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Bula do Venvanse

Venvanse é indicado para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH).

Venvanse deve ser usado como parte de um programa total de tratamento do TDAH, que pode incluir aconselhamento ou outras terapias.

Como este medicamento funciona?

Venvanse é um medicamento estimulante do sistema nervoso central, que pode ajudar a aumentar a atenção e diminuir a impulsividade e a hiperatividade em pacientes com Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade.

Os dados dos resultados clínicos disponíveis demonstraram que o tempo para início da ação ocorre dentro das primeiras 2 horas após a ingestão deste medicamento.

Venvanse não deve ser tomado por pacientes que apresentem alguma das seguintes condições:

  • Doença do coração
  • Endurecimento das artérias;
  • Pressão alta moderada a grave;
  • Hipertireoidismo;
  • Doença dos olhos chamada glaucoma;
  • Muita ansiedade, tensão ou agitação;
  • História de abuso de drogas;
  • Tomam ou tomaram nos últimos 14 dias um medicamento para depressão chamado de inibidor da monoamina oxidase ou IMAO;
  • Sensibilidade, alergia ou reação a outros medicamentos estimulantes.

Venvanse não foi estudado em crianças com menos de 6 anos de idade ou adultos acima de 55 anos.

Venvanse é apresentado na forma de cápsulas em três concentrações diferentes. O médico pode ajustar a dose até atingir a dose adequada para o paciente.

Venvanse deve ser tomado uma vez por dia pela manhã, com ou sem alimentos. A ingestão na parte da tarde deve ser evitada devido ao potencial para insônia.
As cápsulas de Venvanse devem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e o seu conteúdo dissolvido em alimentos pastosos, como iogurte ou em um copo com água ou suco de laranja. Se, ao tentar dissolver o conteúdo da cápsula houver pó compactado, uma colher poderá ser utilizada para dissolver os grumos no alimento pastoso ou líquido.

O conteúdo deve ser misturado até que todo o pó tenha sido completamente dispersado. Toda a mistura do alimento pastoso ou líquido deve ser consumida imediatamente e não deve ser guardada. O princípio ativo se dissolve completamente quando dispersado, no entanto, uma fina camada de ingredientes que não são ativos (excipientes) pode permanecer no copo ou no frasco após toda a mistura ter sido ingerida.

O conteúdo total da cápsula deve ser tomado e o paciente não deve tomar uma quantidade inferior ao conteúdo de uma cápsula por dia. A dose de uma única cápsula não deve ser dividida.

De tempos em tempos, o médico suspenderá o tratamento com Venvanse e verificará os sintomas do transtorno de déficit de atenção / hiperatividade.

Posologia:

A dose inicial e recomendada de Venvanse é de 30 mg uma vez por dia pela manhã. A dose pode ser aumentada até o máximo recomendado de 70 mg uma vez por dia pela manhã, conforme orientado pelo médico.

Uso por tempo prolongado

Se o médico decidir que o paciente deve utilizar Venvanse por um tempo prolongado, de tempos em tempos ele irá avaliar se o medicamento continua sendo benéfico para o paciente.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se a dose de Venvanse não for tomada conforme programado, ela deve ser tomada pela manhã assim que você se lembrar. Se você se lembrar apenas à tarde ou à noite, pule a dose esquecida, pois a ingestão na parte da tarde pode causar dificuldade para dormir à noite. Não tome o dobro da dose para compensar a dose omitida. A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depressão mental.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

As anfetaminas têm sido alvo de extenso uso abusivo. Tolerância, dependência psicológica extrema e incapacidade social grave ocorreram. Há relatos de pacientes que aumentaram a dose muito acima dos níveis recomendados. A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depressão mental; alterações no eletroencéfalograma (EEG) durante o sono também são observadas.

As manifestações de intoxicação crônica com anfetaminas podem incluir dermatose grave (doença da pele), insônia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e mudanças de personalidade. A manifestação mais grave de intoxicação crônica é psicose, em geral não diferenciada clinicamente da esquizofrenia.

O abuso deste medicamento pode causar dependência.

As anfetaminas têm alto potencial de abuso. O uso de anfetaminas por períodos prolongados pode levar à dependência do fármaco.

O uso indevido de anfetaminas pode causar morte súbita e eventos adversos cardiovasculares graves.

Este medicamento pode causar doping.

Informe ao médico se o paciente alguma vez fez uso abusivo ou foi dependente de álcool, medicamentos de prescrição ou drogas (ou se há histórico na família).

