Bula do Besponsa

Besponsa^® (inotuzumabe ozogamicina) está indicado como monoterapia para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras, recidivada ou refratária, CD22 positivo.

O tratamento de pacientes adultos com LLA de células B precursoras, recidivada ou refratária, positivo para cromossomo Filadélfia (Ph+) só é indicado após falha do tratamento com pelo menos um inibidor de tirosina quinase.

A leucemia linfoblástica aguda é um câncer do sangue no qual um tipo específico de glóbulo branco cresce descontroladamente.

Besponsa^® é uma molécula que combina um anticorpo (IgG4 humanizado) a um medicamento (quimioterápico chamado N-acetil-gama-caliqueamicina), cujo alvo é um receptor celular conhecido como CD22 humano que pode estar presente nas células tumorais. A esse tipo de molécula se dá o nome de conjugado anticorpo-medicamento (CAM). Dados laboratoriais sugerem que a atividade de Besponsa^® contra o câncer se deve à ligação do CAM com ar células do tumor com expressão de CD22, que possibilita a liberação do quimioterápico dentro dos glóbulos brancos cancerígenos anormais, induzindo assim sua morte celular programada (apoptose).

Besponsa^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a inotuzumabe ozogamicina ou a qualquer outro componente de sua fórmula.

A administração de Besponsa^® ocorre em ambientes médico-hospitalares adequados e com a presença de profissional de saúde capacitado, devendo ser realizada em ciclos de três a quatro semanas.

Para o primeiro ciclo, a administração de Besponsa^® será feita em 3 doses divididas nos dias 1, 8 e 15. O ciclo 1 tem duração de três semanas, mas pode ser prolongado para quatro semanas a critério do seu médico. Seu médico determinará se você receberá ciclos adicionais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Besponsa^® é um medicamento de uso em serviços relacionados à assistência à saúde, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, o médico pode redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Besponsa^® pode ser tóxico para o fígado, e também causar a chamada doença veno-oclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal da veia do fígado), que é uma condição potencialmente fatal. Seu médico deve realizar exames periódicos para avaliar tanto o funcionamento quanto outras características de seu fígado. Alterações nesses resultados podem exigir a interrupção da administração, redução da dose ou interrupção permanente do tratamento.

Besponsa^® também pode prejudicar o funcionamento da medula óssea e diminuir o número de células sanguíneas, inclusive as do sistema imunológico (células de defesa do organismo). Foram relatados casos de neutropenia (diminuição dos neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), anemia (diminuição das células vermelhas do sangue), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), neutropenia febril (condição grave que ocorre com diminuição dos neutrófilos e febre), linfopenia (diminuição dos linfócitos) e pancitopenia (condição em que há a diminuição de todas as células produzidas pela medula), alguns dos quais trazendo risco à vida, seja pela possibilidade de infecções ou de sangramentos. Por isso, seu médico conduzirá o monitoramento das células do sangue através de exames laboratoriais. É importante que você observe e relate ao seu médico qualquer sinal ou sintoma relacionados a infecções, principalmente febre.

Além disso, Besponsa^® pode causar reações relacionadas à infusão (aplicação) do produto em uma parcela de pacientes. As reações geralmente ocorreram no primeiro ciclo, logo após o final da infusão do medicamento. Seu médico ou enfermeiro irá monitorar os sinais e sintomas dessas reações.

O tratamento com Besponsa^® também pode causar a chamada Síndrome da Lise Tumoral – SLT (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer devido a liberação de determinadas substâncias durante o processo de destruição das células tumorais). Seu médico ou enfermeiro irá monitorar os sinais e sintomas dessas reações.

