Bula do Zydcol Mr

Zydcol MR (mesalazina) é indicado como anti-inflamatório de ação local no tratamento da colite ulcerativa ativa leve a moderada, na fase aguda (indução da remissão) e na manutenção da remissão.

Zydcol MR(mesalazina) contém mesalazina, um anti-inflamatório que atua no meio intestinal tratando a colite ulcerativa leve a moderada tanto na fase aguda atuando na indução da remissão quanto na manutenção da remissão. O exato mecanismo de ação de mesalazina ainda não está totalmente estabelecido, mas sabe-se que exerce ação local reduzindo a inflamação e inibindo uma enzima (a cicloxigenase) responsável pela liberação de prostaglandinas pela mucosa do intestino grosso (cólon).

O ingrediente ativo de mesalazina - é protegido por uma tecnologia especial que recobre todo o comprimido externamente, só permitindo sua liberação quando este alcança a porção terminal do intestino delgado e o intestino grosso (cólon), fazendo com que a substância ativa se distribua adequadamente ao longo de todo o cólon. Essa tecnologia permite que mesalazina seja administrado uma vez ao dia com eficácia clínica comprovada. 

O início da melhora dos sintomas é observado a partir do 14º dia de tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pacientes com: 

• História de alergia à família de medicamentos conhecida como salicilatos (que inclui o ácido acetilsalicílico), à mesalazina, à sulfassalazina ou a qualquer um dos componentes da fórmula; 
• Insuficiência hepática e/ou renal graves; 
• Úlcera gástrica e duodenal ativa;
• Tendência elevada a sangramento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Zydcol MR (mesalazina) é um medicamento para uso exclusivo por via oral. 

No tratamento da colite ulcerativa leve a moderada, a dose usual para adultos acima de 18 anos é de 2.400 mg a 4.800 mg (dois a quatro comprimidos) ao dia, tomados uma única vez (dose única).

Caso esteja tomando a dose mais elevada (4.800 mg/dia), você deverá ser reavaliado após oito semanas de tratamento. Se não apresentar mais sintomas, seu médico poderá prescrever uma dose diária de 2.400 mg (dois comprimidos) na manutenção da remissão.

A duração recomendada é de oito semanas consecutivas, salvo critério médico diferente. 

O medicamento deve ser tomado de preferência sempre à mesma hora de cada dia, acompanhado ou não de uma refeição. É importante tomar os comprimidos de mesalazina todos os dias, mesmo quando não tenha os sintomas da doença. Sempre termine o período de tratamento prescrito pelo médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso uma dose tenha sido esquecida, ela deve ser tomada tão logo seja lembrada. No entanto, se estiver muito perto da administração da próxima dose, não a tome; tome somente a dose seguinte e continue com o esquema posológico regular (dose única diária). Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Zydcol MR (mesalazina) deve ser administrado com precaução e cuidado a pacientes com história de úlcera no estômago ou no duodeno, com a função renal (do rim) ou hepática (do fígado) prejudicada (leve a moderada), a pacientes asmáticos ou com problemas crônicos da função pulmonar ou que tenham tido inflamação do coração (miocardite ou pericardite). Em caso de ocorrência de problemas renais durante o tratamento, o médico deve ser informado e deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Nestes casos recomenda-se monitorar a função renal, especialmente no início do tratamento.

Em tratamentos prolongados é necessário monitorar regularmente a função renal (creatinina sérica). Relatos de diminuição do funcionamento dos rins (incluindo inflamação, lesão dos rins e insuficiência renal com alterações mínimas) têm sido relacionadas a medicamentos contendo mesalazina e pró-fármacos da mesalazina.

A maioria dos pacientes intolerantes à sulfasalazina pode administrar mesalazina sem que haja risco de reações, porém, deve-se ter cuidado ao administrar mesalazina a esses pacientes.

Em casos de suspeita de Síndrome da Intolerância Aguda (sintomas que podem ser confundidos com a doença inflamatória intestinal), é necessária a retirada imediata do medicamento. Os sintomas incluem cólicas, dor aguda abdominal e diarreia com sangue e, às vezes, febre, dor de cabeça e erupção cutânea. Caso apresente estes sintomas, entre em contato com o médico.

