Bozemyb

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Resultados da eficácia

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio

Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se Bortezomibe (1,3 mg/m²) em combinação com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m²) e prednisona (60 mg/m²) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células-tronco.

O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo da condição basal do paciente e características da doença no estudo VISTA

O desfecho primário (tempo para progressão) foi atingido em análise interina pré-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do braço MP o tratamento VMP.

A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualização final da sobrevida foi feita com uma duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benefício da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que incluíram regimes baseados em Bortezomibe. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da análise de eficácia do estudo VISTA

Nota: Todos os resultados são baseados em análises efetuadas com uma duração mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela análise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.

^a estimativa de Kaplan-Meier.
^b estimativa da razão de risco está baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratificação de fatores de risco: beta2-microglobulina, albumina, e região. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP.
^c valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratificação de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e região.
^d valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratificação.
^e população de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doença na condição basal.
^f critério EBMT.
^g todos os pacientes randomizados com doença secretora.
^h atualização da sobrevida baseada na duração mediana de acompanhamento aos 60,1 meses.
NE: não estimado.

Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco

Foram conduzidos três estudos clínicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a segurança e a eficácia de Bortezomibe, como tratamento de indução antes do transplante de células-tronco em pacientes com mieloma múltiplo não tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multicêntricos) e incluíram 1572 pacientes [homens e mulheres de até 65 anos de idade, com mieloma múltiplo não tratado anteriormente (estágio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indução que continha Bortezomibe, ou um regime de indução que não continha Bortezomibe. Estes estudos avaliaram Bortezomibe em combinação com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indução que continham Bortezomibe foram comparados aos regimes que incluíram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta pós-indução e pós-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:

Tabela 3: Resultados de eficácia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 após a administração de tratamento de indução à base de Bortezomibe (Vc)

IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; nCR = resposta quase completa; Vc = Bortezomibe; VGPR = resposta parcial muito boa; PR = resposta parcial, PFS = sobrevida livre de progressão; HR = razão de risco; NE = não estimável; OR = odds ratio; OS = sobrevida global; TTP = tempo até a progressão.

*Desfecho primário.
^a HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classificação logarítmica.
^b OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas; valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel.
^c Classificado na ocasião do transplante de células-tronco alogênicas.
^d Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier.
^e Inclui o tratamento da Fase de manutenção: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona.
^f Inclui o tratamento da Fase de manutenção: interferon -2b, talidomida ou Vc + talidomida.

Observação: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indução que contém Vc.

Uma análise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento à base de Bortezomibe havia apresentado melhora das taxas de resposta pós-transplante e pós-indução, e melhora da PFS e do TTP, em comparação ao grupo de tratamento não à base de Bortezomibe.

A duração mediana do acompanhamento para a população integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento à base de Bortezomibe e não à base de Bortezomibe. Embora a OS mediana ainda não houvesse sido alcançada em qualquer grupo de tratamento na ocasião do corte clínico, houve uma forte tendência favorecendo o grupo de tratamento à base de Bortezomibe, com uma redução de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402).

Semelhante à PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento à base de Bortezomibe do que no grupo de tratamento não à base de Bortezomibe.

Estudos clínicos de Fase 2 em mieloma múltiplo recidivado

A segurança e a eficácia de Bortezomibe IV foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 4.

Uma injeção intravenosa em bolus de Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com Bortezomibe continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 4: Resumo da população de pacientes e características da doença^a

^a Com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição basal.

As taxas de resposta ao Bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína-M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” (Southwest Oncology Group) também são mostradas.

A resposta de acordo com o “SWOG” exigiu uma redução ≥ 75% no nível sérico de proteína do mieloma e/ou ≥ 90% da proteína na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto à resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.

Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m², administrado por via intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m² ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m², foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo.

Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe após a confirmação. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem até 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe. O número médio de ciclos administrados foi 6.

O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 5: Resumo da evolução da doença

^b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.
^c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.

Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma múltiplo que receberam 1,0 mg/m²/dose ou 1,3 mg/m²/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m² e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m².

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com Bortezomibe isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de Bortezomibe, sendo que 20 mg no dia da administração de Bortezomibe e 20 mg no dia após a administração (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com Bortezomibe e foram avaliados através da resposta.

Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe à dexametasona

Um estudo clínico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe resultava em aumento do tempo de progressão quando comparado à alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores.

Pacientes considerados refratários ao tratamento prévio com altas doses de dexametasona foram excluídos, bem como aqueles que na avaliação inicial (linha de base) apresentavam neuropatia periférica de grau ≥ 2 ou contagem plaquetária < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo aos tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses após receber terapia mais recente) e níveis identificados de beta-2-microglobina (≤ 2,5 mg/L versus> 2,5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença na linha de base estão descritos na Tabela 5.

Tabela 6: Resumo das características basais dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 (APEX).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe deveriam receber 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21).

Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m²/dose foi administrado isolado via injeção intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).

Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progressão da doença documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padrão de Bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré-planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Bortezomibe, independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) é limitada a 8,3 meses.