Outras precauções a serem tomadas com Besponsa^® incluem:

Prolongamento do intervalo de QT (arritmia cardíaca)

É importante que você comunique ao seu médico se você apresenta ou já apresentou algum tipo de arritmia cardíaca, e que compartilhe com seu médico todos os medicamentos que você faz uso. Besponsa^® deve ser administrado com precaução em pacientes com histórico ou predisposição para arritmias cardíacas e deve ser evitado seu uso concomitante com medicamentos que são conhecidos por apresentar maior risco de eventos adversos cardíacos, já que nestas situações há um maior risco de Besponsa^® provocar alterações de exame de eletrocardiograma (prolongamento de do intervalo QT), que podem estar associadas a arritmias cardíacas.

Imunizações

Algumas vacinas não podem ser administradas 2 semanas antes, durante ou um certo período após você receber o tratamento com Besponsa^®. Consulte seu médico antes de receber vacinas, para que seja avaliado se há alguma contra indicação.

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres em idade fértil/contracepção em homens e mulheres

Você deve evitar engravidar ou ser pai de uma criança durante o uso do Besponsa^®. Mulheres que podem engravidar devem usar anticoncepcionais durante o tratamento e por pelo menos por oito meses após a dose final do medicamento. Homens também devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com Besponsa^® e por pelo menos por cinco meses após a dose final do medicamento. Converse com o seu médico ou enfermeiro sobre métodos contraceptivos adequados.

Gravidez

Besponsa^® inotuzumabe ozogamicina não deve ser usado durante a gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se os ingredientes de Besponsa^® passam para o leite materno, nem quais os efeitos que a medicação poderia provocar nos bebês amamentados. No entanto, o risco a recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Portanto, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Besponsa^® e durante, pelo menos, dois meses após a dose final.

Fertilidade

Pode haver comprometimento da fertilidade masculina e feminina pelo tratamento com Besponsa^®.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não dirija, não opere máquinas pesadas enquanto estiver recebendo tratamento com Besponsa^®, pois o medicamentopode provocar fadiga/cansaço.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes portadores de Diabetes.

Nos pacientes que receberam Besponsa^®, os seguintes efeitos adversos foram relatados:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção, neutropenia febril (diminuição dos neutrófilos e febre), neutropenia (diminuição dos neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), linfopenia (diminuição dos linfócitos), anemia (diminuição das células vermelhas do sangue), diminuição do apetite, cefaleia (dor de cabeça), hemorragia, dor abdominal, vômitos, diarreia, náusea, estomatite (inflamação da boca), constipação, hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina no sangue), pirexia (febre), fadiga (cansaço), calafrios, transaminases aumentadas, aumento de fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase elevada (diferentes enzimas aumentadas relacionadas ao funcionamento do fígado).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancitopenia (condição em que há a diminuição de todas as células do sangue produzidas pela medula), síndrome de lise tumoral (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer), hiperuricemia (aumento do ácido úrico), ascite (presença de líquido na cavidade abdominal), distensão abdominal, doença venoclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal veia do fígado), intervalo QT prolongado ao eletrocardiograma (alteração de exame relacionado a arritmia cardíaca), amilase aumentada (aumento de enzima do pâncreas), reação relacionada à infusão (aplicação do produto).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó Liofilizado para Solução Injetável 1 mg

Em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de dose única contém:

O equivalente a 1 mg de inotuzumabe ozogamicina. Após reconstituição com 4 mL de água estéril, a concentração final é de 0,25mg/mL de inotuzumabe ozogamicina. O volume extraível de cada frasco-ampola é de no mínimo 3,6mL, correspondente à 0,9 mg de inotuzumabe ozogamicina.

Excipientes: sacarose, polissorbato 80, cloreto de sódio, trometamina (trometamol).

Não há informações disponíveis sobre o tratamento em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento, para que ele avalie potencial risco de interações medicamentosas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam um ou dois regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 1

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com LLA recidivada ou refratária foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de fase 3 (estudo 1). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária cromossomo Filadélfia negativo ou cromossomo Filadélfia positivo. Todos os pacientes tinham que ter ≥5% de blastos na medula e ter recebido um ou dois regimes prévios de quimioterapia de indução para LLA. Os pacientes com LLA precursora de células B cromossomo Filadélfia positivo tinham que ter uma doença cujo tratamento tivesse falhado, com, pelo menos, um inibidor de tirosina quinase e quimioterapia padrão. A tabela 2 mostra o regime de administração utilizado para tratar os pacientes.