O médico deverá examinar o paciente cuidadosamente quanto à possibilidade de problemas do coração antes de iniciar o tratamento com Venvanse. De vez em quando, o médico poderá interromper o tratamento com Venvanse por um tempo para verificar os sintomas de TDAH. O médico irá examinar regularmente o paciente, verificando a pressão sanguínea, os batimentos cardíacos, a altura e o peso do paciente, enquanto o paciente estiver tomando Venvanse. O tratamento com Venvanse poderá ser interrompido se for encontrado algum problema durante esses exames.

Procure o médico imediatamente se o paciente apresentar qualquer sinal de problema no coração, tal como dor no peito, respiração curta ou desmaio enquanto estiver tomando Venvanse. Adultos têm uma probabilidade bem maior do que crianças de apresentar problemas sérios de coração.

Procure o médico imediatamente se o paciente apresentar sintomas novos ou piora de sintomas ou problemas mentais durante o tratamento com Venvanse, especialmente ver ou ouvir coisas que não são reais, acreditar em coisas que não são reais ou são suspeitas.

Reações adversas em pacientes utilizando Venvanse como parte de um estudo clínico ou que estejam utilizando Venvanse devido à prescrição médica:


Muito comum (ocorre em 10% ou mais pacientes):

Redução do apetite, problemas para dormir, dor de cabeça, perda de peso e boca seca.


Comum (ocorre em 1% ou mais e em menos de 10% dos pacientes):

Tique, variação de humor, aumento da atividade psicológica e motora, agressividade, tontura, irritabilidade, náusea, anorexia, vômito, diarreia, erupção da pele, febre, transpiração excessiva, agitação, falta de ar, tremor, ansiedade, sentir-se nervoso, ranger de dentes, sonolência, constipação, dor no abdômen superior, fadiga, batimentos cardíacos acelerados ou descompassados, palpitações, aumento da pressão sanguínea, dificuldade de ter ou manter uma ereção ou alterações do impulso sexual (libido).

Incomum (ocorre em 0,1% ou mais e em menos de 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipersensibilidade, depressão, disforia (tristeza), falar sem parar, mania, mania de mexer e machucar na pele, movimentos involuntários ou anormais, euforia, alucinação, visão borrada, dilatação da pupila, urticária. Incidência desconhecida: hepatite eosinofílica, reação anafilática, episódios psicóticos, convulsão, angioedema, Síndrome de Stevens-Johnsons, cardiomiopatia e má circulação sanguínea, que faz com que os dedos dos pés e das mãos fiquem dormentes e pálidos (fenômeno de Raynaud’s).

Venvanse é um medicamento estimulante. As seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de medicamentos estimulantes (anfetaminas):

Problemas relacionados ao coração:

  • Palpitações, batimento acelerado do coração, elevação da pressão 
arterial, morte súbita, infarto do miocárdio (ataque do coração). Houve relatos isolados de doença do músculo 
do coração associada ao uso crônico de anfetamina. 


Problemas no Sistema Nervoso Central:

  • Episódios psicóticos em doses recomendadas, superestimulação, 
inquietação, tontura, insônia, euforia, dificuldade na realização de movimentos intencionais, disforia (tristeza), depressão, tremor, dor de cabeça, piora de tiques motores e fônicos e síndrome de Tourette, convulsões, acidente vascular cerebral (derrame). 


Problemas gastrointestinais:

  • Boca seca, gosto desagradável, diarreia, constipação, outros transtornos gastrointestinais. 


Alergias:

  • Urticária, erupções cutâneas e reações de hipersensibilidade (reações alérgicas de pele e mucosa), incluindo angioedema e anafilaxia. Reações graves da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram relatadas. 


 Problemas relacionados a hormônios:

  • Impotência, alterações do desejo sexual.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Venvanse pode afetar a capacidade de dirigir, operar máquinas ou fazer outras atividades perigosas.

Idosos:

Venvanse não foi estudado em pacientes idosos (pacientes com mais de 55 anos).


Crianças:

Venvanse não foi estudado em crianças com menos de 6 anos de idade. As anfetaminas não são recomendadas para uso em crianças com menos de 3 anos de idade.


Problemas renais:

Informe o médico se o paciente tiver quaisquer problemas renais. O médico poderá reduzir a dose.

Gravidez - Categoria C:

Informe o médico se a paciente estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando. A amamentação deve ser interrompida enquanto ela estiver tomando Venvanse.


Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Venvanse 30 mg:

Cada cápsula contém 30 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 17,34 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Red no 3, FD&C Yellow n° 6.

