pacientes com fatores de risco cardiovascular (por ex.: pressão sanguínea elevada, colesterol alto, doenças cardíacas prévias ou existentes);
• Raramente foram relatados sintomas de colite isquêmica (como hemorragia retal, diarreia com sangue, dor abdominal ou piora da dor abdominal);
• Muito raramente foram relatadas alterações nos testes da função hepática (por ex.: níveis de transaminases e bilirrubina aumentados) e sintomas de hepatite (como náusea, perda de apetite, mal estar).

Outras reações adversas causadas por Zelmac são normalmente leves (com exceção de diarreia grave) e estão principalmente relacionadas com o trato gastrintestinal. A diarreia pode comumente ocorrer como um episódio único nos primeiros dias de tratamento. É muito improvável que a diarreia continue ou que ocorra depois dos primeiros dias de tratamento.

Se qualquer uma das reações acima te afetar gravemente, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pacientes idosos

O uso em pacientes idosos não é recomendado e deve restringir-se a mulheres com menos de 55 anos de idade.

Crianças

O uso em crianças não foi estudado, portanto, não é recomendado.

Gravidez e lactação

Este medicamento não é recomendado para uso em mulheres grávidas. Se você ficar grávida durante o tratamento com Zelmac, pare de tomar o medicamento e consulte seu médico informando-o sobre isto.

É provável que Zelmac passe para o leite materno. Desta forma, não se deve amamentar durante o tratamento com Zelmac.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas.

Apresentações

Zelmac 6 mg - embalagens com 30 ou 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém

6 mg de tegaserode, equivalente a 8,31 mg de hidrogeno maleato de tegaserode.

Excipientes: crospovidona, dibehenato de glicerila, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de silício.

Não há experiência de intoxicação aguda com o tegaserode. Contudo, com base nos resultados obtidos durante os estudos clínicos com o produto, com administração de doses únicas orais equivalentes a 116 mg de tegaserode, os sinais e sintomas da superdose podem incluir diarreia, dor de cabeça, dor abdominal intermitente e pressão baixa.

Informe imediatamente o seu médico se você tomar muitos comprimidos de Zelmac.

Na eventualidade de uma superdose, o médico deverá aplicar terapia sintomática e de suporte adequada. É improvável que o tegaserode seja removido por meio de diálise devido ao seu volume de distribuição elevado e à sua extensa ligação às proteínas plasmáticas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram verificadas interações de Zelmac com a maioria dos medicamentos. No entanto, informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica ou fitoterápicos.

Zelmac com alimentos e bebidas

Zelmac deve ser tomado antes das refeições.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Síndrome do Intestino Irritável

Estudos clínicos demonstraram que Tegaserode proporciona melhora da dor e desconforto abdominais, da distensão e do funcionamento intestinal alterado em pacientes com SII que identificam a dor/desconforto abdominal e a constipação como os seus sintomas principais.

Em dois estudos multicêntricos duplo-cegos, controlados por placebo, foram estudados 1.680 pacientes com uma história de, no mínimo, 3 meses de sintomas de SII incluindo dor abdominal e função intestinal alterada.

Em todos os pacientes, a alteração da função intestinal foi caracterizada por dois de três sintomas de constipação em pelo menos 25% do tempo, especificamente < 3 evacuações/semana, fezes duras ou grumosas ou esforço ao evacuar. Adicionalmente a estes sintomas, 36% dos pacientes tiveram no mínimo um dos seguintes sintomas, pelo menos 25% do tempo: > 3 evacuações/dia, fezes moles ou líquidas ou urgência em defecar. Um período inicial de 4 semanas sem placebo foi seguido por um período de tratamento com a duração de 12 semanas. Os pacientes classificaram a sua resposta semanal usando a Avaliação Global Individual (AGI) do Alívio, que levou em consideração o bem-estar global, sintomas da dor e do desconforto abdominal e função intestinal alterada. O tratamento com Tegaserode esteve associado a uma melhoria significativa na AGI do Alívio. Isto é sustentado por várias outras medidas de eficácia relevantes para SII, ou seja, redução na dor/desconforto abdominais, redução no número de dias com distensão significativa, aumento no número de evacuações, melhoria da consistência das fezes e redução do número de dias sem evacuações.

O início de ação, conforme avaliado pela AGI do Alívio, foi observado precocemente, em uma semana depois do início do tratamento e manteve-se durante o período de tratamento de 12 semanas. A gravidade dos sintomas dos pacientes, a utilização de antidepressivos tricíclicos ou de inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou a ingestão diária de fibras alimentares não pareceu afetar a eficácia do Tegaserode.

Tegaserode não teve um efeito no intervalo QTc, em comparação ao placebo. Isto foi consistente com os resultados pré-clínicos.