No total, 326 pacientes foram randomizados para o estudo.

Entre os 326 pacientes que foram randomizados para receber Inotuzumab Ozogamicina (N = 164) ou a quimioterapia de escolha do investigador (N = 162), 215 (66%) pacientes tinham recebido um regime prévio de tratamento para LLA e 108 (33%) pacientes tinham recebido dois regimes prévios de tratamento para LLA. A idade mediana foi de 47 anos (faixa de variação: 18-79 anos), 276 (85%) pacientes apresentavam LLA cromossomo Filadélfia negativo, 206 (63%) pacientes tiveram uma duração da primeira remissão <12 meses e 55 (18%) pacientes foram submetidos a um TCTH (transplante de células tronco hematopoiéticas) antes de receber Inotuzumab Ozogamicina ou a quimioterapia de escolha do investigador. Os dois grupos de tratamento eram geralmente equilibrados em relação aos dados demográficos da avaliação inicial e às características da doença.

Todos os pacientes avaliáveis apresentavam LLA precursora de células B com expressão de CD22, com >90% dos pacientes avaliáveis apresentando ≥70% de blastos leucêmicos positivos para CD22 antes do tratamento, conforme avaliado por citometria de fluxo em um laboratório central.

Os endpoints primários foram sobrevida global (SG) e RC/RCi, avaliados por um EAC (comitê de avaliação de endpoint) cego e independente. Os endpoints secundários incluíram negatividade da DRM, duração da remissão (DoR), taxa de TCTH e sobrevida livre de progressão (PFS). RC/RCi, DRM e DoR foram analisados nos 218 pacientes inicialmente randomizados e SG, PFS e TCTH foram analisados em todos os 326 pacientes randomizados.

A tabela 1 mostra os resultados de eficácia desse estudo.

Tabela 1. Resultados de Eficácia em Pacientes com LLA Precursora de Células B Recidivada ou Refratária que Receberam Inotuzumab Ozogamicina ou a Quimioterapia de Escolha do Investigador (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)

-	RCa		RCib		RC/RCia,b
	Inotuzumabe Ozogamicina (N = 109)	HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109)	Inotuzumabe Ozogamicina (N = 109)	HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109)	Inotuzumabe Ozogamicina (N = 109)	HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109)
Pacientes respondedores (RC/RCi)
n (%) [IC de 95%]	39 (35,8) [26,8-45,5]	19 (17,4) [10,8-25,9]	49 (45,0) [35,4-54,8]	13 (11,9) [6,5-19,5]	88 (80,7) [72,1-87,7]	32 (29,4) [21,0-38,8]
Valor pc	0,0011		<0,0001		<0,0001
Negatividade da DRMd
n	35	6	34	3	69	9
Taxae (%) [IC de 95%]	35/39 (89,7) [75,8-97,1]	6/19 (31,6) [12,6-56,6]	34/49 (69,4) [54,6-81,7]	3/13 (23,1) [5,0-53,8]	69/88 (78,4) [68,4-86,5]	9/32 (28,1) [13,7-46,7]
Valor pc	<0,0001		0,0034		<0,0001
DoR
n	39	18	45	14	84	32
Mediana (meses) [IC de 95%]	8,0 [4,9-10,4]	4,9 [2,9-7,2]	4,6 [3,7-5,7]	2,9 [0,6-5,7]	5,4 [4,2-8,0]	3,5 [2,9-6,6]
HRg [IC de 95%]	0,352 [0,152-0,813]		0,401 [0,181-0,887]		0,502 [0,303-0,832]
Valor ph	0,0058		0,0104		0,0031
-	Inotuzumabe Ozogamicina (N = 164)			HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162)
OS
Mediana (meses) [IC de 95%]	7,7 [6,0-9,2]			6,2 [4,7-8,3]
HRg [IC de 97,5%]	0,751 [0,568-0,993]
Valor ph	0,0105
PFS
Mediana (meses) [IC de 95%]	5,0 [3,7-5,6]			1,8 [1,5-2,2]
HRg [IC de 97,5%]	0,452 [0,336-0,609]
Valor ph	<0,0001
Taxa de TCTH
n (%) [IC de 95%]	79 (48,2) [40,3-56,1]			35 (21,6) [15,5-28,7]
Valor pc	<0,0001