No braço de Bortezomibe, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de Bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de variação de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos Fase 3 estão apresentados na Tabela 6. Resposta e progressão foram avaliadas considerando os critérios do grupo europeu para sangue e transplante de medula óssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de células plasmáticas na medula, 100% de redução em proteína-M e um resultado negativo para teste de imunofixação.

A resposta parcial (PR) requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma e ≥ 90% de redução da concentração da proteína do mieloma na urina em pelo menos duas ocasiões para um mínimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Resposta próxima à resposta completa (nCR) foi definida como a obtenção de todos os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em proteína–M pela eletroforese proteica, mas a proteína-M ainda detectável pelo teste de imunofixação.

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia no estudo randomizado Fase 3 (APEX).

^a Estimativa de Kaplan-Meier.
^b A razão de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o Bortezomibe.
^c O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação.
^d O valor p preciso não pode ser calculado.
^e A resposta da população inclui pacientes que tiveram a doença mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo.
^f Critério EBMT, nCR de acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sob os critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
^g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida.
^h O valor P para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.
ⁱ NE Não estimável.
^j NA Não aplicável, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.

Estudo clínico aberto e randomizado para mieloma múltiplo recidivado comparando Bortezomibe intravenoso (IV) com subcutâneo (SC)

Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de não-inferioridade comparou a eficácia e a segurança da administração subcutânea (SC) de Bortezomibe versus a administração intravenosa (IV).

Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma múltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m²de Bortezomibe pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que não tiveram uma resposta ótima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com Bortezomibe isolado após 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e após a administração de Bortezomibe.

Pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram excluídos. Um total de 218 pacientes foram avaliáveis para resposta. Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de tratamento prévio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento internacional – ISS (incorporando microglobulina-beta2– níveis de microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).

As características dos pacientes e da doença na linha de base do estudo estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo das características dos pacientes e da doença no estudo clínico Fase 3 de Bortezomibe IV versus SC.

O estudo atingiu seu objetivo primário de não-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) após 4 ciclos de Bortezomibe como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de eficácia relacionados à resposta secundária e ao tempo até o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administração SC e IV. (Tabela 9).

Tabela 9: Resumo da análise de eficácia para a via de administração SC de Bortezomibe comparada à IV.

^a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose não-zero da medicação do estudo e tiveram doença mensurável no início do estudo.
^b Valor p é para a hipótese de não-inferioridade que o braço SC mantém pelo menos 60% da taxa de resposta no braço IV.
^c 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com Bortezomibe.
^d A estimativa das razões de risco é baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratificação: estadio ISS e número de linhas anteriores.
^e Teste de log rank ajustado para os fatores de estratificação: estádio ISS e número de linhas de tratamento anteriores.
^f A duração mediana de acompanhamento é de 11,8 meses.

A Tabela 10 apresenta um resumo de tabulação cruzada de melhor resposta por algoritmo após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona após o Ciclo 4.

Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os braços de tratamento:

• 30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
• 13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.

Tabela 10: Tabulação cruzada do resumo da melhor resposta após 4 ciclos versus após 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona

^a Avaliação da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avaliação consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo critério modificado de EBMT.

Em relação aos resultados reportados anteriormente, a ORR após 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progressão (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclusão de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe IV como agente único (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o braço de Bortezomibe).

O tempo para progressão e ORR foram também maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular.

A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o Bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O Bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² em onze pacientes com mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de Bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m² e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m².

A meia-vida média de eliminação de Bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O Bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/m²e 1,3 mg/m², respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/ m² e 1,3 mg/m², respectivamente.

No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase 3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m² a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração de repetidas doses (AUC_last) foi equivalente para as vias de administração SC e IV. A C_máx após administração SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média geométrica para AUC_last foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18% - 122,80%.

Distribuição

O volume médio de distribuição de Bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/m² ou 1,3 mg/m²em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o Bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do Bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL.

Metabolismo

Estudos com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos.

Os metabólitos sem boro do Bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe.

Eliminação

As vias de eliminação do Bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.

Populações especiais

Idade, sexo e raça

Os efeitos do sexo e raça sobre a farmacocinética do Bortezomibe não foram avaliados.

A farmacocinética do Bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administração intravenosa por bolus com dose de 1,3 mg/m², duas vezes por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de Bortezomibe aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC).

Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m², volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m², e a meia-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após a correção para o efeito da ASC, outros fatores demográficos como idade, peso corporal e sexo não tiveram efeitos clinicamente significativos na depuração de Bortezomibe. A depuração de Bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do Bortezomibe IV foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de Bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m². Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática leve não altera a AUC da dose-normalizada de Bortezomibe.

Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.

Insuficiência renal

Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL> 60mL/min/1,73m², n=12), Intermediário (CrCL = 40-59mL/min/1,73m², n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m², n=9) e Grave (CrCL< 20mL/min/1,73m², n=3).

Um grupo de pacientes em diálise que recebeu a dose após a diálise também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m² de Bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao Bortezomibe (dose-normalizada AUC e C_máx) foi comparável entre todos os grupos.