Bula do Acetato de Ulipristal

Este medicamento é um contraceptivo oral de emergência que pode ser utilizado até 120 horas (5 dias) após a relação sexual não protegida ou falha de um método contraceptivo utilizado.

Hipersensibilidade ao acetato de ulipristal ou a qualquer outro componente de ULIP.

Não pode ser usado por mulheres gravidas.

Este produto pode causar malformação ao bebê durante a gravidez.

Resultados de Eficácia

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Foi realizado um estudo fase III, prospectivo, aberto, com um único braço de tratamento, conduzido em 45 centros nos Estados Unidos, para avaliação da eficácia, segurança e tolerabilidade de 30mg de acetato de ulipristal micronizado para contracepção de emergência quando ingerido entre 48 e 120 horas após relação não protegida. Participaram do estudo 1533 mulheres acima de 18 anos, com ciclo menstrual regular que receberam 30mg de acetato de ulipristal após relação não protegida, definida como falta de uso de anticoncepcional, rompimento do preservativo ou falha de outro método de barreira. Neste estudo foi observada uma taxa de gravidez de 2,10% (95% CI; 1.41%, 3.10%). Após um coito único, a probabilidade de ocorrer gravidez, desde que nenhum método contraceptivo tenha sido utilizado, é aproximadamente 8%, considerando um ciclo menstrual regular, sendo que com o uso de acetato de ulipristal até 120 horas é de 2,10%. Quanto mais tardio for o uso em relação ao ato sexual desprotegido, maior o índice de falha. Dessa forma, após um único ato de coito desprotegido, o acetato de ulipristal pode falhar em cerca de 2,10% das mulheres que o usam corretamente (as chances de gravidez são aproximadamente quatro vezes maiores quando nenhum contraceptivo de emergência é usado).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, contraceptivos de emergência. Código ATC: G03AD02.

O acetato de ulipristal é um modulador sintético seletivo e ativo por via oral dos receptores da progesterona, que atua unindo-se com grande afinidade aos receptores da progesterona humana. Quando utilizado para contracepção de emergência, o mecanismo de ação é a inibição ou o atraso da ovulação através da supressão do aumento da LH. Os dados farmacodinâmicos mostram que mesmo até quando administrado imediatamente antes da ovulação estar programada para ocorrer (quando a LH já começou a aumentar), o acetato de ulipristal é capaz de adiar a rutura folicular durante, pelo menos 5 dias em 78,6 % dos casos (p<0,005 vs. levonorgestrel e vs. placebo) (ver Tabela).

Prevenção da ovulação1,§
	Placebo n=50	Levonorgestrel n=48	Acetato de ulipristal n=34
Tratamento antes do aumento da LH	n=16	n=12	n=8
	0,0 %	25,0 %	100 %
			p<0,005*
Tratamento após o aumento da LH, mas antes do pico da LH	n=10	n=14	n=14
	10,0 %	14,3 %	78,6 %
		NS†	p<0,005*
Tratamento após o pico da LH	n=24	n=22	n=12
	4,2 %	9,1 %	8,3 %
		NS†	p<0,005*

1: Brache et al, Contraception 2013.
§: definida como a presença de folículo dominante intacto cinco dias após o tratamento tardio da fase folicular.
*: em comparação com levonorgestrel.
NS: não significativo estatisticamente.
†: em comparação com placebo.

O acetato de ulipristal tem uma afinidade elevada pelos receptores de glicocorticoides e in vivo, tem-se observado efeitos antiglicocorticoides em animais. Contudo, não se tem observado esse mesmo efeito no ser humano, nem mesmo repetindo a administração de dose diária de 10mg. Apresenta uma afinidade mínima pelos receptores androgênicos e precisa de afinidade pelos receptores humanos de estrógenos ou mineralocorticoides.

Os resultados dos ensaios controlados independentes e aleatórios (veja tabela abaixo) demonstraram que a eficácia do acetato de ulipristal não é inferior à do levonorgestrel em mulheres que solicitaram contracepção de emergência entre 0 e 72 horas após manter relações sexuais sem proteção ou falha de um método contraceptivo utilizado. Quando se combinaram os dados dos dois ensaios mediante meta-análise, o risco de gravidez com o acetato de ulipristal se reduzia significativamente em comparação com o correspondente ao levonorgestrel (p=0,046).

Ensaio controlado aleatório	Taxa de gravidez (%) nas 72 h após relação sexual não protegida ou falha do contracetivo1		Razão de probabilidade (95%CI) do risco de gravidez, do acetato deulipristalvslevonorgestrel
	Acetato de ulipristal	Levonorgestrel
HRA2914-507	0,91 (7/773)	1,68 (13/773)	0,50 (0,18-1,24)
HRA2914-513	1,78 (15/844)	2,59 (22/852)	0,68 (0,35-1,31)
Meta-análise	1,36 (22/1617)	2,15 (35/1625)	0,58 (0,33-0,99)

1- Glassier et al, Lancet 2010.