Abreviações: LLA = leucemia linfoblástica aguda; IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCi = remissão completa com recuperação hematológica incompleta; DoR = duração da remissão; EAC = Comitê de Avaliação de Endpoint; FLAG = fludarabina + citarabina + fator estimulante de colônias de granulócitos; HIDAC = citarabina em alta dose; HR = razão de riscos; TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; DRM = doença residual mínima; MXN/Ara-C = mitoxantrona + citarabina; N/n = número de pacientes; SG = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão.
^a A RC, de acordo com o EAC, foi definida como sendo <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação completa da contagem de sangue periférico (plaquetas ≥100 x 109/L e da contagem de neutrófilos absolutos [ANC] ≥1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
b A RCi, de acordo com o EAC, foi definida como <5% de blastos na medula óssea e ausência de blastos leucêmicos no sangue periférico, recuperação parcial da contagem de sangue periférico (plaquetas <100 x 109/L e/ou ANC <1 x 109/L) e resolução de qualquer doença extramedular.^8
c Valor p unilateral usando o teste qui-quadrado.
^d A negatividade da DRM foi definida por citometria de fluxo como células leucêmicas que consistem em <1 x 10-4 (<0,01%) de células nucleadas da medula óssea.
^e A taxa foi definida como sendo o número de pacientes que obtiveram negatividade da DRM dividida pelo número total de pacientes que obtiveram RC/RCi de acordo com o EAC.
^f A DoR, com base em uma data de corte posterior à de RC/RCi, foi definida para os pacientes que obtiveram RC/RCi, de acordo com a avaliação do investigador, como sendo o tempo desde a primeira resposta de RCa ou RCib, de acordo com a avaliação do investigador, até a data de um evento de PFS ou a data de censura caso nenhum evento de PFS tivesse sido documentado.
^g Estimado usando regressão estratificada de Cox.
^h Valor p unilateral usando o teste log-rank estratificado.

Entre os 218 pacientes inicialmente randomizados, segundo avaliação do EAC, 64/88 (73%) e 21/88 (24%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço de Inotuzumab Ozogamicina, e 29/32 (91%) e 1/32 (3%) dos pacientes respondedores obtiveram RC/RCi nos ciclos 1 e 2, respectivamente, no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Os resultados de RC/RCi, DRM e DoR nos 218 pacientes iniciais randomizados foram consistentes com aqueles observados nos 326 pacientes randomizados.

Entre os 326 pacientes randomizados, a probabilidade de sobrevida aos 24 meses foi de 22,8% no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,0% no braço da quimioterapia de escolha do investigador. Apesar da maior frequência de mortes prematuras após o TCTH no braço de Inotuzumab Ozogamicina, foi observada uma melhora na sobrevida para Inotuzumab Ozogamicina em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador em pacientes submetidos à TCTH.