Venvanse 50 mg:

Cada cápsula contém 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 28,91 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corante FD&C Blue n° 1.

Venvanse 70 mg:

Cada cápsula contém 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 40,47 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Blue no1, FD&C Red no 3, FD&C Yellow n° 6.

Se o paciente tomar uma dose excessiva de Venvanse, fale com o médico ou procure tratamento de emergência imediatamente.

As manifestações de superdose aguda das anfetaminas incluem inquietação, tremor, reflexos exagerados, respiração acelerada, confusão, agressividade, alucinações, estado de pânico, febre alta e destruição de fibras dos músculos. Fadiga (cansaço extremo) e depressão geralmente seguem-se à estimulação do sistema nervoso central.

Efeitos cardiovasculares incluem alterações do ritmo normal do coração, pressão alta ou pressão baixa e colapso circulatório. Os sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. Em geral, a intoxicação fatal ocorre depois de convulsões e coma.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibição e indução enzimática in vitro e in vivo

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não demonstrou inibição in vitro das principais isoformas da CYP450 humana (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4) em suspensões microssomais hepáticas humanas, nem indução da CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 em cultura de hepatócitos frescos humanos. O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não é um substrato in vitro da P-gp em células MDCKII, nem inibidor de P-gp em células Caco-2, portanto é pouco provável que haja interações com fármacos transportados pela bomba P-gp.

Um estudo in vivo humano do Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não resultou em nenhum efeito clinicamente significativo na farmacocinética de fármacos metabolizados pela CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, ou CYP3A.

Agentes cujos níveis sanguíneos podem ser impactados por Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)

Guanfacina de liberação prolongada:

Em um estudo de interação medicamentosa, a administração concomitante de guanfacina de liberação prolongada (4 mg) em conjunto com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (50 mg) causou aumento de 19% na da concentração máxima da guanfacina no plasma, enquanto que a exposição (área sob a curva; AUC) foi aumentada em 7%. Não se espera que tais alterações consideradas menores sejam clinicamente significativas. Neste estudo, não foi observado nenhum efeito na exposição à d-anfetamina após a coadministração de guanfacina de liberação prolongada e Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento).

Venlafaxina de liberação prolongada:

Em um estudo de interação medicamentosa, 225 mg de venlafaxina de liberação prolongada, um substrato da enzima CYP2D6 foi administrada concomitantemente com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) 70 mg. Essa combinação reduziu em 9% a Cmáx e em 17% a ASC do metabólito ativo primário o-desmetilvenlafaxina e gerou um aumento de 10% na Cmáx e 13% na ASC de venlafaxina. Não se espera que essas pequenas variações sejam clinicamente significativas. Neste estudo, nenhum efeito foi observado sobre a exposição à dextroanfetamina após a coadministração de venlafaxina de liberação prolongada e Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento). Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (dextroanfetamina) pode ser um inibidor fraco de CYP2D6. A lisdexanfetamina não possui efeito na ASC e na Cmáx do composto venlafaxina ou do metabólito o-desmetilvenlafaxina.

Agentes e condições que alteram o pH da urina e impactam a excreção urinária e meia-vida de anfetaminas

Ácido ascórbico e outros agentes e condições que acidificam a urina aumentam a excreção urinária e reduzem a meia-vida de anfetaminas. Bicarbonato de sódio e outros agentes e condições que alcalinizam a urina reduzem a excreção urinária e aumentam a meia-vida de anfetaminas.

Inibidores da monoamina oxidase

Não administre Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) concomitantemente com inibidores da monoamina oxidase ou dentro do intervalo de 14 dias após descontinuação do tratamento com iMAO. Desfechos graves, incluindo morte, podem ocorrer. 

Fármacos serotoninérgicos

A síndrome serotoninérgica ocorreu raramente com o uso de anfetaminas, como Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento), quando administradas em associação com fármacos serotoninérgicos, incluindo Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) e Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (ISRSN). A síndrome também foi relatada em overdose de anfetaminas, incluindo Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento).

Interações com exames laboratoriais

As anfetaminas podem causar elevação significativa dos níveis plasmáticos de corticosteroides. Este aumento é máximo no período noturno. A anfetamina pode interferir com as determinações de esteroide na urina.

Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

A eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) foi inicialmente estabelecida com base em três estudos controlados em crianças de 6 a 12 anos de idade, um estudo controlado em adolescentes de 13 a 17 anos de idade, dois estudos controlados em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade, dois estudos controlados em adultos e dois estudos de manutenção (um em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos e um em adultos). Todos os pacientes que participaram desses estudos atendiam os critérios para TDAH do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4 a edição revisada (DSM-IV- TR):

Nos estudos clínicos, quando os pacientes fizeram uso de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) uma vez ao dia pela manhã, os efeitos foram observados a partir de 1,5 hora por até 13 horas em crianças e a partir de 2 horas por até 14 horas em adultos.