Em um estudo aberto, com a duração de 12 meses, 579 pacientes foram tratados com Tegaserode, tendo completado o estudo 53% dos mesmos. Entre os pacientes que responderam no mês três, 59% ainda responderam após os 12 meses de tratamento. O perfil de segurança e tolerabilidade foi semelhante ao observado durante os estudos de fase 3, controlados por placebo.

Referências Bibliográficas:

1. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the safety and efficacy of SDZ HTF 919 at two dose levels and placebo in subjects with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Study No. HTFB 301-E-00. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Dec99. Part IV B, Volume 21, 22, 23, Page 001, 001, 001.
2. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the safety and efficacy of SDZ HTF 919 at two dose levels and placebo in subjects with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Study No. HTFB 351. Novartis Pharmaceuticals Corporation. E. Hanover, USA. 22 Dec 99. Part IV B, Volume 25, 26, 27, Page 373, 001, 001.
3. Tegaserode (tegaserod, HTF 919) [Tablets 6 mg] Expert Report on the Clinical Documentation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 08-Feb 00. Part I C, Volume 3, Page 004.
4. Passage of [14C]- SDZ HTF 919 into rat milk after single oral administration (60 mg/kg). Study No. DMPK(CH) R98-1298. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Jan 99. Part III G, Volume 15, Page 420.
5. Functional block by HTF919 on cloned HERG channels expressed in mammalian cells. Study No. 998169, Chan Test no 991203-OPW. Chan Test Inc. Cleveland, OH, USA. 10 Jan 2000. Part III F, Volume 14, Page 353.
6. Cardiac action potential parameters in guinea-pig isolated papillary muscle in vitro. Project code: ITU 01401. Quintiles Preclinical Services, Edinburgh, UK. 30 Jun 99. Part III F, Volume 14, Page 361.
7. Comparison of tegaserod (HTF 919) and its main human metabolite with cisapride and erythromycin on cardiac repolarization in the isolated rabbit heart. Georgetown University, Washington D.C. USA. 03 May 99. Part III F, Volume 14, Page 408.
8. Safety Pharmacology: Cardiovascular effects in dogs (oral). Study No. 991112. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Jan 2000. Part III F, Volume 15, Page 001.
9. A twelve-month open-label study to assess the safety and long-term efficacy of SDZ HTF 919 in subjects with constipation-predominant irritable bowel syndrome (C-IBS). Study No. HTFB 209. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 10 Dec 99. Part IV B, Volume 31, Page 507.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: agonista parcial do receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4). Código ATC: A03A E02.

Mecanismo de ação

Investigações clínicas demonstraram que tanto as funções motoras como sensoriais do intestino parecem estar alteradas em pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII). O mecanismo de ação do tegaserode é demonstrado pela estimulação do reflexo peristáltico e da secreção intestinal e pela moderação da sensibilidade visceral via ativação dos receptores de serotonina tipo-4 (5-HT4), no trato gastrintestinal. O tegaserode liga-se com alta afinidade aos receptores 5-HT4 humanos, não tendo afinidade considerável para os receptores 5-HT3 ou para os receptores da dopamina. O tegaserode atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT4 neuronais, desencadeando a liberação de outros neurotransmissores dos neurônios sensoriais, tais como o peptídeo gene-relacionado com a calcitonina. Os RNAm dos receptores 5-HT4 foram encontrados em todo trato gastrintestinal humano. Estudos in vivo mostraram que o tegaserode aumenta a atividade motora basal e normaliza a motilidade reduzida ao longo do trato gastrintestinal. Além disto, os estudos demonstraram que modera a sensibilidade visceral durante a distensão colo-retal em animais. Em um modelo animal de constipação, tegaserode normalizou a frequência e quantidade de fezes e melhorou a consistência.

Farmacodinâmica

Em estudos de farmacologia clínica, o tegaserode exibiu atividade pró-motílica ao longo do trato gastrintestinal. Em indivíduos saudáveis, o tegaserode administrado quer por infusão intravenosa de 0,6 mg ou como uma dose oral de 6 mg, reduziu significativamente o tempo de permanência intragástrica, acelerou o esvaziamento gástrico e reduziu o tempo de trânsito no intestino delgado e no cólon, em comparação com o placebo. O tegaserode mostrou uma forte tendência em reduzir o número de episódios de refluxo pósprandiais e a exposição ao ácido, em pacientes com doença de refluxo gastroesofágico. Em pacientes com SII, o tegaserode reduziu a duração do trânsito no intestino delgado e facilitou o trânsito no cólon. O tegaserode melhorou consideravelmente a consistência das fezes e aumentou o número de evacuações; estes efeitos foram mais evidentes no primeiro dia de tratamento e persistiram durante um período de tratamento de 12 semanas em pacientes com SII. Dados de farmacologia clínica sugerem um envolvimento de mecanismos locais nas atividades farmacodinâmicas do tegaserode, de acordo com os resultados pré-clínicos.