Em geral, 79/164 (48,2%) dos pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e 35/162 (21,6%) dos pacientes do braço da quimioterapia de escolha do investigador foram submetidos à TCTH de acompanhamento. Isso incluiu 71 e 18 pacientes do braço de Inotuzumab Ozogamicina e do braço da quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente, que foram diretamente submetidos à TCTH. Nestes pacientes diretamente submetidos à TCTH, houve um intervalo mediano de 4,9 semanas (faixa de variação: 1-19 semanas) entre a última dose de Inotuzumab Ozogamicina e o TCTH. No braço de Inotuzumab Ozogamicina, as causas mais comuns de mortalidade não relacionada à recidiva após o TCTH incluem VOD e infecções. Cinco dos 18 eventos de VOD/SOS ocorridos após o TCTH foram fatais. Seis pacientes apresentaram VOD persistente no momento da morte e morreram devido à falência de múltiplos órgãos (MOF) ou infecção (três pacientes morreram devido a MOF, dois pacientes morreram por infecção e um paciente morreu devido a MOF e infecção). Em pacientes submetidos a um TCTH de acompanhamento, a SG mediana foi de 11,9 meses (IC de 95%: 9,2, 20,6) versus 18,6 meses (IC de 95%: 14,6, 27,8) e a probabilidade de sobrevida no mês 24 foi de 37,8% (IC de 95%: 27,2, 48,4) versus 36,2% (IC de 95%: 20,3, 52,3) para Inotuzumab Ozogamicina versus quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente.

Os resultados relatados pelos pacientes foram medidos com o uso do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30). O Inotuzumab Ozogamicina resultou em escores médios significativamente melhores após a avaliação inicial (Inotuzumab Ozogamicina e quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente) no funcionamento físico (75,0 versus 68,1; p = 0,0139), capacidade funcional (64,7 versus 53,4; p = 0,0065), funcionamento social (68,1 versus 59,8; p = 0,0336) e perda de apetite (17,6 versus 26,3; p = 0,0193) em comparação com a quimioterapia de escolha do investigador.

Pacientes com LLA recidivada ou refratária que receberam dois ou mais regimes de tratamento prévios para LLA - estudo 2

A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único e de fase 1/2 (estudo 2). Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos de idade e apresentavam LLA precursora de células B recidivada ou refratária.

Na parte da fase 1 do estudo, 37 pacientes receberam Inotuzumab Ozogamicina com uma dose total de 1,2 mg/m² (n = 3), 1,6 mg/m² (n = 12) ou 1,8 mg/m² (n = 22). A dose recomendada de Inotuzumab Ozogamicina foi de 1,8 mg/m²/ciclo administrada a uma dose de 0,8 mg/m² no dia 1 e 0,5 mg/m² nos dias 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com redução da dose quando da obtenção de RC/RCi.

Entre os 35 pacientes na parte da fase 2 que receberam Inotuzumab Ozogamicina na dose recomendada, 15(43%) e 17 (49%) pacientes receberam dois ou >2 regimes de tratamento prévios para LLA, respectivamente. A idade mediana foi de 34 anos (faixa de variação: 20-79 anos) e seis (17%) pacientes tiveram duração da primeira remissão <12 meses. Desses 35 pacientes, 24/35 (69% e 95% de intervalo de confiança [IC]: 50,7 83,2) pacientes obtiveram RC/RCi. Dos 24 pacientes que obtiveram RC/RCi, 18/24 (75%) dos pacientes também obtiveram negatividade da DRM. A DoR mediana foi de 3,8 meses (IC de 95%: 2,2-5,8), a PFS mediana foi de 3,7 meses (IC de 95%: 2,6-4,7) e a SG mediana foi de 6,4 meses (IC de 95%: 4,5-7,9).