Crianças

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=290), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto o tipo combinado como o tipo hiperativo-impulsivo). Os pacientes foram randomizados em grupos de tratamento de dose fixa e receberam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) ou placebo, uma vez por dia pela manhã, durante quatro semanas. Todos os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) receberam uma dose inicial de 30 mg durante a primeira semana de tratamento.

Os pacientes designados para os grupos de dose de 50 e 70 mg tiveram sua dose aumentada em 20 mg por semana, até atingirem a dose estabelecida. Melhoras significantes nos sintomas de TDAH, com base na avaliação do investigador de acordo com a escala de avaliação de TDAH (ADHD-RS), foram observadas no ponto final para todas as doses de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação com os pacientes que receberam placebo.

A média dos efeitos com todas as doses foi claramente similar, embora a dose maior (70 mg/dia) fosse numericamente superior a ambas as doses menores (30 e 50 mg/dia). Os efeitos foram mantidos ao longo do dia com base na avaliação dos pais (Escala de Conners de Avaliação dos Pais) pela manhã (aproximadamente 10h), à tarde (aproximadamente 14h) e início da noite (aproximadamente 18h).

Um estudo clínico análogo a sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=52), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 3 semanas de titulação da dose com sais mistos de anfetamina (dextroanfetamina sacarato, anfetamina espartato, sulfato de dextroanfetamina USP, sulfato de anfetamina SP), os pacientes foram randomizados para continuar com a mesma dose de sais mistos de anfetamina (10, 20 ou 30 mg), Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg) ou placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento.

Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador para os escores de comportamento de Swanson, Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham (SKAMP) durante as 8 avaliações diárias realizadas: 1; 2; 3; 4,5; 6; 8; 10 e 12 horas após a dose. Foram observadas diferenças significativas nas 7 avaliações, de 2 até 12 horas após a dose inicial, entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) e os que receberam placebo. O efeito do medicamento foi similar em todas as 7 avaliações.

Um segundo estudo clínico análogo ao de sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=129) que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 4 semanas de titulação da dose com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg) os pacientes foram randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) ou placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento.

Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador para os escores de comportamento de SKAMP nas 7 avaliações realizadas: 1,5; 2,5; 5; 7,5; 10; 12 e 13 horas após a dose inicial. Foram observadas diferenças significativas nas 7 avaliações, de 1,5 até 13 horas após a dose inicial, entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) e os que receberam placebo.

Adolescentes

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo foi conduzido em adolescentes de 6 a 17 anos de idade (N=314), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Nesse estudo de 4 semanas, os pacientes foram randomizados em uma razão de 1:1:1:1 de dose matinal diária de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg/dia) ou de placebo, através de titulação forçada e duplo-cega da dose (3 semanas), seguida por 1 semana de manutenção de dose.

Todos os indivíduos recebendo Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) iniciaram a primeira semana de tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos de dose de 50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que atingissem a dose desejada de 50 ou 70 mg. Melhoras significativas nos sintomas de TDAH foram observadas entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador através dos escores da escala de avaliação de TDAH (ADHD-RS).

Dois estudos duplo-cegos, de grupos paralelos, ativo-controlado (OROS-MPH [cloridrato de metilfenidato]) foram conduzidos em adolescentes com 13 a 17 anos de idade com THDA. Ambos os estudos também incluíram um braço de referência com placebo. O estudo de otimização da dose de 8 semanas (SPD489-405) teve um período de otimização da dose de 5 semanas e um período de manutenção de dose de 3 semanas. Durante o período de otimização da dose, os indivíduos foram titulados uma vez por semana com base na resposta de TEAEs e clínica para uma dose ideal de 30, 50 ou 70 mg/dia (para indivíduos do SPD489) ou 18, 36, 54 ou 72 mg/dia (para indivíduos do OROS-MPH), a qual foi mantida ao longo do período de manutenção da dose de 3 semanas.