Obstrução do trato gastrointestinal pode retardar o início de ação do produto.

Gravidez e amamentação

Em princípio, o produto não deve ser administrado durante a gravidez e a amamentação, exceto quando absolutamente necessário, principalmente se forem usadas doses elevadas.

A segurança de mesalazina durante a gravidez ou amamentação ainda não foi estabelecida, mas sabe-se que a mesalazina atravessa a placenta e é excretada pelo leite materno em pequenas quantidades. Malformações congênitas e outros resultados adversos (incluindo um evento de hidropisia fetal e anemia fetal em um bebê) foram relatados em bebês nascidos de mães que foram expostas à mesalazina durante a gravidez. 

Mesalazina só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos. Há uma experiência limitada de lactantes usando mesalazina. Diarreia tem sido relatada em bebês amamentados de mães expostas à mesalazina, portanto, deve-se ter cautela se mesalazina for administrado a uma lactante e usado somente se os benefícios superarem os riscos. 

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou durante a amamentação sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes pediátricos

Devido à falta de dados sobre a administração de mesalazina em altas doses na população pediátrica, mesalazina não é recomendado para pacientes menores de 18 anos. 

Pacientes idosos

Pode haver necessidade de ajuste de dose. Converse com seu médico. 

Dirigir e operar máquinas

É improvável que o uso deste medicamento tenha qualquer efeito na capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. 

Reações adversas cutâneas graves

Reações adversas cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de DRESS (Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms - Rash Medicamentoso com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos) foram relatados com o uso de mesalazina. Descontinuar a mesalazina no primeiro aparecimento de sinais ou sintomas de reações adversas cutâneas graves ou outros sinais de hipersensibilidade e considerar uma avaliação médica adicional.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicosegalactose.

Este medicamento contém álcool e pode causar intoxicação, especialmente em crianças.

Como todo medicamento, Zydcol MR (mesalazina) pode causar reações adversas, embora a maioria dos pacientes não as apresente. 

Há relatos das seguintes reações adversas:

• Reações comuns (ocorrem em 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, flatulência (gases intestinais), náusea, vômitos, dor de estômago, sensação de estômago cheio (sensação de plenitude gástrica), diarreia, indigestão, colite, dor nas articulações, dor nas costas, fraqueza, sensação de cansaço, febre, coceira na pele acompanhada ou não por manchas avermelhadas (exantema); urticária e inchaço da face; testes de função hepática alterados.
• Reações incomuns (ocorrem em 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução do número de plaquetas do sangue, pedras no rim, tontura, sonolência, tremores, inchaço sob a pele, dor de ouvido, pulso acelerado, alterações na pressão arterial, dor de garganta, inflamação aguda no pâncreas (associado com dor na parte superior do abdômen, dor nas costas e enjoo), pólipo retal (crescimento de tecido não-canceroso no reto, causando sintomas como prisão de ventre e sangramento local), acne, queda de cabelo; dor muscular.
• Reações raras (ocorrem em 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): insuficiência renal; agranulocitose (redução do número de células de defesa do organismo), palpitações, dilatação dos vasos sanguíneos, queda de pelos, desordens nas unhas, sensibilidade à luz, ressecamento da pele, transpiração, perda de apetite, anormalidades nas fezes (alterações na cor e textura), aumento dos níveis de enzimas do fígado, aumento dos níveis da enzima lactato desidrogenase, constipação, dificuldade para engolir, distensão abdominal, arroto, sangramento gastrointestinal, sede, úlcera duodenal, úlcera esofágica, ulceração na boca, depressão, insônia, formigamento na pele, presença de albumina na urina, aumento da amilase, aumento da lipase, conjuntivite, dor no peito, dores nas pernas, inchaço, sangue na urina, redução no fluxo menstrual, perda involuntária de urina, mal estar, sangramento uterino, síndrome de Kawasaki, aumento do número de plaquetas, inflamação no pulmão, reações de hipersensibilidade (que podem incluir aumento anormal de eosinófilos no sangue), reações anafiláticas, síndrome de Steven-Johnson e síndrome de DRESS (Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms - Rash Medicamentoso com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos).
• Reações de frequência desconhecida: diabetes insipidus nefrogênico, cromatúria (descoloração da urina causada pelo contato com superfícies tratadas com alvejante contendo hipoclorito e produtos de mesalazina, incluindo seu metabólito inativo), alterações nas células do sangue (leucopenia e neutropenia), inflamação fatal no coração, inflamação da membrana que reveste os pulmões internamente, aumento na pressão intracraniana, hepatite, toxicidade no fígado, inflamação nos rins, graves reações alérgicas (como síndrome da hipersensibilidade induzida por medicamentos), síndrome semelhante a lúpus, necrólise epidérmica tóxica, doença pulmonar intersticial, redução na contagem das células do sangue, secreção diminuída de esperma (reversível), cirrose, icterícia, icterícia por fluxo irregular da bile nas vias biliares e possível dano ao fígado, que inclui necrose do fígado e insuficiência hepática. Alguns desses casos foram fatais. Houve um relato de síndrome de Kawasaki que levou a alterações da função do fígado.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