Referências

Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016;375:740-53
Kantarjian, H. M., Su, Y., Jabbour, E. J., Bhattacharyya, H. , Yan, E. , Cappelleri, J. C. and Marks, D. I., Patient‐reported outcomes from a phase 3 randomized controlled trial of inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2018, 124: 2151-2160.
DeAngelo DJ, Stock W, Stein AS, et al. Inotuzumab ozogamicin in adults with relapsed or refractory CD22-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 study. Blood Advances. 2017;1(15):1167- 1180.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Inotuzumab Ozogamicina é um conjugado de anticorpo-medicamento (CAM) cujo alvo é o CD22. O Inotuzumab Ozogamicina é um anticorpo IgG4 humanizado que reconhece especificamente o CD22 humano. A molécula pequena, N-acetil-gama-caliqueamicina, é um produto natural citotóxico semissintético. A N-acetil-gamacaliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpo por meio de um ligante. Dados não clínicos sugerem que a atividade anticancerígena do Inotuzumab Ozogamicina se deve à ligação do CAM a células tumorais com expressão de CD22, seguida da internalização do complexo CAM-CD22 e da liberação intracelular de N-acetilgama-caliqueamicina dimetilidrazida por meio da clivagem hidrolítica do ligante. A ativação de N-acetil-gamacaliqueamicina dimetilidrazida induz quebras de DNA de fita dupla, subsequentemente induzindo uma parada do ciclo celular e morte celular programada (apoptose).

Efeitos farmacodinâmicos

Durante o período de tratamento, a resposta farmacodinâmica ao Inotuzumab Ozogamicina foi caracterizada pela depleção de blastos leucêmicos positivos para CD22.

Propriedades Farmacocinéticas

Em pacientes com LLA recidivada ou refratária, a exposição no estado de equilíbrio foi alcançada no ciclo 4. A concentração máxima média observada (C_máx) do Inotuzumab Ozogamicina foi de 308 ng/mL. A área total média simulada sob a curva de concentração versus tempo (ASC) por ciclo foi de 100.000 ng•h/mL.

Distribuição

In vitro, a ligação de N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida a proteínas plasmáticas humanas é de, aproximadamente, 97%. In vitro, N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida é um substrato da Pglicoproteína (Pgp). Em humanos, o volume total de distribuição do Inotuzumab Ozogamicina foi de, aproximadamente, 12 L.

Metabolismo

In vitro, N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida foi principalmente metabolizada por redução não enzimática. Em humanos, os níveis séricos de N-acetil-gama caliqueamicina dimetilidrazida estavam normalmente abaixo do limite de quantificação.

Eliminação

A farmacocinética do Inotuzumab Ozogamicina foi bem caracterizada por um modelo de dois compartimentos com componentes de depuração lineares e dependentes do tempo. Em 234 pacientes com LLA recidivada ou refratária, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina no estado de equilíbrio foi de 0,0333 L/h, e a meia vida terminal (t½) foi de 12,3 dias. Após a administração de doses múltiplas, foi previsto um acúmulo de 5,3 vezes de Inotuzumab Ozogamicina até o ciclo 4.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a área da superfície corporal demonstrou afetar significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina. A dose de Inotuzumab Ozogamicina é administrada com base na área de superfície corporal.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes ou pacientes

Idade, raça e sexo:

Com base em uma análise farmacocinética populacional, idade, raça e sexo não afetaram significativamente a disposição do Inotuzumab Ozogamicina.

Insuficiência hepática:

Não foi conduzido nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática definida pelo Grupo de Trabalho de Disfunção de Órgãos do Instituto Nacional do Cancer (NCI ODWG) categoria B1 (bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN; n = 133) ou B2 (bilirrubina total >1,0-1,5 × LSN e AST em qualquer nível; n = 17) foi semelhante aos pacientes com função hepática normal (bilirrubina total/AST ≤ LSN; n = 611). Em três pacientes com insuficiência hepática definida pelo NCI ODWG categoria C (bilirrubina total >1,5-3 × LSN e AST em qualquer nível) e um paciente com NCI ODWG categoria D (bilirrubina total >3 × LSN e AST em qualquer nível), não pareceu que a depuração do Inotuzumab Ozogamicina foi reduzida.