A média das doses no desfecho foram 57,9 mg e 55,8 mg para SPD489 e OROS-MPH, respectivamente. Nesse estudo, nem SPD489 tampouco OROS-MPGH foi estatisticamente superior ao outro produto na Semana 8. O estudo de dose fixa de 6 semanas (SPD489-406) apresentou um período de titulação forçada da dose de 4 semanas e um período de manutenção da dose de 2 semanas. Nas doses mais elevadas de SPD489 (70 mg) e OROS-MPH (72 mg), o tratamento de SPD489 foi superior a OROS-MPH conforme mensurado pela análise de eficácia primária (alteração a partir do período basal na Semana 6 no escore Total de ADHD-RS) e a análise de eficácia secundária principal (na última visita do estudo no CGI-I).

Crianças e Adolescentes

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e por comparador ativo, de grupo paralelo e otimização de dose foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade (N=336), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Nesse estudo de 8 semanas os pacientes foram randomizados para tomar uma dose matinal diária de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg/dia) cloridrato de metilfenidato (18, 36 ou 54 mg/dia) ou placebo (1:1:1).

O estudo compreendeu 3 períodos, conforme segue: um período de screening e washout (superior a 42 dias), um período de 7 semanas de avaliação duplo-cega (compreendendo um período de 4 semanas de otimização de dose seguido por um período período de 3 semanas de manutenção de dose), e um período de 1 semana de washout e acompanhamento. Durante o período de 4 semanas de otimização de dose os indivíduos foram titulados até atingir uma dose ótima, baseando-se em eventos adversos emergentes do tratamento e julgamento clínico.

Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) demonstrou eficácia significativamente maior que o placebo. A média placebo-ajustada de redução a partir do basal do escore total da ADHD-RS foi de 18,6 (p<0,001). Com relação aos resultados funcionais, 78,0% dos pacientes tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) mostraram melhora (“melhora muito significativa” ou “melhora significativa”) com base na escala CGI-I (Impressão Clínica Global de Melhora). Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) também demonstrou melhora significativa quando comparado ao placebo (Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) : 9,4 e placebo: -1,1) com uma diferença média de 10,5 (p<0,001) entre os dois grupos de tratamento ativo. O tratamento com cloridrato de metilfenidato foi superior ao placebo conforme mensurado pelo escore de ADHD-RS-IV Total, CGI-I e Instrumento de Qualidade de Vida Relacionada à Saúde CHIP-CE:PRF Domínio Realização.

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo e otimização de dose foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos (N=267), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH e que tiveram uma resposta inadequada ao tratamento com metilfenidato. Neste estudo de 9 semanas os pacientes foram distribuidos aleatoriamente (1:1) para uma dose diária pela manhã de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg/dia) ou atomoxetina (administrado conforme o peso do paciente até 100 mg). O estudo compreendeu 3 períodos, conforme segue: um período de screening e washout (até 14 dias), um período de 9 semanas de avaliação duplo-cega (compreendendo um período de 4 semanas de otimização de dose seguido por um período de 5 semanas de manutenção de dose), e um período de 1 semana de washout e acompanhamento. Durante o período de 4 semanas de otimização de dose os indivíduos foram titulados até atingir uma dose ótima, baseando-se em eventos adversos emergentes do tratamento e julgamento clínico.

Os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) levaram menor tempo até a primeira resposta quando comparados aos pacientes tratados com atomoxetina (p=0,001, tempo médio 12,0 vs 21,0 dias, respectivamente), onde a primeira resposta foi definida como atingido o escore 1 (“melhora muito significativa”) ou 2 (“melhora significativa”) da escala CGI-I (Impressão Clínica Global de Melhora) em qualquer uma das visitas durante o tratamento duplo-cego. Em todas as visitas, a proporção de respostas no grupo de tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) foi consistentemente maior comparado à proporção de respostas no grupo tratado com atomoxetina. A diferença variou de 16 a 24 pontos percentuais.

Estudo de Manutenção da Eficácia – Estudo duplo-cego, placebo controlado, randomizado, de interrupção do tratamento, foi conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos (N=276), que atendiam os critérios do DSM- IV-TR para TDAH. Um total de 276 pacientes foram incluídos no estudo, sendo que 236 estiveram envolvidos no estudo anterior SPD489-325 e 40 foram diretamente incluídos neste estudo. A fim de assegurar que a população adequada foi envolvida, os pacientes estiveram em tratamento aberto com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) durante um período mínimo de 26 semanas antes de serem avaliados para entrar no perído de interrupção randomizada. Os pacientes elegíveis deveriam demonstrar resposta ao tratamento conforme definido pela subescala de gravidade da escala de Impressão Clínica Global (CGI-S) <3 e um escore total ≤22 pela ADHD-RS. Os pacientes que mantiveram resposta ao tratamento aberto (N=157) foram randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (N=78) ou mudar para placebo (N=79) durante a fase duplo-cega.