Farmacocinética

Absorção

O tegaserode é rapidamente absorvido após administração oral; os picos de concentração plasmática são atingidos após aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta é cerca de 10%, em jejum. Os alimentos reduziram a biodisponibilidade do tegaserode em 40-65% e a C_máx em aproximadamente 20-40%.

Distribuição

O tegaserode liga-se, aproximadamente, 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à a1-ácido glicoproteína. Após administração intravenosa é extensamente distribuído pelos tecidos, com um volume de distribuição de 368 + 223 litros, no estado de equilíbrio.

Metabolismo

O tegaserode possui duas principais vias metabólicas. A primeira envolve a hidrólise pré-sistêmica catalisada por ácido, que ocorre no estômago, seguida de oxidação e conjugação, resultando no principal metabólito do tegaserode, o ácido 5-metoxi-indol-3-carboxílico glicurônico. O metabólito principal tem uma afinidade insignificante para os receptores 5-HT4. Em humanos, não houve alteração estatisticamente significativa quando da exposição sistêmica do tegaserode a valores de pH gástrico neutros. A segunda via metabólica é a glicuronidação direta, a qual conduz à formação de três N-glicuronídios isoméricos.

In vitro, o tegaserode não indicou inibição das isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4, do citocromo P450, enquanto a inibição das isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 não pode ser excluída e foi por isso estudada in vivo. O principal metabólito humano não inibiu a atividade de nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 descritas acima.

Eliminação

O clearance (depuração) plasmático do tegaserode é de 77 + 15L/h, com uma meia-vida terminal estimada (t_1/2) de 11 + 5h após a administração intravenosa. Aproximadamente dois terços de uma dose administrada por via oral são excretados inalterados nas fezes, com o terço restante excretado na urina, primariamente na forma do metabólito principal.

A farmacocinética do tegaserode é proporcional à dose na faixa de 2 a 12 mg administrados duas vezes por dia durante 5 dias, sem acúmulo relevante de tegaserode no plasma.

A farmacocinética do tegaserode em pacientes com SII é comparável à de indivíduos saudáveis e é semelhante entre homens e mulheres.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do tegaserode foi semelhante entre homens jovens e idosos, enquanto a AUC média e a C_máx são, respectivamente, 40% e 22% superiores em mulheres idosas em comparação com as jovens, mas ainda dentro da faixa de variação verificada em indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática

em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada (cirrose hepática), a AUC média foi 43% superior e a C_máx 18% superior. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, entretanto, recomenda-se precaução quando se utiliza tegaserode nessa população de pacientes. Apesar da insuficiência hepática leve a moderada não alterar significativamente a farmacocinética de tegaserode, uma piora da função hepática (cujos indicadores são albumina sérica diminuída e ácidos dihidroxi e trihidroxi biliares aumentados) pode resultar em exposição elevada ao tegaserode.

O tegaserode não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave e, portanto não deve ser utilizado nesses pacientes.

Insuficiência renal

Não foi observada alteração na farmacocinética do tegaserode em indivíduos com insuficiência renal grave, que requerem hemodiálise (clearance da creatinina <15 mL/min/L,73 m²).

Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Tegaserode não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave devido ao aumento de 10 vezes na AUC do principal metabólito M29.

Dados de segurança não clínicos

Diversos estudos de segurança pré-clínica com várias espécies animais não revelaram evidências de toxicidade sistêmica ou de órgãos alvo. Os efeitos pré-clínicos foram observados somente em exposições consideradas suficientemente excessivas à exposição humana máxima, indicando pequeno significado no uso clínico.

Uma série de investigações in vitro usando tecido humano ou preparações celulares foi realizada para avaliar os efeitos potenciais de tegaserode nos mecanismos que poderiam conduzir aos eventos cardiovasculares isquêmicos. O tegaserode não causa vasoconstrição em artérias coronárias humanas isoladas em concentrações que excedem a exposição máxima recomendada a humanos. Plaquetas humanas expostas ao tegaserode mostraram um leve aumento no potencial de agregação quando expostas a concentrações supraterapêuticas; a relação destes achados in vitro com os eventos cardiovasculares isquêmicos dos estudos clínicos não é clara.

Você deve guardar este medicamento em local seguro e conservá-lo em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido de Zelmac é esbranquiçado a levemente amarelado com uma superfície levemente áspera, circular, achatado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS 1.0974.0242

Farm. Resp.:
Dr. Dante Alario Jr.
CRF-SP nº 5143

Fabricado por:
Novartis Farmacêutica SA, Barberà Del Vallès,
Barcelona, Espanha

Embalado por
Anovis Industrial Farmacêutica Ltda.
Taboão da Serra, SP

Importado por
Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280
Taboão da Serra – SP
CEP 06767-220
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

SAC
0800 724 6522

Venda sob prescrição médica.