Resultados de Eficácia
A eficácia de atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em sete estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados, realizados em crianças, adolescentes e adultos, que preencheram os critérios da 4ª edição do Manual Estatístico e de Diagnóstico (DSM-IV) para o TDAH.
Estudos de TDAH em Crianças e Adolescentes
A eficácia de atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de pacientes pediátricos (idades de 6 a 18 anos). Aproximadamente um terço dos pacientes preencheram os critérios do DSM-IV para subtipo desatento e dois terços preencheram os critérios para os subtipos desatento e hiperativo / impulsivo.
Os sinais e sintomas de TDAH foram avaliados por uma comparação da mudança média da linha de base até o desfecho de pacientes tratados com atomoxetina e placebo, adotando uma análise por “intenção de tratar” para a Escala para TDAH versão IV para pais (ADHDRS), administrada e pontuada pelo investigador, incluindo a pontuação total da escala e as subescalas: hiperativo/impulsivo e desatento. Cada item na Escala de Avaliação do TDAH avalia um sintoma, de acordo com os critérios para TDAH no DSM-IV.
No Estudo 1, um estudo do tratamento agudo de 8 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dose-resposta em crianças e adolescentes de 8 a 18 anos (N = 297), os pacientes receberam uma dose fixa de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / dia) ou placebo. A atomoxetina foi administrada como uma dose dividida no início da manhã e no final da tarde / início da noite. Nas 2 doses mais altas, a melhora dos sintomas do TDAH se mostrou estatisticamente superior nos pacientes tratados com atomoxetina, comparado aos pacientes tratados com placebo, conforme medido na escala de ADHDRS. A dose de atomoxetina de 1,8 mg / kg / dia não proporcionou nenhum benefício adicional em relação ao observado com a dose de 1,2 mg / kg / dia. A dose de atomoxetina de 0,5 mg / kg / dia não foi superior ao placebo.
No Estudo 2, um estudo de tratamento agudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com crianças e adolescentes de 6 a 16 anos (N = 171), os pacientes receberam atomoxetina ou placebo. A atomoxetina foi administrada em dose única no início da manhã e sua dose titulada com base no peso e de acordo com a resposta clínica, até uma dose máxima de 1,5 mg / kg / dia. A dose final média de atomoxetina foi de aproximadamente 1,3 mg / kg / dia. Houve uma melhora estatisticamente significativa nos sintomas do TDAH com o uso de atomoxetina comparado ao placebo, conforme escala de avaliação ADHDRS. Este estudo mostra que a atomoxetina é eficaz quando administrado uma vez ao dia pela manhã.
Em 2 estudos idênticos, de 9 semanas, agudos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo com crianças de 7 a 13 anos (Estudo 3, N = 147; Estudo 4, N = 144), atomoxetina e metilfenidato foram comparados com placebo. A atomoxetina foi administrada em uma dose dividida pela manhã e ao final da tarde e titulada com base no peso de acordo com a resposta clínica. A dose máxima recomendada de atomoxetina foi de 2,0 mg / kg / dia. A dose final média de atomoxetina para ambos os estudos foi de aproximadamente 1,6 mg / kg / dia. Em ambos os estudos, os sintomas de TDAH apresentaram uma melhora estatisticamente superior com atomoxetina em comparação ao placebo, conforme medido pela escala de avaliação ADHDRS.
O exame dos subconjuntos da população com base no sexo e na idade (<12 e 12 a 17) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos. Não houve exposição suficiente de grupos étnicos diferentes de caucasianos para permitir a exploração das diferenças nesses subgrupos.
Estudo de Manutenção
A eficácia da atomoxetina no tratamento de manutenção do TDAH foi estabelecida em um estudo ambulatorial de crianças e adolescentes (idades de 6 a 15 anos). Pacientes que atenderam aos critérios do DSM-IV para TDAH que mostraram resposta contínua por cerca de 4 semanas durante uma fase inicial de tratamento aberto de 10 semanas com atomoxetina (1,2 a 1,8 mg / kg / dia) foram randomizados para a continuação de sua dose atual de atomoxetina (N = 292) ou placebo (N = 124) em tratamento duplo-cego para observação de recaída. A resposta durante a fase aberta foi definida como pontuação CGI-ADHD-S ≤2 e uma redução de pelo menos 25% em relação ao valor basal em “ADHDRSIV-Parent:Inv total score”. Os pacientes que utilizaram atomoxetina e mostraram resposta contínua por aproximadamente 8 meses durante a primeira fase de tratamento duplo-cego foram novamente randomizados para a continuação de sua dose atual de atomoxetina (N = 81) ou para placebo (N = 82) sob tratamento duplo-cego para observação de recaída. A recaída durante a fase duplo-cega foi definida como aumentos de pontuação CGI-ADHD-S de pelo menos 2 desde o final da fase aberta e a pontuação total ADHDRS-IV-Parent:Inv retorna para ≥ 90% da pontuação de entrada no estudo por 2 visitas consecutivas. Em ambas as fases duplo-cegas, os pacientes que receberam tratamento contínuo com atomoxetina tiveram tempos de recaída significativamente mais longos do que aqueles que receberam placebo.