Os pacientes foram monitorados para ocorrência de recidiva (falha no tratamento) durante a fase duplo-cega de 6 semanas. A manutenção da eficácia foi demonstrada pela proporção significativamente menor de falhas no tratamento entre os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (15,8%) comparada ao placebo (67,5%) ao témino do período de interrupção randomizada. O momento final de avaliação foi definido como a última semana de tratamento pós-randomização, em que escores totais ADHD-RS e CGI-S válidos foram observados. A falha no tratamento foi definida como o aumento (piora) ≥50% no escore total da ADHD-RS, e um aumento ≥2 pontos nos escores da CGI-S, quando comparados aos escores de entrada na fase duplo-cega de interrupção randomizada. Para a maioria dos pacientes (70,3%) que tiveram recidiva, os sintomas do TDAH pioraram durante ou antes da semana 2 após a randomização.

Adultos

Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de grupo paralelo foi conduzido em adultos (N=420) que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Nesse estudo de 4 semanas os pacientes foram randomizados em grupos fixos de tratamento que receberiam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) ou placebo.

Todos os indivíduos recebendo Venvase iniciaram a primeira semana de tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos de dose de 50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que atingissem a dose desejada de 50 ou 70 mg. Ao final do estudo, melhoras significativas nos sintomas de TDAH foram observadas entre os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação aos pacientes que receberam placebo, com base na avaliação do investigador através dos escores da ADHD-RS.

O segundo estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, cruzado, desenhado de forma análoga ao estudo de sala de aula de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) de forma a simular um ambiente de trabalho. O estudo foi conduzido em 142 adultos que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Houveram 4 semanas de fase aberta para otimização da dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg uma vez ao dia pela manhã). Os pacientes foram então randomizados para uma das duas sequências de tratamento: 1) 1 semana tomando Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (dose ótima) seguida pela outra semana tomando placebo; 2) placebo seguido de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (dose ótima), uma semana cada.

As avaliações de eficácia ocorreram ao final de cada semana, usando-se o escore de PERMP (Permanent Product Measure of Performance). O PERMP se trata de uma avaliação da atenção no TDAH através das tentativas de solução e acertos a testes matemáticos. O tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento), comparado ao placebo, resultou em melhora na atenção estatisticamente significativa em todos os tempos pós-dose, conforme medido pela média dos escores totais de PERMP, tanto ao longo de um dia de avaliação como na medida final. As avaliações com PERMP foram realizadas na pré-dose (-0,5 horas) e nas horas 2, 4, 8, 10, 12 e 14 pós-dose.

Estudo da Eficácia da Manutenção do Tratamento – Estudo duplo-cego, placebo controlado, randomizado, de retirada, foi conduzido em adultos com idade entre 18 e 55 anos (N=123) que atendiam os critérios do DSM-IV- TR para TDAH. Para o estudo, foi assegurado que todos os pacientes envolvidos vinham em tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) por no mínimo 6 semanas e demonstraram resposta ao tratamento, conforme definido pela subescala de gravidade da escala de Impressão Clínica Global (CGI-S) ≤3 e um escore total <22 pela ADHD-RS para adultos. ADHD-RS para adultos é uma medida dos sintomas de TDAH.

Os pacientes que mantinham a resposta ao tratamento na semana 3 da uma fase aberta do acompanhamento (N=116) eram elegíveis para iniciar o estudo duplo-cego, randomizado, com fase de retirada. Esses pacientes receberam a dose de entrada de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (N=56) ou placebo (N=60). A manutenção da eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) foi demonstrada pela proporção significativamente menor de falhas de tratamento (<9%) comparada ao placebo (75%) nesse estudo duplo-cego, randomizado, com fase de retirada. Falha de tratamento foi definida como um aumento ≥50% no escore total da ADHD-RS para adultos e um aumento ≥2 pontos nos escores da CGI-S quando comparados aos escores de entrada no estudo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A lisdexanfetamina é um pró-fármaco da dextroanfetamina. Após administração por via oral, a lisdexanfetamina é absorvida rapidamente a partir do trato gastrointestinal e hidrolizada primariamente nas células do sangue à dextroanfetamina, a qual é responsável pela atividade do fármaco. As anfetaminas são aminas simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade estimulante do sistema nervoso central.