Insuficiência renal:

Nenhum estudo farmacocinético formal de Inotuzumab Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base na análise farmacocinética populacional em 765 pacientes, a depuração do Inotuzumab Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 60-89 mL/min; n = 237), insuficiência renal moderada (CLcr 30-59 mL/min; n = 122) ou insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min; n = 4) foi similar para pacientes com função renal normal (CLcr ≥90 mL/min; n = 402). A segurança e a eficácia do Inotuzumab Ozogamicina não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal terminal.

Eletrofisiologia cardíaca:

Com base em uma análise farmacocinética de exposição-resposta em 250 pacientes com LLA recidivada ou refratária ou outras malignidades hematológicas que receberam 1,8 mg/m²/ciclo de Inotuzumab Ozogamicina, administrado em três doses divididas nos dias 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) e 15 (0,5 mg/m²) de um ciclo de 21 a 28 dias ou 1,8 mg/m²/ciclo, administrado uma vez a cada quatro semanas, respectivamente, o intervalo de QTcF mediano aumentou em 2,53 milissegundos (ms) em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 4,92 ms) na C_máx média estimada para pacientes com LLA recidivada ou refratária (371 ng/mL) e em 3,87 ms em relação à avaliação inicial (97,5º percentil: 7,54 ms) na C_máx média 1,5 vez maior (569 ng/mL).

Em um estudo clínico randomizado em pacientes com LLA recidivada ou refratária (Estudo 1), os aumentos máximos do intervalo QTcF de ≥ 30 mseg e ≥ 60 msec do valor basal foram medidos em 30/162 (19%) e 4/162 (3%) pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina, respectivamente, versus 18/124 (15%) e 3/124 (2%) no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. Aumentos no intervalo QTcF> 450 mseg e > 500 mseg foram observados em 26/162 (16%) e nenhum dos pacientes no braço de Inotuzumab Ozogamicina versus 12/124 (10%) e 1/124 (1%) pacientes no braço de quimioterapia de escolha do investigador, respectivamente. As alterações máximas médias (IC de 90%) em QTcF a partir da avaliação inicial foram de 16,5 ms (14,3-18,7) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 10,8 ms (8,0-13,6) no braço da quimioterapia de escolha do investigador. A análise da tendência central das alterações no intervalo de QTcF em relação à avaliação inicial demonstrou que o limite máximo superior do IC de 90% bilateral de QTcF foi de 21,1 ms (observado no ciclo 4/Dia 1/uma hora) no braço de Inotuzumab Ozogamicina e de 21,2 ms (observado no ciclo 2/Dia 1/uma hora) no braço da quimioterapia de escolha do investigador.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Nos animais, os principais órgãos-alvo incluíram fígado, medula óssea e os órgãos linfoides com alterações hematológicas associadas e alterações no sistema nervoso e renal. Outras alterações observadas incluíram efeitos de órgãos reprodutivos masculinos e femininos (consulte abaixo). A maioria dos efeitos foi reversível a parcialmente reversível, exceto os efeitos no fígado e no sistema nervoso. A relevância dos achados irreversíveis de animais para humanos é incerta.

Genotoxicidade

O Inotuzumab Ozogamicina foi clastogênico in vivo na medula óssea de camundongos machos. Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina. N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilidrazida (o agente citotóxico liberado do Inotuzumab Ozogamicina) foi mutagênico em um ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames).

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos formais de carcinogenicidade com Inotuzumab Ozogamicina. Em estudos de toxicidade, os ratos desenvolveram hiperplasia de células ovais, focos hepatocelulares alterados e adenomas hepatocelulares no fígado em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC. Em um macaco, um foco de alteração hepatocelular foi detectado em, aproximadamente, 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC no final do período de administração de 26 semanas. A relevância desses achados em animais para humanos é incerta.

Toxicidade reprodutiva

A administração de Inotuzumab Ozogamicina a ratas na dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) antes do acasalamento e durante a primeira semana de gestação resultou em toxicidade embrio fetal, incluindo aumento de reabsorção e diminuição de embriões viáveis. A dose maternalmente tóxica (aproximadamente 2,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC) também resultou em retardo do crescimento fetal, incluindo diminuição do peso fetal e atraso da ossificação esquelética.

