Resultados de Eficácia
Infecções Fúngicas
Duzentos e oitenta e dois pacientes refratários ou intolerantes à anfotericina B convencional, ou para os quais esta mostrou-se nefrotóxica, portadores de aspergiloses (n=111), candidíases (n=87), zigomicoses (n=25), criptococoses (n=16), fusarioses (n=11) e outras infecções fúngicas, foram tratados com Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) em três estudos abertos. Os resultados destes estudos demonstraram a efetividade de Água para Injetáveis no tratamento de infecções fúngicas invasivas.
Efeitos sobre a função renal
Pacientes com aspergilose que iniciaram o tratamento com Água para Injetáveis com níveis de creatinina sérica acima de 2,5 mg/dL apresentaram declínio do nível deste parâmetro durante o tratamento (Figura 1). Em um estudo retrospectivo de controle os níveis de creatinina sérica de pacientes tratados com Água para Injetáveis apresentaram-se mais baixos quando comparados com os níveis dos pacientes tratados com anfotericina B convencional (Figura 1).
Figura 1: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com aspergilose e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal
[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.
Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.
Figura 2: Alterações do nível médio de creatinina sérica ao longo do tempo Pacientes com infecções fúngicas e creatinina sérica > 2,5 mg/dL na condição basal
[ ] = Número de pacientes em cada ponto de tempo.
Nota: As curvas não representam a evolução clínica de um paciente, mas sim a evolução clínica de uma coorte de pacientes em um estudo aberto.
Em um estudo randomizado de Água para Injetáveis para o tratamento de candidíase invasiva em pacientes com função renal normal ao início do estudo, a incidência de nefrotoxicidade foi significativamente menor no grupo tratado com Água para Injetáveis na dose de 5 mg/kg/dia do que no grupo tratado com anfotericina B convencional na dose de 0,7 mg/kg/dia.
Apesar de geralmente observar-se menor nefrotoxicidade de Água para Injetáveis na dose de 5 mg/kg/dia quando comparado com terapia com anfotericina B convencional na dose de 0,6-1,0 mg/kg/dia, é possível, ainda assim, verificar-se toxicidade renal dose-limitante com Água para Injetáveis. A toxicidade renal de doses superiores a 5 mg/kg/dia de Água para Injetáveis não foi formalmente estudada.
Características Farmacológicas
Grupo Farmacoterapêutico: Antimicóticos para Uso Sistêmico.
Código ATC: J02AA01.
Água para Injetáveis (complexo lipídico de anfotericina B) é uma suspensão estéril, apirogênica, para infusão intravenosa.
Água para Injetáveis consiste de anfotericina B complexada com dois fosfolipídios em razão molar de fármaco-lipídio de 1:1. Os dois fosfolipídios, L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) e L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), estão presentes em razão molar de 7:3. Água para Injetáveis é uma suspensão amarela e opaca, com pH entre 5 e 7.
Nota: A encapsulação lipossomal ou a incorporação em um complexo lipídico pode afetar substancialmente as propriedades funcionais do fármaco, em comparação às propriedades do fármaco não encapsulado ou não complexado a lipídios. Adicionalmente, diferentes produtos lipossomais ou complexos lipídicos diferentes, com um mesmo princípio ativo, podem diferir na composição química e na forma física do componente lipídico. Tais diferenças podem afetar as propriedades funcionais dos medicamentos.
A anfotericina B, um polieno, é um antibiótico antifúngico produzido por uma cepa de Streptomyces nodosus. É quimicamente designado como:
[1R(1R*,3S*,5R*,6R*,9R*,11R*,15S*,16R*,17R*,18S*,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R*,35S*, 36R*,37S*)]-33-[(3-Amino-3,6-dideoxi-b-D-manopirasonil)oxi]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahidroxi-15,16,18-trimetil-13-oxo-14,39- dioxabiciclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaeno-36-ácido carboxílico.