O modo de ação terapêutica da anfetamina no TDAH não é plenamente conhecido. Acredita-se que as anfetaminas bloqueiem a recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e aumentem a liberação destas monoaminas para o espaço extraneuronal. O fármaco-mãe, lisdexanfetamina, não se liga aos sítios responsáveis pela recaptação da norepinefrina e dopamina in vitro.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos de farmacocinética da dextroanfetamina após a administração oral de lisdexanfetamina foram realizados em pacientes pediátricos sadios (idade de 6 a 12 anos) e adultos com TDAH.

Absorção

Após administração oral, o Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, acreditando-se ser mediado pelo transportador de alta capacidade PEPT1.

Em 18 pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) com TDAH, o Tmáx de dextroanfetamina foi aproximadamente 3,5 horas após a administração oral de dose única de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento), após jejum noturno de 8 horas. O Tmáx da lisdexanfetamina foi de aproximadamente 1 hora. A farmacocinética linear da dextroanfetamina, após a administração oral de dose única de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento), foi estabelecida no intervalo de dose de 30 a 70 mg em crianças de 6 a 12 anos de idade e no intervalo de dose de 50 a 250 mg em adultos. Os parâmetros farmacocinéticos da dextroanfetamina após a administração da lisdexanfetamina em adultos demonstraram baixa variação inter-individual (<25%) e intra-individual (<8%).

Os alimentos (refeições ricas em gordura ou alimentos pastosos, como iogurte) ou suco de laranja não afetam a ASC e a Cmáx da dextroanfetamina em adultos sadios após administração oral de dose única de 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) cápsulas, porém prolongam o Tmáx em aproximadamente 1 hora nesta faixa etária (de 3,8 h em jejum para 4,7 h após uma refeição rica em gordura ou 4,2 h após ingestão de alimentos pastosos, como iogurte). Após 8 horas de jejum, as ASCs para a dextroanfetamina, após administração oral de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em solução e na forma de cápsulas intactas, foram equivalentes.

Os valores de ASC e Cmáx normalizados para peso/dose foram 22% e 12% menores, respectivamente, em mulheres adultas do que em homens no dia 7 sequencial a 7 dias de administração de 70 mg/dia de lisdexanfetamina. Os valores de ASC e Cmáx normalizados para peso/dose foram iguais em meninas e meninos após dose única de 30 - 70 mg.

Distribuição

Não ocorre acúmulo de dextroanfetamina no estado estacionário (steady state) em pacientes adultos e não há acúmulo de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) após dose única diária por 7 dias consecutivos.

Metabolismo

A lisdexanfetamina é convertida em dextroanfetamina e L-lisina, provavelmente por metabolismo de primeira passagem intestinal ou hepática. As células vermelhas do sangue têm alta capacidade de metabolizar a lisdexanfetamina, conforme demonstram dados in vitro, em que hidrólise substancial ocorre mesmo em baixos níveis de hematócrito. A lisdexanfetamina não é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo P450.

A anfetamina é oxidada na posição 4 do anel benzênico para formar a 4-hidroxianfetamina, ou nos lados α ou β da cadeia de carbono para formar a alfa-hidroxi-anfetamina ou norefedrina, respectivamente. A norefedrina e a 4-hidroxianfetamina são ambas ativas e cada uma é sequencialmente oxidada para formar a 4-hidroxi-norefedrina. A alfa-hidroxi-anfetamina sofre desaminação para formar fenilacetona, a qual, por fim, forma ácido benzóico e seus glucoronídeos e glicina conjugada com ácido hipúrico. Embora as enzimas envolvidas no metabolismo da anfetamina não foram claramente elucidadas, sabe-se que CYP2D6 está envolvido com a formação da 4-hidroxi-anfetamina.

Excreção

Após a administração oral de uma dose de 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) marcado radioativamente, em 6 indivíduos sadios, aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral foi recuperada na urina e apenas 0,3% foi recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da radioatividade recuperada na urina, 42% estava relacionada à anfetamina, 25% ao ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta. As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são baixas e transitórias, tornando-se, em geral, não quantificáveis em 8 horas após a administração. A meia-vida de eliminação plasmática da lisdexanfetamina foi, em média, menos de uma hora em estudos de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em voluntários.

Populações especiais

Idade

A farmacocinética da dextroanfetamina é similar em pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) e adolescentes (idade de 13 a 17 anos) com TDAH e voluntários adultos sadios. Quaisquer diferenças na cinética observadas após a administração oral resultam das diferenças da dose em mg/kg.