Também ocorreu um leve retardo do crescimento fetal em ratos em, aproximadamente, 0,4 vezes a exposição clínica humana com base na ASC Considera-se que o Inotuzumab Ozogamicina tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em homens e mulheres com base em achados não clínicos. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e macacos, os achados reprodutivos em fêmeas incluíram atrofia dos ovários, útero, vagina e glândula mamária.

O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para os efeitos sobre os órgãos reprodutivos de fêmeas foi de, aproximadamente, 2,2 e 3,1 vezes a exposição clínica humana com base na ASC, respectivamente. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos, os achados reprodutivos em machos incluíram degeneração testicular associada à hipospermia e atrofia da vesícula prostática e seminal. O NOAEL não foi identificado para os efeitos nos órgãos reprodutores de machos, que foram observados em, aproximadamente, 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na ASC.

Besponsa^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 ºC e 8 ºC), protegido da luz. Não congelar.

Solução reconstituída

Usar a solução reconstituída imediatamente ou após o armazenamento em refrigerador (entre 2 a 8 °C) por até quatro horas antes da diluição. Proteger da luz. Não congelar.

Solução diluída

Usar a solução diluída imediatamente ou após o armazenamento à temperatura ambiente (entre 15 a 30 °C) ou no refrigerador (entre 2 a 8 °C). O tempo de armazenamento da solução diluída pode variar, mas o tempo total entre a reconstituição e o final da infusão não deve exceder 8 horas. Proteger da luz. Não congelar.

Infusão

Se a solução diluída for armazenada em um refrigerador (entre 2 a 8 °C), leve-a à temperatura ambiente (entre 15 a 30°C) por aproximadamente uma hora antes da administração. Administrar a solução diluída como uma infusão de uma hora a uma taxa de 50 mL/h à temperatura ambiente (entre 15 a 30 °C). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tempo máximo da reconstituição até o final da administração não deve exceder 8 horas.

Características do produto

Pó ou bolo liofilizado, branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Advertência: hepatotoxicidade (efeitos tóxicos no fígado), incluindo a doença venooclusiva hepática (vod) (também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal -forma particular de obstrução da principal da veia do fígado)e aumento do risco de mortalidade pós transplante de células-tronco hematopoiéticas(tcth) não-relacionada à recidiva da doença.

Hepatotoxicidade, incluindo VOD

• Hepatotoxicidade, incluindo VOD fatal e com risco de vida, ocorreu em pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante ou refratária que receberam Besponsa^®. O risco de VOD foi maior nos pacientes submetidos ao TCTH após o tratamento com Besponsa^®; uso de esquemas de condicionamento de HSCT contendo 2 agentes alquilantes e o último nível de bilirrubina total ≥ limite superior do normal (ULN) antes do TCTH estar significativamente associado a um risco aumentado de VOD.
• Outros fatores de risco para VOD em pacientes tratados com Besponsa^® incluíram doença hepática prévia ou atual, TCTH prévio, idade avançada, linhas de resgate tardias e um maior número de ciclos de tratamento com Besponsa^®.
• A elevação das enzimas hepáticas pode requerer interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação permanente do Besponsa^®. O tratamento deve ser permanentemente descontinuado se ocorrer VOD. Se ocorrer um VOD grave, deve ser tratado de acordo com a prática médica padrão.

Aumento do risco de mortalidade pós-HSCT não-relacionada à recidiva da doença

Pacientes que receberam Besponsa^® apresentaram no Dia 100 pós-TCTH uma maior taxa de mortalidade pós TCTH não relacionada à recidiva da doença.

MS - 1.2110.0447

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC.
Pearl River – EUA

Embalado por:
Pharmacia & Upjohn Company LLC
Kalamazoo – EUA

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.