Apresenta peso molecular de 924,09 e fórmula molecular C47H73NO17.
Sua fórmula estrutural é:
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
O princípio ativo de Água para Injetáveis, a anfotericina B, age através ligação aos esteroides da membrana celular de fungos suscetíveis, resultando em uma alteração da permeabilidade da membrana. As membranas celulares dos mamíferos também contêm esteroides, acreditando-se que os danos às células humanas ocorrem por intermédio do mesmo mecanismo de ação.
Atividade in vitro e in vivo
Água para Injetáveis mostrou atividade in vitro contra Aspergillus sp. (n=3) e Candida sp. (n=10), com CIMs geralmente < 1 µg/mL.
Dependendo das espécies e cepas de Aspergillus e Candida testadas, diferenças significativas in vitro na suscetibilidade à anfotericina B (CIMs variando de 0,1 a > 10 µg/ml) foram relatadas. Entretanto, não foram estabelecidas técnicas padronizadas para testes de suscetibilidade de agentes antifúngicos, e os resultados dos estudos de suscetibilidade necessariamente não se correlacionam com os resultados clínicos.
Água para Injetáveis é ativo em modelos animais contra Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondi, C. stellatoideae e C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. e Blastomyces sp., nos quais os objetivos foram a eliminação dos microrganismos do(s) órgão(s) alvo(s) e/ou o aumento da sobrevida dos animais infectados.
Propriedades Farmacocinéticas
O ensaio usado para dosar a anfotericina B no sangue após a administração de Água para Injetáveis não distingue a anfotericina B complexada com fosfolipídios, de Água para Injetáveis, da anfotericina B não complexada.
A farmacocinética da anfotericina B após a administração de Água para Injetáveis é não linear. O volume de distribuição e a depuração do sangue aumentam com o aumento da dose de Água para Injetáveis, resultando em aumentos não proporcionais das concentrações sanguíneas de anfotericina B na faixa de doses de 0,6 - 5,0 mg/kg/dia.
Os parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total após a administração de Água para Injetáveis e desoxicolato de anfotericina B são:
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Parâmetros farmacocinéticos da anfotericina B no sangue total em pacientes aos quais se administraram doses múltiplas de Água para Injetáveis ou desoxicolato de anfotericina B
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Parâmetro farmacocinético
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Água para Injetáveis 5,0 mg/kg/dia por 5-7 dias Média ± SD |
Anfotericina B 0,6 mg/Kg/dia por 42 dias 1 Média ± SD
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Concentração máxima (μg/ml)
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1,7 ± 0,8 (n=10) 2
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1,1 ± 0,2 (n=5)
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Concentração ao final do intervalo entre as doses (μg/ml)
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0,6 ± 0,3 (n=10) 2
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0,4 ± 0,2 (n=5)
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Área sob a curva concentração sanguínea/tempo (AUC024h )
(µg*h/mL)
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14 ± 7 (n=14) 2,3
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17,1 ± 5 (n=5)
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Depuração (mL/h*kg)
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436 ± 188,5 (n=14) 2,3
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38 ± 15 (n=5)
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Volume de distribuição aparente (Vdárea ) (L/kg)
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131 ± 57,7 (n=8) 3
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5 ± 2,8 (n=5)
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Meia-vida de eliminação terminal (h)
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173,4 ± 78 (n=8) 3
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91,1 ± 40,9 (n=5)
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Quantidade excretada na urina nas 24 horas após a última dose (% da dose) 4
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0,9 ± 0,4 (n=8) 3
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9,6 ± 2,5 (n=8)
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1 Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 0,25 mg/kg/h.
2 Dados de estudos em pacientes com câncer citologicamente comprovado sendo tratados com quimioterapia ou pacientes neutropênicos com infecção fúngica presumida ou comprovada. Velocidade de infusão de 2,5 mg/kg/h.