Estudos de TDAH em Adultos
A eficácia da atomoxetina no tratamento do TDAH foi estabelecida em 2 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo de pacientes adultos, com 18 anos ou mais, que preencheram os critérios do DSM-IV para TDAH.
Os sinais e sintomas de TDAH foram avaliados usando a versão de triagem da escala de classificação de TDAH de Conners administrada pelo investigador (CAARS), uma escala de 30 itens. A medida de eficácia primária foi a pontuação total de sintomas de TDAH de 18 itens (a soma das subescalas de desatenção e hiperatividade/impulsividade do CAARS) avaliada pela comparação da alteração média do início ao final do estudo, usando a análise por intenção de tratar.
Em 2 estudos de tratamento agudo idênticos, de 10 semanas, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (Estudo 5, N = 280; Estudo 6, N = 256), os pacientes receberam atomoxetina ou placebo. A atomoxetina foi administrada em uma dose dividida no início da manhã e no final da tarde / início da noite e titulada de acordo com a resposta clínica em um intervalo de 60 a 120 mg/dia. A dose final média de atomoxetina para ambos os estudos foi de aproximadamente 95 mg/dia. Em ambos os estudos, os sintomas de TDAH melhoraram de forma estatisticamente significativa no grupo que utilizou atomoxetina, conforme medido na pontuação de sintomas de TDAH da escala CAARS.
O exame dos subconjuntos da população com base no sexo e na idade (<42 e ≥42) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos. Não houve exposição suficiente de grupos étnicos diferentes de caucasianos para permitir a exploração das diferenças nesses subgrupos.
Características Farmacológicas
Mecanismo de Ação
O mecanismo preciso pelo qual a atomoxetina produz seus efeitos terapêuticos no Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado à inibição seletiva do transportador de norepinefrina pré-sináptica, conforme determinado em estudos ex vivo de captação e depleção de neurotransmissores.
Farmacodinâmica
Uma análise de exposição-resposta abrangendo doses de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg/kg/dia) ou placebo demonstrou que a exposição à atomoxetina se correlaciona com a eficácia, conforme medido pela Escala de Classificação de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade-IV-Versão dos Pais: administrado e pontuado pelo investigador. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre a dose e a eficácia.
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito de atomoxetina no prolongamento do QTc foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em homens saudáveis metabolizadores pobres de CYP2D6. Um total de 120 indivíduos saudáveis receberam atomoxetina (20 mg e 60 mg) duas vezes ao dia durante 7 dias. Não foram observadas grandes alterações no intervalo QTc (ou seja, aumentos> 60 mseg a partir da linha de base, QTc absoluto> 480 mseg) no estudo. No entanto, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo atual, porque o estudo falhou em demonstrar a sensibilidade do ensaio. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com o aumento da concentração de atomoxetina.
Farmacocinética
A atomoxetina é bem absorvida após administração oral e é minimamente afetada pelos alimentos. É eliminado principalmente pelo metabolismo oxidativo através da via enzimática do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e subsequente glucuronidação. A atomoxetina tem meia-vida de cerca de 5 horas. Uma fração da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores pobres (PMs) de drogas metabolizadas pelo CYP2D6. Esses indivíduos têm atividade reduzida nesta via, resultando em AUCs 10 vezes maiores, pico de concentrações plasmáticas 5 vezes maiores e eliminação mais lenta (meia-vida plasmática de cerca de 24 horas) da atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal [metabolizadores extensivos (EMs)]. Os medicamentos que inibem o CYP2D6, como a fluoxetina, a paroxetina e a quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição.
A farmacocinética da atomoxetina foi avaliada em mais de 400 crianças e adolescentes em estudos clínicos selecionados, principalmente utilizando estudos farmacocinéticos populacionais. Dados farmacocinéticos individuais em dose única e em estado estacionário também foram obtidos em crianças, adolescentes e adultos. Quando as doses foram normalizadas para uma base de mg/kg, valores semelhantes de meia-vida, Cmax e AUC foram observados em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após o ajuste para o peso corporal também foram semelhantes.
Absorção e distribuição
A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de cerca de 63% em EMs e 94% em PMs. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.
Atomoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos. A administração de atomoxetina com uma refeição padrão rica em gordura em adultos não afetou a extensão da absorção oral da atomoxetina (AUC), mas diminuiu a taxa de absorção, resultando em uma Cmax 37% mais baixa e um Tmax retardado em 3 horas. Em ensaios clínicos com crianças e adolescentes, a administração de atomoxetina com alimentos resultou numa Cmax 9% mais baixa.
O volume de distribuição no estado estacionário após a administração intravenosa é de 0,85 L/kg, indicando que a atomoxetina se distribui principalmente na água corporal total. O volume de distribuição é semelhante em toda a faixa de peso do paciente após a normalização pelo peso corporal.
Em concentrações terapêuticas, 98% da atomoxetina no plasma liga-se às proteínas, principalmente à albumina.
Metabolismo e eliminação
A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via enzimática CYP2D6. Pessoas com atividade reduzida nesta via (PMs) têm maiores concentrações plasmáticas de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal (EMs). Para PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, max é cerca de 5 vezes maior do que EMs. A co-administração de atomoxetina com inibidores potentes do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou quinidina, resulta em um aumento substancial na exposição plasmática da atomoxetina e pode ser necessário ajuste da dose. A atomoxetina não inibiu ou induziu a via do CYP2D6.
O principal metabólito oxidativo formado, independentemente do status do CYP2D6, é a 4- hidroxiatomoxetina, que é glicuronidada. A 4-hidroxatomoxetina é equipotente à atomoxetina como um inibidor do transportador da norepinefrina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina em EMs e 0,1% da concentração de atomoxetina em PMs). A 4- hidroxiatomoxetina é formada principalmente pelo CYP2D6, mas nos PMs, a 4-hidroxatomoxetina é formada em uma taxa mais lenta por várias outras enzimas do citocromo P450. A N-desmetilatomoxetina é formada pelo CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas tem substancialmente menos atividade farmacológica em comparação com a atomoxetina e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% da concentração de atomoxetina em EMs e 45% da concentração de atomoxetina em PMs).
A depuração plasmática aparente média da atomoxetina após administração oral em adultos EMs é de 0,35 L/h/kg e a meia-vida média é de 5,2 horas. Após a administração oral de atomoxetina aos PMs, a depuração plasmática aparente média é de 0,03 L/h/kg e a meia-vida média é de 21,6 horas. Para PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, max é cerca de 5 vezes maior do que EMs. A meia-vida de eliminação da 4-hidroxiatomoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos EM, enquanto a meia-vida de N-desmetilatomoxetina é muito maior em indivíduos PM (34 a 40 horas).
A atomoxetina é excretada principalmente como 4-hidroxatomoxetina-O-glicuronídeo, principalmente na urina (mais de 80% da dose) e em menor extensão nas fezes (menos de 17% da dose). Apenas uma pequena fração da dose de atomoxetina é excretada como atomoxetina inalterada (menos de 3% da dose), indicando extensa biotransformação.
Carcinogênese, Mutagênese, Diminuição da Fertilidade
Carcinogênese
O cloridrato de atomoxetina não foi carcinogênico em ratos e camundongos quando administrada na dieta por 2 anos em doses médias ponderadas de até 47 e 458 mg/kg/dia, respectivamente. A dose mais elevada usada em ratos é aproximadamente 8 e 5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em crianças e adultos, respetivamente, numa base de mg /m2. Os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em ratos são estimados em 1,8 vezes (metabolizadores extensivos) ou 0,2 vezes (metabolizadores pobres) em humanos que recebem a dose humana máxima. A dose mais alta usada em camundongos é aproximadamente 39 e 26 vezes o MRHD em crianças e adultos, respectivamente, em uma base de mg/m2.
Mutagênese
O cloridrato de atomoxetina foi negativo em uma bateria de estudos de genotoxicidade que incluiu um ensaio de mutação de ponto reverso (Teste de Ames), um ensaio de linfoma de camundongo in vitro, um teste de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, um teste de síntese de DNA não programado em hepatócitos de rato, e um teste de micronúcleo in vivo em camundongos. No entanto, houve um ligeiro aumento na porcentagem de células de ovário de hamster chinês com diplocromossomos, sugerindo endreduplicação (aberração numérica).
O metabólito cloridrato de N-desmetilatomoxetina foi negativo no Teste de Ames, ensaio de linfoma em camundongo e teste de síntese de DNA não programado.
Diminuição da fertilidade
O cloridrato de atomoxetina não prejudicou a fertilidade em ratos quando administrada na dieta em doses de até 57 mg/kg/dia, que é aproximadamente 6 vezes o MRHD em uma base de mg/m2.
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