Existem dois ensaios que proporcionam dados sobre a eficácia de acetato de ulipristal utilizado até 120 horas após manter relações sexuais sem proteção. Em um ensaio clínico aberto, realizado com mulheres que solicitaram contracepção de emergência e foram tratadas com acetato de ulipristal entre 48 e 120 horas após manter relações sexuaissem proteção, observou-se uma taxa de gravidez de 2,1% (26/1241). Por outro lado, o segundo ensaio comparativo descrito acima também proporciona dados sobre 100 mulheres tratadas com acetato de ulipristal de 72 a 120 horas após as relações sexuais sem proteção em que não foram registradas gravidezes.

Dados limitados e inconclusivos de ensaios clínicos sugerem a possível tendência para uma redução da eficácia contraceptiva do acetato de ulipristal com peso corporal ou IMC elevado. A meta-análise apresentada em seguida excluiu mulheres que tiveram outras relações sexuais não protegidas.

Tabela 1: Meta-análise de quatro ensaios clínicos conduzidos com o acetato de ulipristal

IMC (kg/m2)	Peso reduzido 0 – 18,5	Normal 18,5 - 25	Excesso de peso 25-30	Obesidade 30-
N total	128	1866	699	467
N gravidezes	0	23	9	12
Taxa de gravidez	0,00 %	1,23 %	1,29 %	2,57 %
Intervalo de confiança	0,00 – 2,84	0,78 – 1,84	0,59 – 2,43	1,34 – 4,45

Um estudo observacional após a introdução no mercado que avaliou a eficácia e a segurança do Acetato de Ulipristal em adolescentes com 17 anos ou menos não revelou qualquer diferença no perfil de segurança e eficácia em comparação com mulheres adultas com 18 anos ou mais.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de uma dose única de 30mg, o acetato de ulipristal é absorvido rapidamente, alcançando uma concentração plasmática máxima de 176 ± 89 ng/mL aproximadamente 1 hora (0,5-2,0 horas) após a ingestão e com um AUC0-∞ de 556 ± 260 ng.h/mL.

A administração de acetato de ulipristal com uma refeição rica em gorduras resulta em uma redução do Cmáx médio de quase 45%, um Tmáx alterado (de uma mediana de 0,75 horas a 3 horas) e uma AUC0-∞ média 25% maior que quando se administrou em jejum. Os resultados obtidos para o metabólito ativo monodesmetilado foram similares.

Distribuição

O acetato de ulipristal se une em alta porcentagem (>98%) às proteínas plasmáticas como a albumina, a glicoproteína ácida alfa-1 e às lipoproteínas de alta densidade.

O acetato de ulipristal é um composto lipofílico e é distribuído no leite materno, com uma taxa média de excreção de 13,35 µg (0-24 horas), 2,16 µg (24-48 horas), 1,06 µg (48-72 horas), 0,58 µg (72-96 horas) e 0,31 µg (96-120 horas).

Os dados in vitro indicam que o acetato de ulipristal pode ser um inibidor dos transportadores da BCRP (Proteína de Resistência ao Câncer da Mama) a nível intestinal. Não é provável que os efeitos do acetato de ulipristal na BCRP tenham qualquer consequência clínica.

O acetato de ulipristal não é um substrato de OATP1B1 ou OATP1B3.

Metabolismo/Eliminação

O acetato de ulipristal é metabolizado em sua maior parte à derivados monodesmetilados, didesmetilados e hidroxilados. O metabólito monodesmetilado é farmacologicamente ativo. Os dados indicam que a sua metabolização é mediada principalmente pela CYP3A4 e, em menor quantidade, pela CYP1A2 e CYP2D6.

Estima-se que a meia-vida terminal do acetato de ulipristal no plasma após administração de uma dose única de 30mg é de 32,4 ± 6,3 horas, com um aclaramento médio (CL/F) de 76,8 ± 64,0 L/h após administração oral.

Populações especiais

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com acetato de ulipristal em mulheres com insuficiência renal ou hepática.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Acetato de Ulipristal em crianças em idade pré-púbere na indicação de contracepção de emergência.

Adolescentes

O Acetato de Ulipristal é adequado para qualquer mulher com potencial para engravidar, incluindo adolescentes. Não foram demonstradas diferenças na segurança nem na eficácia em comparação com mulheres adultas com 18 anos ou mais.