Aumento na pressão intracraniana

Casos de aumento da pressão intracraniana com papiledema (doença em que a pressão elevada no cérebro faz com que o nervo óptico inche no ponto em que entra no olho) foram relatados com o uso da mesalazina. Se essa condição não for detectada, ela pode resultar em redução do campo visual e perda permanente da visão. Caso ocorra, o uso da mesalazina deve ser interrompido, caso seja clinicamente possível.

Diabetes Insipidus Nefrogênico

Casos de diabetes insipidus nefrogênico foram relatados com o uso da mesalazina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

  Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos de liberação modificada de 1200 mg

Embalagens com 10 e 30 comprimidos revestidos de liberação modificada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de liberação modificada contém:

Excipientes: Dióxido de silício, estearato de magnésio, carmelose sódica, amidoglicolato de sódio, hipromelose,celulose microcristalina, copolímero de de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico (Tipo A), citrato de trietila, talco, opadry marrom (hipromelose, talco, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo).

No caso de administração de doses muito elevadas, podem ocorrer os seguintes sintomas: zumbido nos ouvidos (tinido), sonolência, vertigem, dor de cabeça, confusão mental, dificuldade de respirar ou respiração acelerada, desidratação por transpiração excessiva e vômito, diarreia, redução da glicose sanguínea (hipoglicemia), alteração da temperatura do corpo, perturbação do equilíbrio de eletrólitos e pH sanguíneo.Caso ocorra a ingestão acidental de doses elevadas, procure imediatamente atendimento médico, pois poderão ser necessários procedimentos especiais, como lavagem gástrica e administração intravenosa de eletrólitos para promover a diurese. Não há antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação com testes laboratoriais

O uso da mesalazina pode levar a resultados falsamente elevados quando se mede a normetanefrina urinária pelo método laboratorial denominado cromatografia líquida com detecção eletroquímica, devido à semelhança dos cromatogramas da normetanefrina e do principal metabólito da mesalazina, o ácido N- acetilaminosalicilico (N-Ac-5-ASA). Uma alternativa para a análise seletiva da normetanefrina deve ser considerada. Função renal: Casos de pedras no rim têm sido reportados com o uso de mesalazina, incluindo cálculos com conteúdo 100% de mesalazina. É necessário garantir ingestão adequada de líquidos durante o tratamento. O tratamento deve ser interrompido se houver evidência de insuficiência renal.

Uso com outras substâncias

Não são conhecidas interações medicamentosas específicas para mesalazina. Entretanto, existem relatos de interação entre a mesalazina (outras formulações) e outros medicamentos. O uso concomitante da mesalazina e de medicamentos que contenham as seguintes substâncias poderá causar transtornos ao seu organismo: anti inflamatórios não-hormonais (como aspirina (ácido acetilsalicílico), ibuprofeno, diclofenaco, etc.), azatioprina, 6 mercaptopurina ou qualquer outro medicamento conhecido por causar mielotoxicidade (medicamentos imunossupressores), metotrexato, derivados da sulfoniluréia, anticoagulantes orais e cumarínicos, probenecida, sulfimpirazona, furosemida e espironolactona, rifampicina, lactulose.