3 Dados de pacientes com leishmaniose mucocutânea. Velocidade de infusão de 4 mg/kg/h.
4 Percentagem da dose excretada em 24 horas após a última dose.
O grande volume de distribuição e a alta depuração sanguínea da anfotericina B após administração de Água para Injetáveis provavelmente refletem captação pelos tecidos. A longa meia-vida de eliminação final provavelmente reflete uma lenta redistribuição dos tecidos.
Embora a anfotericina B seja excretada lentamente, existe uma pequena acumulação no sangue após administração de múltiplas doses. A AUC da anfotericina B aumentou aproximadamente 34% a partir do dia 1 após a administração de Água para Injetáveis, na dose de 5 mg/kg/dia durante 7 dias.
Os efeitos do gênero ou da raça sobre a farmacocinética de Água para Injetáveis não foram estudados.
As concentrações tissulares de anfotericina B (descritas na tabela abaixo) foram obtidas da autópsia de um paciente submetido a transplante cardíaco que recebeu três doses de Água para Injetáveis de 5,3 mg/kg/dia:
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Concentrações Tissulares
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| Órgão |
Concetração Tissular de anfotericina B (µg/g)
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Baço
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290 |
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Pulmão
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222 |
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Fígado
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196 |
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Nódulos Linfáticos
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7,6 |
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Rim
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6,9 |
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Corção
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5 |
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Cérebro
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1,6 |
Este padrão de distribuição é consistente com o observado em estudos pré-clínicos em cães, nos quais as maiores concentrações de anfotericina B, após administração de Água para Injetáveis foram observadas no fígado, baço e pulmão; entretanto, a relação entre as concentrações tissulares de anfotericina B, quando administrada como Água para Injetáveis, e sua atividade biológica é desconhecida.
Populações Especiais
O efeito da insuficiência hepática sobre a disponibilidade de Água para Injetáveis não é conhecido, porém observa-se em estudo que mesmo quando há comprometimento hepático por infecção fúngica invasiva, as enzimas hepáticas se mantiveram inalteradas na vigência do tratamento e a concentração hepática de Água para Injetáveis permaneceu alta.
Pacientes com insuficiência hepática devido à infecção, doença do enxerto contra o hospedeiro, outras doenças hepáticas ou administração concomitante de fármacos hepatotóxicos foram tratados com sucesso com Água para Injetáveis.
Insuficiência Renal
Estudos demonstram a segurança de Água para Injetáveis em pacientes com insuficiência renal, e mesmo em pacientes com tendência à disfunção renal. A dose ideal não foi estabelecida, mesmo assim, os estudos relatam que não existe dose limite para a nefrotoxicidade, mesmo sendo essa dose maior que 5 mg/kg/dia. Conclui-se ainda que os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante o tratamento.
Sendo Água para Injetáveis uma droga potencialmente nefrotóxica, deve ser realizado um monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal pré-existente ou que já tiveram insuficiência renal e, regularmente, durante a terapia. Água para Injetáveis pode ser administrado em pacientes durante a diálise renal ou hemofiltração. Os níveis séricos de potássio e magnésio séricos devem ser monitorados regularmente. Hemodiálise ou diálise peritoneal não aumentam
Pacientes Idosos
A farmacocinética e a farmacodinâmica em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não foram estudadas, entretanto infecções fúngicas sistêmicas têm sido tratadas em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) em doses comparáveis à dose recomendada para o peso corporal.
Pacientes Pediátricos
Estudos em pacientes pediátricos indicam que a eficácia do tratamento foi mantida tanto nas doses mínimas como nas doses máximas. Além disso, a toxicidade foi diminuída nas doses menores. Água para Injetáveis foi estudado em neonatos e foi constatado que o medicamento é seguro e eficaz no tratamento nesta faixa etária com candidíase invasiva na dosagem de 2,5 mg/kg/dia à 5 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicaram que não há diferença na disposição de Água para Injetáveis em neonatos e grupos de outras idades.
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