Em um estudo com 44 indivíduos com 55 anos ou mais, o clearance da anfetamina foi de aproximadamente 0,7 L/h/kg para pacientes entre 55 e 74 anos e 0,55 L/h/kg para pacientes ≥75 anos. Esses valores são ligeiramente menores do que os encontrados em indivíduos adultos jovens (aproximadamente 1 L/h/kg para indivíduos com idade entre 18 e 45 anos).

Gênero

A exposição sistêmica à dextroanfetamina é similar para homens e mulheres recebendo a mesma dose em mg/kg.

Raça

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética considerando a raça do indivíduo.

Insuficiência renal

Devido ao clearance reduzido em pacientes com insuficiência renal grave (GFR 15 até <30 mL/min/1,73 m2), a dose máxima não deve exceder 50 mg/dia. Uma maior redução na dose deve ser considerada em pacientes submetidos à diálise.

Em um estudo farmacocinético de lisdexanfetamina em indivíduos com função renal normal e comprometida, o clearance da d-anfetamina foi reduzido de 0,7 L/h/kg nos indivíduos normais para 0,4 L/h/kg nos indivíduos com insuficiência renal grave (GFR 15 até <30 mL/min/1,73 m2).

A lisdexanfetamina e a dextroanfetamina não são dialisáveis.

Toxicidade não clínica

Gravidez

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) aparentemente não possui efeitos no desenvolvimento ou mortalidade (se preferirem, sobreviviência) embriofetal quando administrado oralmente à ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese, em doses maiores que 40 mg/kg/dia e 120 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 2,7 e 16 vezes superiores às doses administradas à crianças, e 5,5 e 33 vezes em adultos, respectivamente, considerando a dose máxima de 70 mg/dia e a superfície corporal em mg/m2.

Vários estudos em roedores indicam que a exposição à anfetamina (dextro- ou dextro,levo-) antes ou logo após o nascimento, em doses similares àquelas usadas clinicamente, pode resultar em alterações neuroquímicas ou de comportamento a longo prazo. Os efeitos comportamentais relatados incluem déficits de aprendizado e de memória, atividade locomotora alterada e mudanças na função sexual.

Carcinogênese/Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade do Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não foram realizados. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos nos quais a d- e a l-anfetamina (proporção de enantiômeros de 1:1) foram administradas a camundongos e ratos na dieta, por 2 anos, em doses de até 30 mg/kg/dia em camundongos machos, 19 mg/kg/dia em camundongos fêmeas e 5 mg/kg/dia em ratos machos e fêmeas.

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não foi clastogênico no teste de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo e foi negativo quando testado em E.coli e S.typhimurium, componentes do teste de Ames e no teste em linfoma de camundongo L5178Y/TK+- in vitro.

A anfetamina (proporção de enantiômeros dextro e levo de 3:1) não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário inicial no rato em doses de até 20 mg/kg/dia.

Dados não-clínicos de abuso

Estudos não-clínicos de susceptibilidade ao abuso indicam que a lisdexanfetamina pode causar efeitos subjetivos em ratos e macacos, que são similares aos do estimulante d-anfetamina, mas de aparecimento tardio e transitórios, enquanto os efeitos de recompensa, como demonstrado em estudos de auto-administração, são menores que os do metilfenidato ou cocaína.

Venvanse deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

As cápsulas de Venvanse são de cores diferentes de acordo com a concentração do princípio ativo:

  • Venvanse 30 mg: corpo branco e tampa laranja,
  • Venvanse 50 mg: corpo branco e tampa azul,
  • Venvanse 70 mg: corpo azul e tampa laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Atenção: Pode Causar Dependência Física ou Psíquica.

Registro MS - 1.6979.0004
Farmacêutico Responsável: Carla C. G. Chimikus Mugarte
CRF-SP n° 19.302.

Fabricado por:
Patheon Pharmaceuticals Inc. 2110 East Galbraith Road Cincinnati, Ohio,
Estados Unidos

Embalado por:
Sharp Corporation
7451 Keebler Way Allentown, Pensilvânia, Estados Unidos

Registrado e Importado por:
Shire Farmacêutica Brasil Ltda.
Av. das Nações Unidas, 14.171 - 5o andar São Paulo – SP – CEP: 04794-000
CNPJ: 07.898.671/0001-60
Indústria Brasileira
www.shire.com.br

SAC 0800 773 8880

Informações Profissionais

Fabricante

Shire

Tipo do Medicamento

Referência

Necessita de Receita

Sim, A3 Amarela

Categoria do Medicamento

Reposição Hormonal

Classe Terapêutica

Psicoestimulantes

Especialidades

Pediatria, Psicologia, Psiquiatria, Neurologia


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