Não foram observadas interações clinicamente relevantes entre a mesalazina e os antibióticos mais comumente utilizados, a saber, amoxicilina, ciprofloxacino XR, metronidazol ou sulfametoxazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Mesalazina comprimido e Mesalazina Sachê

O trânsito e a liberação de mesalazina após administração oral são independentes da coadministração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.

Mesalazina Enema e Mesalazina supositório

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação de Mesalazina Enema e Mesalazina supositório com alimentos.

Alta concentração de etanol (40%) pode influenciar a liberação da droga de preparações de liberação modificada de mesalazina in vitro. Entretanto, não é esperada interação quando a mesalazina é consumida ocasionalmente com bebidas alcoólicas.

Resultados de Eficácia

Comprimidos

Estudos comprovam que:

A mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Dados indicam que mesalazina oral de liberação prolongada na dosagem de 4,0 g/dia é eficaz em pacientes com Doença de Crohn. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com retocolite ulcerativa e Doença de Crohn. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina.^{1,2,3 e 4}

Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Mesalazina, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 4-6h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apoia o uso do produto no tratamento de retocolite ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. ⁵

Devido à baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga pode ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com retocolite ulcerativa.⁶

Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com retocolite ulcerativa.⁷

Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em retocolite ulcerativa, uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon.⁸

Mesalazina 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de retocolite ulcerativa leve a moderada. Mesalazina administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia .⁹

Referências bibliográficas

¹ Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
² Singleton,J. Second trial of Mesalamine therapy in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology. Vol. 107 n.2, 1994.
³ Gendre,J.P. et al. Oral mesalamine (Pentasa) as Maintenance Treatment in Crohn's Disease: A Multicenter Placebo-Controlled Study. Gastroenterology. Vol. 104 n.2, 1993.
⁴ Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
⁵ Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
⁶ Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
⁷ Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
⁸ Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Masalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 No. 2, 1995.
⁹ Axel U. Dignass e col. Mesalamine Once Daily is More Effective than Daily in Patients with Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Vol. 7, No. 7, 2009.

Sachê

Para este estudo, a principal análise de desempenho para a determinação da não inferioridade foi determinada utilizando o índice de atividade da doença de retocolite ulcerativa (UC-DAI) baseada em quatro itens com a pontuação entre 0 – 12 e também com base na avaliação do paciente. Esta análise foi realizada para as populações alvo de tratamento. O objetivo primário foi de verificar a nãoinferioridade dos grânulos de Mesalazina Sachê administrados duas vezes ao dia (Gr-b.i.d.) e quatro vezes ao dia (Gr-q.i.d) aos comprimidos de Mesalazina comprimidos administrados quatro vezes ao dia (Taq.i.d). O objetivo secundário foi de comparar a eficácia nos subgrupos de pacientes, proporção de pacientes em remissão, segurança, adequação ao tratamento, aceitação e preferência dos regimes de tratamento. Os resultados indicaram que os grânulos foram tão efetivos quanto os comprimidos e que a dose de duas vezes diária é tão efetiva quanto doses mais frequentes e mais conveniente e preferida pelos pacientes^{. 1}

Tabela adaptada do estudo Farup, P G, referência 1.

Este estudo demonstrou que doses diárias de mesalazina 4 g administradas duas ou quatro vezes ao dia em grânulos de 1 g é pelo menos tão eficaz e seguro comparado aos comprimidos de liberação prolongada administrados quatro vezes ao dia. ¹

A mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com retocolite ulcerativa. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina. ^{2 e 3​​​​​​​}

Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Mesalazina, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 4-6h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apoia o uso do produto no tratamento de retocolite ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. ^{4​​​​​​​}

Devido à baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga deve ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com retocolite ulcerativa. ^{5​​​​​​​}

Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com retocolite ulcerativa. ^{6​​​​​​​}

Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em retocolite ulcerativa. Uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon^{.7​​​​​​​}

Mesalazina 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de retocolite ulcerativa leve a moderada. Mesalazina administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia (2 x 1 g).^{8​​​​​​​}

Em 2008, realizou-se um estudo de fase 3 (MOTUS) com o objetivo de comparar a eficácia e segurança de mesalazina de liberação prolongada administrada em única dose (OC = once day) versus dividida em duas doses diárias (BD) (Pentasa, Ferring, Saint-Prex, Suíça) para colite ulcerativa (UC) ativa a moderada em um estudo de não-inferioridade. Os pacientes elegíveis (n = 206) foram randomizados para 8 semanas de mesalazina (4 g / dia), ou OD com dois sachês de 2 g de mesalazina grânulos pela manhã (n = 102) ou BD com um sachê de 2 g de manhã e um à noite (n = 104). Os pacientes também receberam 4 semanas de mesalazina enema 1 g / dia. A atividade da doença foi avaliada por randomização, na semanas 4, 8 e 12 utilizando o index de Atividade da Doença UC (UCDAI). A remissão clínica e endoscópica (desfecho primário) foi avaliada após 8 semanas. Os pacientes registraram frequência de fezes e sangramento retal em um diário. O desfecho primário, não inferioridade na remissão clínica e endoscópica com mesalazina OD versus BD em 8 semanas foi atingido (população de intenção de tratamento: 52,1% vs. 41,8%, respectivamente, com intervalo de confiança de 95% 3,4, 24,1; P = 0,14). A melhora do escore UC-DAI (92% vs. 79%, P = 0,01) e a cicatrização da mucosa (87,5% vs 71,1%, P = 0,007) foram significativamente melhores, tempo de remissão significativamente menor (26 versus 28 dias; P= 0,04) com segurança semelhante entre a dose OD versus BD. Os autores concluíram que, quando combinados com mesalazina enema (como tratamento inicial), mesalazina de liberação prolongada 4 g uma vez por dia foi tão eficaz e bem tolerada como 2 g duas vezes ao dia para induzir remissão em pacientes com colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.^{9​​​​​​​}

Referências Bibliográficas

¹ Per G. Farup. Et al. Mesalazine 4 g Daily Given as Prolonged-Release Granules Twice Daily and Four Time Daily Is at Least as Effective as Prolonged-Release Tablets Four Times Daily in Patients with Ulcerative Colities. Inflammatory Bowel Diseases, 2001.
² Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
³ Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
⁴ Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
⁵ Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
⁶ Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
⁷ Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Mesalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 N^o. 2, 1995
⁸ Axel U. Dignass e col. Mesalamine Once Daily is More Effective than Daily in Patients with Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Vol. 7, N^o. 7, 2009.
⁹ B Flourié et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-reelease mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.

Enema

Apresenta altas taxas de remissão clínica após 4 semanas de tratamento da retocolite ulcerativa distal ativa, em termos de efetiva melhora endoscópica e histopatológica.^{2​​​​​​​}

Casos refratários necessitaram de mais de 34 semanas de tratamento e houve remissão em 80% dos pacientes.^1,3 A adição de tratamento oral tem sido efetiva na remissão destes casos.^{3​​​​​​​}

De forma geral, os resultados deste estudo mostraram que a estratégia combinada de tratamento foi mais eficaz e segura. A adição de Mesalazina Enema 1 g (mesalazina) para as quatro primeiras semanas de um tratamento com regime de tratamento oral de 8 semanas com mesalazina 4 g/dia (Mesalazina) resultou em taxas de melhora de 89% nas quatro semanas e de 86% nas oito semanas. O sangramento retal foi interrompido em quantidade significativamente maior de pacientes no grupo de Mesalazina Enema.^{4​​​​​​​}

Referências Bibliográficas

¹ Löfberg, R., Abstracts, The IVth Ferring IBD Symposium, 2-3 Dec. 1999, London
² Lémann, I., Galian, A., Rutgeerts, P., et al. Comparasion of budesonide and 5-aminosalicylic enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 9(5): 576-562, 1995.
³ Van Gossum, A., Present, D., and Belgium IBD Group. Mesalazine Therapy in Ulcerative Colitis, 5(4):3-4, Oct. 2000.
⁴ P. Marteau, et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazina) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut: 960-965, 2005.