Interações

Dados in vitro indicam que o acetato de ulipristal e seu metabólito ativo não inibem significativamente CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e 3A4, à concentrações clínicas relevantes. Após uma única administração a indução de CYP1A2 e CYP3A4 por acetato de ulipristal ou seu metabólito ativo não é provável. Portanto, a administração de acetato de ulipristal não é conhecida por alterar o clearance de medicamentos que são metabolizados por estas enzimas.

Dados in vitro indicam que o acetato de ulipristal pode ser um inibidor de P-gp a concentrações clinicamente relevantes. Resultados in vivo como substrato P-gp fexofenadina foram inconclusivos.

Os efeitos dos inibidores CYP3A4 e substratos P-gp são improváveis para se ter alguma consequência clínica.

Efeitos potenciais de outros medicamentos sobre o acetato de ulipristal

O acetato de ulipristal é metabolizado in vitro pelo CYP3A4.

Inibidores do CYP3A4

Os resultados in vivo revelam que a administração do acetato de ulipristal com um potente e um moderado inibidor do CYP3A4 aumentou a Cmax e a AUC do acetato de ulipristal num máximo de 2 e5,9 vezes, respetivamente. É improvável que os efeitos dos inibidores de CYP3A4 tenham quaisquer consequências clínicas.

O inibidor do CYP3A4 ritonavir pode também ter um efeito indutor no CYP3A4 quando o ritonavir é utilizado durante um período mais longo. Nesses casos, o ritonavir pode reduzir as concentrações de plasma do acetato de ulipristal. A utilização concomitante não é assim recomendada.

A indução da enzima reduz-se lentamente, e os efeitos sobre as concentrações plasmáticas de acetato de ulipristal podem ocorrer mesmo quando uma mulher tenha deixado de tomar um indutor enzimático nas 4 semanas anteriores.

Indutores do CYP3A4

Os resultados in vivo revelam que a administração do acetato de ulipristal com um forte indutor do CYP3A4 como a rifampicina diminui marcadamente a Cmax e a AUC do acetato de ulipristal em 90% ou mais e diminui a semivida do acetato de ulipristal em 2,2 vezes correspondendo a uma diminuição em aproximadamente 10 vezes da exposição ao acetato de ulipristal.

A utilização concomitante de Acetato de Ulipristal com indutores do CYP3A4 (por exemplo barbituricos (incluindo primidona e fenobarbital, ) fenitoína, fosfofenitoina , carbamazepina, oxcarbazepina, fitoterápicos contendo Hypericum perforatum (Erva de São João), rifampicina, rifabutina, griseofulvina, efavirenz, nevirapina, redutores das concentrações de plasma do acetato de ulipristal e pode resultar numa diminuição da eficácia de ULIP. Para mulheres que tem usado drogas indutoras de enzima, nas ultimas 4 semanas. Acetato de Ulipristal não é reomendado e contraceptivos de emergencia nao hormonal (ex. Dispositivo intra uterino (DIU) deve ser considerado.

Medicamentos que afetam o pH gástrico

A administração do acetato de ulipristal (10 mg comprimidos) concomitante com o inibidor da bomba de protões ezomeprazol (20 mg por dia durante 6 dias) resultou, aproximadamente, numa Cmax média 65% inferior, num Tmax atrasado (a partir de uma mediana de 0,75 horas a 1,0 horas) e uma AUC média 13% superior. Não se conhece a relevância clínica desta interação para a administração de uma dose única de acetato de ulipristal como contracepção de emergência.

Efeitos potenciais do acetato de ulipristal sobre outros medicamentos

Os dados in vitro indicam que o acetato de ulipristal e seu metabolito ativo não inibem significativamente o CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 a concentrações clinicamente relevantes. Após uma administração de dose única, não é provável a indução do CYP1A2 e do CYP3A4 pelo acetato de ulipristal ou seu metabolito ativo. Por conseguinte, é improvável que a administração do acetato de ulipristal altere a depuração dos medicamentos que são metabolizados por estas enzimas.

Substratos de P-gp (glicoproteína P)

Os dados in vitro indicam que o acetato de ulipristal pode ser um inibidor do P-gp em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados in vivo com o substrato de P-gp fexofenadina foram inconclusivos. É improvável que os efeitos do acetato de ulipristal nos substratos de P-gp tenham quaisquer consequências clínicas.

Contraceptivos hormonais

• Dado que o acetato de ulipristal se liga ao receptor da progesterona com elevada afinidade, poderá interferir com a ação de medicamentos que contêm progestagénios:
  • A ação contraceptiva de contraceptivos hormonais combinados e contraceptivos com base apenas em progestagénios poderá ser diminuída;
  • A utilização concomitante de acetato de ulipristal e de contraceptivos de emergência contendo levonorgestrel não é recomendada.