Supositório

A partir dos estudos clínicos, existe uma grande evidência de que a mesalazina administrada pela via retal é o tratamento de primeira linha para pacientes com retocolite ulcerativa distal ativa leve a moderada. A mesalazina retal é claramente superior ao placebo e aos corticoides retais na retocolite ulcerativa ativa, conforme demonstrado por meta-análises de estudos clínicos randomizados.^{1​​​​​​​}

A mesalazina retal também é eficaz para a manutenção da remissão da retocolite ulcerativa distal.1

Este estudo mostra que o tratamento com o supositório de mesalazina de 1 g, uma vez ao dia induz a melhora clínica e sigmoidoscópica e a remissão quando comparado ao supositório de mesalazina de 500 mg duas vezes ao dia. O supositório de mesalazina teve boa aceitabilidade, sendo que a administração de uma única dose resultou em melhor aceitabilidade e menores interferências nas atividades diárias dos pacientes. ²

Referências bibliográficas

¹ John K. Marshall, et al. Putting rectal 5-aminosalicylic acid in its place: the role in distal ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology, 95 (7), 2000.
² P. Gionchetti, et al. Comparison of mesalazina suppositories in proctitis and istal proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther, 11: 1053-1057, 1997.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-inflamatórios intestinais (A07 EC02).

Mesalazina tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA.

Está estabelecido que a mesalazina é o componente ativo da sulfassalazina, a qual é utilizada para o tratamento da colite ulcerativa e Doença de Crohn.

Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina após a administração oral ou retal parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, e não ao efeito sistêmico. Há informações que sugerem que a gravidade da inflamação colônica em pacientes com colite ulcerativa tratados com mesalazina é inversamente correlacionada com as concentrações de mesalazina na mucosa.

Aumento da migração leucocitária, produção anormal de citocina, aumento da produção de metabólitos do ácido aracdônico, particularmente leucotrieno B4, e aumento da formação de radicais livres no tecido intestinal inflamado estão presentes em pacientes com doença inflamatória intestinal. O mecanismo de ação da mesalazina não é totalmente compreendido, embora foram supostos mecanismos como a ativação da forma-γ dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR-γ) e inibição do fator nuclear kappa B (NF-κ B) na mucosa intestinal. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina.

Aplicável apenas para formulações orais

O risco de câncer colorretal (CRC) é ligeiramente aumentado na colite ulcerativa.

Os efeitos observados da mesalazina nos modelos experimentais e nas biópsias de pacientes suportam o papel da mesalazina na prevenção do CRC associado à colite, com down regulation de ambas vias de sinalização envolvidas no desenvolvimento do CRC associado à colite, inflamação dependente e inflamação não-dependente.

No entanto, os dados de metanálises, incluindo as populações de referência e não-referência, fornecem informações clínicas inconsistentes sobre o benefício da mesalazina no risco de carcinogênese associado à colite ulcerativa.

Propriedades farmacocinéticas

Disposição e disponibilidade local

A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.

Mesalazina comprimido de liberação prolongada e Mesalazina Sachê grânulos de liberação prolongada consistem de microgrânulos cobertos com etilcelulose. O comprimido desintegra após a administração dos microgrânulos revestidos e entra no duodeno dentro de uma hora após a administração, independentemente da coadministração de alimentos. A mesalazina é continuamente liberada dos microgrânulos revestidos por todo o trato gastrintestinal em qualquer condição de pH enteral.

Mesalazina supositório e Mesalazina Enema foram desenvolvidos para prover a parte distal do trato intestinal com altas concentrações de mesalazina e baixa absorção sistêmica. O supositório cobre o reto, enquanto o enema demonstrou cobrir o cólon descendente.

Absorção

Baseado em dados de recuperação de urina de voluntários saudáveis, a biodisponibilidade de Mesalazina após a administração oral pode ser estimada em aproximadamente 30%. O Cmáx é visto entre 1 e 6 horas pós-dose.

Um regime de dose-única diária (1 x 4g/dia) ou dose duas vezes ao dia (2 x 2g/dia) resulta em uma exposição sistêmica comparável (AUC) durante 24 horas e indica uma liberação contínua de mesalazina durante o período de tratamento. O estado estacionário é alcançado após 5 dias de tratamento com administração oral.

BID = duas vezes ao dia; OD = dose única.
Peso molecular de Mesalazina: 153.13 g/moL; Ac-Mesalazina: 195.17 g/moL.

O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica pode ser aumentada.

A absorção após a administração retal é baixa e depende da dose, da formulação e da extensão da dispersão da droga. Baseado em resultados de recuperação de urina de voluntários saudáveis em condições de steady-state aos quais é dada uma dose diária de 2g (1g x 2), aproximadamente 10% da dose é absorvida após a administração de supositórios enquanto em torno de 15 a 20% é absorvido após a administração de enemas.

Distribuição

A mesalazina e o seu metabólito principal não atravessam a barreira hematoencefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.

A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetil-mesalazina é de cerca de 80%.

Metabolismo

A mesalazina sofre metabolismo à N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) tanto pré-sistêmaticamente na mucosa intestinal, quanto sistematicamente no fígado, principalmente pelo NAT-1. Parte da acetilação também ocorre pela ação de bactérias do cólon. A acetilação parece ser independente do fenótipo acetilador do paciente.

A proporção metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina no plasma após a administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de 500 mg x 3 e 2 g x 3, respectivamente, implicando uma acetilação dose-dependente que pode estar sujeita a saturação.

Excreção

Devido à liberação continua de mesalazina a partir de Mesalazina por todo o trato gastrointestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após administração oral. No entanto, uma vez que a formulação não está mais presente na eliminação do trato GI, a mesma seguirá a meia-vida plasmática de mesalazina não revestida, administrada por via oral ou intravenosa, que é de aproximadamente 40 minutos e para acetil-mesalazina aproximadamente 70 minutos.

Características nos pacientes

A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. Uma excreção urinária de 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.

A absorção sistêmica observada após a administração de Mesalazina Enema demonstrou diminuição significativa em pacientes com retocolite ulcerativa ativa quando comparada aos pacientes em remissão.

Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a diminuição resultante na taxa de eliminação e o aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.

O tempo para que ocorra o efeito é individual, uma vez que o movimento peristáltico intestinal varia de indivíduo para indivíduo. Além disso, o tempo para que ocorra o efeito será dependente da localização da doença. Quanto mais proximal a localização da doença, mais rápido o efeito e vice-versa. Portanto, o efeito pode ser esperado no período entre 2 e 5 horas.

Segurança pré-clínica

Em todas as espécies testadas foram demonstrados efeitos tóxicos renais. Em ratos e macacos a dosagem e a concentração plasmática nos níveis de não observação de efeitos adversos (NOAELs) excedeu os níveis em humanos em um fator de 2-7.2.

Nos animais observados não houve toxicidade significativa associada ao trato gastrointestinal, fígado ou sistema hematopoético.

Em testes in vitro e estudos in vivo não houve evidencias de efeitos mutagênicos ou clastogênicos.

Estudos do potencial tumorigênico em ratos não mostraram evidencias de nenhuma substância relacionada ao aumento da incidência de tumores.

Estudos realizados em animais com a mesalazina oral não indicou, direta ou indiretamente, efeitos nocivos relacionados a fertilidade, gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pósnatal.

Zydcol MR (mesalazina) comprimido revestido de liberação modificada tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Armazenar em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC. 

Após aberto, válido por 90 dias e conservar em temperatura ambiente (15 - 30°C).

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas

O comprimido de Zydcol MR (mesalazina) é vermelho amarronzado, formato oval, biconvexo, revestido e com gravação de um lado e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.5651.0119

Produzido por: 
Zydus Lifesciences Limited.
Ahmedabad – Índia

Registrado por: 
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Venda sob prescrição.